Les DYRKs (dual specificity, tyrosine phosphorylation regulated Kinases) et CLKs (cdc2-like kinases) sont deux familles de kinases du groupe CMGC. Elles sont impliquées dans le développement de la maladie d'Alzheimer et de la trisomie 21. Nous présentons ici une optimisation et une caractérisation biologique détaillée des Leucettines, une famille d’inhibiteurs pharmacologiques de DYRKs/CLKs dérivés de la Leucettamine B, un alcaloïde extrait d'une éponge marine. Nous avons étudié la relation structure/activité de cette classe d'inhibiteurs sur un ensemble de réponses biologiques. Afin d'étudier les cibles potentielles de ces inhibiteurs, nous avons mis en œuvre une méthode de chromatographie d’affinité. La sélectivité de la Leucettine L41, sélectionnée comme représentative des Leucettines, a été étudiée par des essais d'activité et d'interaction de kinases recombinantes in vitro, et des tests de chromatographie d'affinité (Leucettines immobilisées sur billes d'agarose, compétition sur billes d’inhibiteurs non sélectifs). Des approches transcriptomiques et protéomiques ont été utilisées afin de mieux comprendre le mécanisme d'action cellulaire de la Leucettine L41. Ces approches ont confirmé la sélectivité de la Leucettine L41 pour DYRKs et CLKs mais aussi révélé l’existence de cibles secondaires intéressantes. La Leucettine L41 module l'épissage alternatif de pré-ARNm. Elle présente des propriétés neuroprotectrices vis-à-vis de la mort cellulaire induite par le glutamate. Les Leucettines méritent un développement en tant qu'agents thérapeutiques potentiels pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et de la trisomie 21. / DYRKs (dual specificity, tyrosine phosphorylation regulated kinases) and CLKs (cdc2-like kinases) are two families of kinases belonging to the CMGC group. They are involved in the development of Alzheimer's disease and Down syndrome. We here present the optimization and a detailed biological characterization of Leucettines, a family of pharmacological inhibitors of DYRKs/CLKs derived from Leucettamine B, an alkaloid produced by a marine sponge. We studied the structure/activity relationship of this class of inhibitors on a set of biological responses. To investigate potential targets of these inhibitors, we implemented an affinity chromatography method. The selectivity of Leucettine L41, selected as a representative Leucettine, was studied by in vitro activity and interaction assays of recombinant kinases and affinity chromatography approaches (Leucettines immobilized on agarose beads, competition on non-selective inhibitors). Transcriptomics and proteomics approaches were used to better understand the cellular mechanism of action of Leucettine L41. These approaches confirmed the selectivity of Leucettine L41 for DYRKs and CLKs but also revealed the existence of interesting secondary targets. Leucettine L41 modulates alternative splicing of pre-mRNAs. It displays neuroprotective properties towards glutamate-induced cell death. Leucettines deserve further development as potential therapeutic agents for the treatment of Alzheimer's disease and Down syndrome.

Ce travail porte sur l’étude du risque de démence chez les personnes âgées ayant consommé des benzodiazépines. Ces médicaments méritent une attention particulière du fait de (i) leur utilisation trop systématique et le plus souvent chronique contrairement aux recommandations préconisant des durées d’utilisation courtes (ii) leurs effets délétères sur la cognition demeurant mal évalués à long terme. La plupart des études conduites sur ce sujet ont conclu à une augmentation du risque de démence chez les sujets ayant utilisé des benzodiazépines. Un biais protopathique pouvait cependant, en partie du moins, avoir expliqué ces résultats : la prescription de benzodiazépines pouvait avoir été motivée par des prodromes souvent observés au cours des années précédant le diagnostic de la maladie. Afin de mieux prendre en considération ce biais, le projet BENZODEM a utilisé les ressources de la cohorte PAQUID (3777 sujets ≥ 65 ans tirés au sort sur les listes électorales de Dordogne et Gironde bénéficiant d’un suivi de plus de 20 ans). Ce projet, combinant deux études de cohorte et une étude cas-­‐témoins, a conclu à un risque de démence augmenté de 46 à 62% chez les utilisateurs de benzodiazépines et retardé de 5 à 15 ans par rapport à l’initiation du traitement. La seconde partie du programme (BENZODEM2) a consisté en une étude cas-­‐témoins conduite sur un large échantillon de sujets de plus de 65 ans enregistrés sur la base de données de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ). Ce programme a permis (1) de valider les précédents résultats (risque augmenté de 30 à 80% en fonction de la dose, la durée du traitement et la nature des molécules) (2) d’identifier les profils de consommation associés à un excès de risque : consommateurs de plus de 3 mois avec une relation dose-­‐effet marquée et molécules à longue demi-­‐ vie d’élimination. Des explorations complémentaires ont permis de conclure que cet excès de risque n’était pas expliqué par une mortalité différentielle entre groupes comparés ni par la prescription d’autres médicaments psychotropes. Une autre étude menée sur PAQUID montrait une absence de différence entre consommateurs et non consommateurs de benzodiazépines vis-­‐à-­‐vis de l’évolution des scores mesurant les fonctions cognitives. Ces résultats ont permis d’émettre des hypothèses concernant le mécanisme de l’association entre utilisation de benzodiazépines et démence: (1) les benzodiazépines pourraient constituer des marqueurs précoces de la maladie ; (2) les benzodiazépines pourraient aussi diminuer les capacités de recours à la réserve cognitive en réponses aux lésions précoces de la maladie au stade préclinique ; (3) il est aussi possible que ces deux explications soient combinées. / This work deals with the risk of dementia in elderly individuals who have used benzodiazepines. These drugs deserve particular attention because (i) their use appears to be too systematic and most often chronic despite good practice guidelines recommending short durations of use (ii) their deleterious effects on cognition remain underevaluated for the long-­‐term. Most of the studies conducted concluded that there was an increased risk of dementia among benzodiazepine users. In fact, a protopathic bias could, at least in part, have explained these results. Indeed, the