Compte tenu du nombre grandissant de cas de maladie d'Alzheimer (MA), il est impératif d'accroître notre compréhension de sa phase prodromique. Cette thèse vise à contribuer aux travaux dans ce domaine en caractérisant le fonctionnement cognitif d’individus à risque de développer la MA : ceux avec un trouble cognitif léger amnésique (TCLa), une dépression gériatrique (DEP) et un TCLa avec symptômes dépressifs concomitants (TCLa/D+). Leurs performances sont comparées à celles de participants contrôles (CONT) dans trois expériences. La première explore l’influence de la valence émotionnelle des stimuli sur les performances mnésiques pour des mots positifs, négatifs et neutres. Comparativement aux mots neutres, les CONT et TCLa/D+ rappellent davantage de mots émotionnels (positifs et négatifs), les TCLa rappellent davantage de mots positifs et les DEP rappellent davantage de mots négatifs. Dans la deuxième expérience, l’influence de la valence et de l’intensité émotionnelles des stimuli sur les performances mnésiques est testée à l’aide d’images. Les résultats révèlent une association entre les images émotionnelles et les performances des TCLa et CONT, et entre les images négatives et les performances des TCLa/D+. La valence n'est pas associée au rappel chez les DEP. Par ailleurs, l’intensité émotionnelle des stimuli est positivement associée au rappel d’images positives chez les CONT, et au rappel d’images négatives chez les TCLa/D+ et DEP. L’intensité est négativement associée au rappel d’images positives chez les TCLa. Dans une troisième étude comparant ces groupes sur leurs connaissances sémantiques d’objets biologiques et manufacturés, seuls les TCLa/D+ présentent des déficits, surtout en ce qui concerne les objets biologiques. En revanche, les TCLa et DEP obtiennent des résultats normaux. Globalement, cette thèse démontre que les individus avec TCLa, TCLa/D+ et DEP présentent des caractéristiques distinctes au plan de la mémoire épisodique et de la mémoire sémantique. Les conclusions ont d’importantes retombées théoriques et cliniques. Notamment, elles éclaircissent les caractéristiques sémiologiques de chaque groupe et appuient la notion qu’ils correspondent à des syndromes distinguables sur le plan du fonctionnement cognitif. De plus, les résultats contribuent à clarifier la nosologie du TCLa/D+, ce qui ouvre la voie aux recherches futures sur les traitements adaptés à cette condition. / As the prevalence of Alzheimer’s disease (AD) rises in Canada and worldwide, it is imperative to increase our understanding of its prodromal stages. This dissertation contributes to the body of research in this field by exploring the cognitive characteristics of three at-risk groups: those with amnestic mild cognitive impairment (aMCI), late-life depression (LLD) and aMCI with concomitant depressive symptoms (aMCI/D+). The cognitive performance of these groups is compared to that of healthy elderly control subjects (CONT) on three experimental tasks. The first explores the influence of emotional valence on memory for positive, negative and neutral word lists. Results reveal that, compared to neutral words, CONT and aMCI/D+ subjects recall more emotional (positive and negative) words, aMCI subjects recall more positive words, and LLD subjects recall more negative words. The second experiment investigates the effect of valence and intensity on memory for emotional images. Results show that valence is associated with recall of positive and negative images in the aMCI and CONT groups, and with recall of negative images in the aMCI/D+ group. Valence is not associated with recall in the LLD group. In addition, the stimuli’s emotional intensity is positively associated with recall of positive images in CONT subjects, but negatively associated with recall of positive images in aMCI subjects. Intensity is positively associated with recall of negative images in aMCI/D+ and LLD subjects. A third experiment compares these same groups on their semantic knowledge of biological and man-made objects. Only aMCI/D+ are impaired on this task, and their perofmrance is particularly impaired for biological items. Performance of aMCI and LLD groups, on the other hand, is normal. This dissertation provides compelling evidence that aMCI, aMCI/D+ and LLD individuals present distinct cognitive characteristics, namely on tests of episodic and semantic memory. The results have important theoretical and clinical implications, in that they contribute to clarifying the semiological features of each group, and corroborate the notion that each of these syndromes is cognitively distinct. In addition, these results contribute to clarifying the nosology of aMCI/D+, which paves the way for future research exploring treatment opportunities for this condition.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / Il n’existe à ce jour aucun traitement permettant de guérir les millions de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA) à travers le monde. L’efficacité des traitements pharmacologiques proposés pour en traiter les symptômes étant très modeste, plusieurs interventions non pharmacologiques, dont les interventions ciblant la cognition, sont actuellement en développement. L’effet des interventions cognitives sur les symptômes comportementaux et psychologiques associés à la démence (SCPD) est cependant encore peu connu. Ce mémoire doctoral étudie l’impact d’une intervention de réadaptation cognitive sur douze SCPD. L’étude s’est déroulée sur une période de six mois auprès de quinze participants dans les stades léger à modéré de la MA. L’effet de cette intervention sur le fardeau et la détresse des proches est également observé. Le Chapitre I détaille l’état actuel des connaissances et situe cette étude dans son contexte scientifique. Le Chapitre II présente les résultats de l’étude randomisée contrôlée en chassé-croisé, principalement une augmentation significative des comportements moteurs aberrants chez les participants recevant l’intervention et une diminution significative des idées délirantes pour les deux groupes dans la seconde moitié de l’étude. Le Chapitre III étaye certaines hypothèses explicatives et propose des pistes de recherche futures. Enfin, un regard critique sur ce travail doctoral est posé.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014. / Les données épidémiologiques indiquent que de plus en plus de personnes âgées développeront la maladie d'Alzheimer (MA) dans les années à venir, entraînant des coûts financiers et sociaux considérables. En l'absence d'un traitement capable de guérir cette affection, des scientifiques provenant de plusieurs domaines de recherche tentent de mettre au point des moyens pour en traiter les symptômes. La présente thèse s'inscrit dans cet effort en proposant une intervention dont le but est de réapprendre à des personnes atteintes de MA une activité instrumentale de la vie quotidienne (AIVQ) spécifiquement identifiée comme étant problématique par le patient et son proche. Les chapitres de la thèse présentent la démarche complète de la conception et l'évaluation de cette intervention. Après une introduction présentée au Chapitre I, le Chapitre II met de l'avant une synthèse critique visant à vérifier l'état de la littérature portant sur les interventions cognitives, et plus spécifiquement les écrits adressant la réadaptation cognitive et les techniques de l'apprentissage sans erreur (ASE) et du rappel espacé (RE). Le Chapitre III présente ensuite une étude de cas à niveaux de base multiples portant sur la faisabilité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire d'un programme de réadaptation cognitive basé sur les techniques d'ASE et de RE. Les résultats positifs obtenus chez les deux participants de cette étude de cas ont mené à l'élaboration d'un protocole randomisé contrôlé en chassé-croisé présenté dans le Chapitre IV. Dans cette deuxième étude, 20 participants ont été entraînés deux fois par semaine pendant quatre semaines avec les techniques de l'ASE et du RE. Une différence statistiquement significative a été observée entre le groupe ayant reçu l'intervention et le groupe en attente. Ces améliorations ont été maintenues jusqu'à trois mois après la fin du traitement. L'intervention n'a pas eu d'effet sur la réalisation de l’ensemble des activités de la vie quotidienne, le fonctionnement de la mémoire, le fonctionnement cognitif général, ainsi que le niveau de qualité de vie des patients. Enfin, le Chapitre V se veut une critique de l'ensemble de cette démarche doctorale et propose des pistes de recherche futures.

Le vieillissement démographique qui caractérise le Canada engendre une augmentation des maladies liées à l'âge, au premier rang desquelles figurent les démences et la maladie d'Alzheimer, le type le plus fréquent. Des études observationnelles suggèrent que les vitamines antioxydantes affectent le risque de démence; les associations sur les atteintes cognitives sont moins connues. Le présent travail visait à déterminer l'association entre la prise de suppléments de vitamines E et C, et l'incidence de la maladie d'Alzheimer et des atteintes cognitives à partir des données de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada. Les résultats obtenus révèlent que la prise de suppléments est associée à un risque significativement réduit de maladie d'Alzheimer. Par ailleurs, une association protectrice, à un moindre degré, a été observée entre les suppléments et les atteintes cognitives. Ces résultats appuient l'hypothèse que les vitamines antioxydantes pourraient prévenir le développement des atteintes cognitives précédant la démence.

Cette thèse porte sur l'étude de la structure du peptide amyloïde-p (AP) (25-35) et de ses interactions avec des membranes. L'Ap (25-35) est la séquence cytotoxique de l'Ap (1-40/42), soit le peptide parent majoritairement impliqué dans la formation de plaque senile extracellulaire dans la maladie d'Alzheimer. L'Ap fut proposé être au centre de la problématique, reliée à l'agrégation pathogène. L'implication des membranes est une aire émergente et moins explorée jusqu'à maintenant. Les objectifs de cette thèse furent de caractériser la structure de l'Ap (25-35) en fonction de diverses conditions physico-chimiques, en absence et en présence de membranes. Nous avons également proposé un rôle protecteur du cholestérol dans ces interactions. Nous avons donc utilisé diverses méthodes biophysiques dans le but de mieux définir l'Ap (25-35) à titre de cible thérapeutique potentielle. • Nous avons montré que l'agrégation de l'Ap (25-35) dépend de la concentration et est favorisée à pH physiologique et faible force ionique. Le peptide interagit avec les membranes de PC, PG et PC/PG et une désagrégation partielle de l'Ap (25-35) en résulte. L'Ap (25-35) n'induit que peu de pores membranaires. Le peptide se présente majoritairement en structure de feuillets-p intermoléculaires antiparallèles et de protofilaments. La présence d'un coude-p de type II est proposée près des résidus en N-terminal. Le peptide se désagrège dans le temps, mais l'interaction membranaire prévient ce phénomène. L'Ap (25-35) montre une structure étendue dans son domaine hydrophobe et le registre des brins-p optimise l'interaction hydrophobe. Le peptide interagit différemment avec les membranes selon sa concentration. La présence d'une haute teneur en cholestérol atténue les effets membranaires de l'Ap (25-35) et une réduction protège tout autant les membranes. Le peptide interagit en surface, au niveau des têtes polaires des lipides et nous avons proposé que l'axe moléculaire des protofilaments soit parallèle au plan de la membrane. / This thesis reports the study of the structure of the amyloid-p (AP) (25-35) and its interactions with membranes. This peptide is the cytotoxic sequence of the parent peptide Ap (1-40/42), mostly found in the extracellular deposits responsible for the senile plaque formation typical of Alzheimer's disease. The Ap peptide was proposed to be at the core of the problematic related to pathogenic aggregation. The involvement of membranes is a new and less explorated area so far. The main objective of this thesis was to characterize the* structure of the AP (25-35) peptide as a function of many physico-chemical conditions, in the absence and in the presence of membranes. We have also explored the protective role of cholesterol in these interactions. To do so, we have used several biophysical techniques in the aim to better define the Ap (25-35) peptide as a potential therapeutic target. We have shown that the aggregation of the AP (25-35) peptide depends on concentration and is favored at physiological pH and at low ionic strength. The peptide interacts with membranes made of PC, PG and PC/PG and this interaction results in a partial disaggregation of the peptide. The Ap (25-35) peptide does not significantly induce pore formation in membranes. The peptide is structured mostly as intermolecular antiparallel p-sheets and as protofilaments. The presence of a type II p-turn is proposed in the N-terminal region. The peptide disaggregates as a function of time, but this trend is hindered by the interaction with membranes. The Ap (25-35) peptide shows an extended structure in its hydrophobic domain and the register of the p-strands optimizes the hydrophobic interactions. The peptide interacts differently with membranes as a function of concentration. The presence of a high amount of cholesterol attenuates the membrane effects of the peptide and a reduced amount also protects the membranes in the same extent. The AP (25-35) peptide interacts at the surface of the membranes, especially with the lipid polar head groups and we propose that the molecular axis of the protofilaments is basically parallel to the plane of the membrane.

La maladie d'Alzheimer est une maladie dégénérative du système nerveux central. Une des caractéristiques pathologiques de la maladie est la présence de plaques amyloïdes causées par l'agrégation du peptide P-amyloïde (A|342) dans le cerveau. Ce peptide est produit à la suite de deux clivages protéolytiques de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP), par BACE (P-APP cleaving enzyme) et par le complexe y-sécrétase. Le complexe y-sécrétase est composé de 4 sous-unités connues : Préséniline-1 (PSI) ou 2 (PS2), Anterior pharynx defective 1 (APH-1), Presenilin enhancer 2 homolog (PEN-2) et Nicastrine (NCT). L'utilisation du complexe comme cible thérapeutique de la maladie d'Alzheimer est problématique car il est important dans de nombreux processus physiologiques. De plus, les mécanismes de régulation de l'activité du complexe y-sécrétase ainsi que son affinité pour ses différents substrats sont peu connus. Le haut poids moléculaire du complexe suggère aussi la présence de protéines encore non identifiées. L'objectif de ce projet est d'identifier de nouveaux partenaires du complexe, transitoires ou permanents, ayant un rôle dans la régulation de ce dernier ou modulant son affinité pour ses substrats. Le système double hybride en levure a été utilisé pour identifier des partenaires protéiques des protéines appâts NCT, PEN-2 et APP, lors de criblages de banques d'ADNc de cerveau humain. Les protéines Ferritin L (polypeptide codant la chaîne légère de la Ferritin) et ISLR (immunoglobulin superfamily leucine rich repeat) ainsi que 4 protéines inconnues, ont été péchés avec la protéine-appât PEN-2, une sous-unité du complexe y-sécrétase. SNW1 (SNW domain containing 1) et WBP5 (WW domain binding protein 5) ont quant à eux été péchés à l'aide d'APP. Des analyses en double hybride et en co-immunoprécipitation ont montré que l'interaction entre Ferritin et PEN-2 est négative, alors que ISLR interagit avec trois des sous-unités du complexe y-sécrétase ce qui suggère sa présence probable dans le complexe. L'interaction entre APP et SNW1 suggère que APP par l'intermédiaire de sa partie C-terminale (AICD) pourrait être un facteur de transcription dont l'activité serait régulée par le corégulateur transcriptionnel SNW/SKIP. WBP5 pourrait quant à elle servir de lien entre APP et les partenaires du complexe. D'autres analyses sont nécessaires pour confirmer ces résultats préliminaires et définir le rôle des partenaires identifiés.

L'origine et la fonction des cellules immunitaires du système nerveux central (SNC), connues sous le nom de microglies, sont controversées. Les objectifs de cette thèse étaient de déterminer si les cellules souches de la moelle osseuse peuvent infiltrer le SNC et se différencier en cellules microgliales, et d'élaborer plus précisément si les microglies sont bénéfiques ou dommageables aux neurones lors des maladies neurodégénératives. Premièrement, nous établissons que les cellules de la moelle osseuse peuvent en effet infiltrer différentes régions du SNC, et qu'elles se différencient en microglies périvasculaires et parenchymateuses. De plus, les microglies originaires de la moelle osseuse expriment fortement la protéine CD1 le, suggérant qu'elles sont de meilleures cellules présentatrices d'antigène que les microglies parenchymateuses déjà présentes dans le SNC. Il est alors possible que les microglies infiltrantes jouent un rôle important dans le maintien du bon fonctionnement du SNC, surtout durant les infections cérébrales et les maladies neurodégénératives. Nous démontrons ensuite que la réponse immunitaire microgliale protège les neurones contre l'excitotoxicité aiguë par un mécanisme qui dépend de la voie de signalisation MyD88/NF-icB. De plus, les cellules de la moelle osseuse sont fortement attirées vers les régions affectées par la mort neuronale, mais que ces cellules ne sont pas critiques à la protection neuronale dans les stages initiaux de l'excitotoxicité. Au contraire, dans ce model neurodégénératif aiguë, ce sont les microglies résidentes du cerveau qui sont bénéfiques. Nous avons ensuite étudié le rôle des microglies infiltrantes dans un modèle animal de la maladie neurodégénérative chronique d'Alzheimer. Ces cellules microgliales sont attirées en grand nombre par la P-amyloïde, se dirigent vers les plaques séniles et les infiltrent. Nous confirmons aussi qu'une réponse immunitaire spécifique est engendrée par la Pamyloïde. Finalement, nous démontrons que les microglies provenant de la moelle osseuse restreignent la formation des plaques séniles en phagocytant la p-amyloïde. En conclusion, les résultats de cette thèse démontrent qu'il y a en effet deux populations de microglies et que le rôle de ces cellules varie en fonction du processus neurodégénératif aigu ou chronique. Il serait possible d'utiliser les cellules souches hématopoiétiques comme véhicule thérapeutique, surtout pour contrôler la cascade amyloïde et le déficit cognitif.

Le trouble neurocognitif dû à la maladie d’Alzheimer (TNMA) constitue un enjeu de santé publique incontournable en raison de son incidence et de ses conséquences désastreuses. En plus des atteintes cognitives et fonctionnelles qu'il engendre chez la personne qui en est atteinte, la TNMA implique la présence de symptômes psychologiques et comportementaux comme la dépression. Les quelques études qui ont tenté une intervention non pharmacologique ont essentiellement mesuré les changements comportementaux ou cognitifs, laissant peu de place au vécu émotionnel. De plus, les rares études qui ont inclus l’exploration des affects ont obtenu des résultats peu concluants, mais possiblement explicables par des lacunes méthodologiques. Le premier article de cette thèse comprend un survol de la littérature et la proposition d’un nouveau modèle de psychothérapie afin de traiter les symptômes dépressifs chez les personnes atteintes d’un TNMA. Inspiré de l’adaptation de Brierley et al. (2003) de la psychothérapie psychodynamique interpersonnelle pour les personnes atteintes d’un TNMA et de symptômes dépressifs, notre modèle tient compte des nouvelles connaissances sur la mémoire implicite, relativement préservée chez la personne atteinte d’un TNMA, et inclus un nombre de séances plus élevé (15 semaines) que dans la plupart des études documentées jusqu’à maintenant. Un devis expérimental à cas uniques (n = 4) combiné à un dispositif par lignes de base multiple a été adopté pour évaluer l’efficacité de ce modèle. L’évaluation des effets de l’intervention comprenait la Dementia Mood Assessment Scale (DMAS), la Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD) et le Dementia Quality Of Life (DQOL). Aussi, dans le but d’obtenir une mesure continue, les participantes ont évalué leur humeur et leur intérêt chaque semaine pendant l’étude. La DMAS et la CSDD ont aussi été complétées par un proche. Le deuxième article présente une étude exploratoire visant à mesurer le potentiel clinique du modèle proposé pour une participante. Le profil des trois autres participantes sont présentés dans la transition de cette thèse pour compléter le travail de recherche visant à mesurer les effets cliniques du modèle proposé. Bien que les résultats des différents suivis aient démontré une variabilité importante, il est possible de conclure qu’une amélioration significative à au moins une mesure clinique des symptômes de la dépression a été observée pour la majorité des participantes. Cette amélioration clinique a aussi été confirmée par les proches aidants. Enfin, malgré les limites de l’étude, celle-ci suggère que le modèle de psychothérapie psychodynamique interpersonnelle que nous proposons présente un certain potentiel d’efficacité thérapeutique avec une clientèle atteinte d’un TNMA et de symptômes dépressifs. La discussion générale de la thèse s’inspire des résultats de celle-ci afin de proposer de nouvelles adaptations, ainsi que des pistes de recherche futures devant permettre d’en mesurer l’efficacité.

L'objectif général de ce travail de thèse était d'étudier le phénomène de répétition stratégique et son évolution au cours du vieillissement normal et pathologique ; mais aussi de mettre en évidence les mécanismes impliqués lors du choix d'une stratégie. Pour atteindre ces objectifs, nous avons conduit trois études, pour lesquelles nous avons adopté une approche expérimentale où nous avons utilisé des stratégies arithmétiques (i.e., méthodes utilisées par un individu pour résoudre une tâche cognitive donnée). Nous avons recueilli nos données auprès d'individus jeunes, âgés sains et patients atteints de la maladie d'Alzheimer (i.e., MA). Les principaux résultats montraient que (a) les adultes âgés répétaient significativement plus que les adultes jeunes, et ce d'autant plus lorsque la stratégie était fortement active en mémoire de travail ; cependant, (b) ils réussissaient à changer de stratégie de manière comparable aux adultes jeunes lorsque les latences entre leurs réponses et les stimuli suivant augmentaient ; et (c) les patients atteints de la MA avaient plus de difficultés à sélectionner la meilleure stratégie que les adultes âgés, et ce d'autant plus lorsque le problème était difficile. Ce travail a donc permis de préciser les processus cognitifs impliqués lors de la sélection stratégique et de comprendre les effets du vieillissement normal et pathologique sur ceux-ci. Nous discutons également de l'implication possible de ces résultats quant aux modèles théoriques de la sélection stratégique. / The main goals of this thesis were (a) to study the strategy repetition phenomenon and its evolution during normal and pathological aging and (b) to highlight mechanisms involved in the strategy selection. To achieve these purposes, we collected strategy selection data from young, healthy older adults, and patients with Alzheimer's disease (i.e., AD). Our main results showed that (a) older adults repeated strategies significantly more than young adults, and especially when this strategy was highly active in working memory, however, (b) they were able to change strategies in a comparable way to young adults when latencies between their response and the next stimulus increased, and (c) AD patients had more difficulties selecting the best strategy than healthy older adults, especially on the most difficult problems (i.e., heterogeneous problems). This work helped in clarifying cognitive processes involved in strategy selection and in understanding effects of normal and pathological aging. We also discuss the implications of these results for theoretical models of strategyselection.

Les protéines amyloïdes sont impliquées dans de nombreux processus pathologiques de maladies qui restent souvent incurables. Ces protéines solubles dans leur forme native, s’auto- assemblent pour former des oligomères, des fibrilles, des fibres et enfin des agrégats riches en feuillets β. C’est ce processus délétère qui est le point commun entre ces maladies amyloïdes. La protéine amyloïde la plus décrite est le peptide Aβ suspecté de jouer un rôle primordial dans la maladie d’Alzheimer. Récemment, les petits oligomères du peptide Aβ1-42 formés lors des étapes précoces de ce processus ont été décrit comme étant les plus toxiques.Au cours de cette thèse, nous avons donc développé deux méthodes pour pouvoir évaluer l’activité des composés synthétisés sur les étapes précoces de l’oligomérisation et une pour étudier l’affinité du peptide Aβ1-42 pour son ligand. Nous avons également conçu et synthétisé des peptidomimétiques comme ligands du peptide Aβ1-42 capables ainsi de perturber les interactions protéine-protéine du processus d’agrégation du peptide Aβ1-42. L’évaluation de ces composés ainsi que de différents ligands synthétisés au laboratoire a permis une intéressante étude sur la relation entre la structure des composés évalués et leurs activités sur les étapes cruciales du processus d’oligomérisation du peptide Aβ1-42. Des études de viabilité cellulaire, de RMN et de Docking sont en cours pour améliorer notre compréhension du mode d’action de ces composés et du processus d’oligomérisation du peptide Aβ1-42. / Amyloid proteins are involved in many pathological processes of diseases that are often incurable. These soluble proteins in their native form self-assemble to form oligomers, fibrils, fibers and finally aggregates rich in β-sheets. It is this deleterious process which is the common point between these amyloid diseases. The most described amyloid protein is the Aß peptide suspected of playing a key role in Alzheimer's disease. Recently, small peptide Aβ1-42 oligomers formed during the early stages of this process have appeared to be the most toxic species.In this thesis, we have developed two methods to evaluate the activity of different synthesized compounds on the early steps of oligomerization and one method to study the affinity of Aβ1-42 peptide for its ligand. We have also designed and synthesized peptidomimetics as ligands of Aβ1-42 peptide which are able to disrupt protein-protein interactions involved in the aggregation process of Aβ1-42 peptide. Evaluation of these compounds as well as other ligands synthesized in the laboratory allowed an interesting study on the relationship between the structure of the tested compounds and their activities on the critical steps of the oligomerization process of Aβ1-42 peptide. Cell viability studies, NMR and docking are underway to improve our understanding of the mode of action of these compounds and of the oligomerization process of Aβ1-42 peptide.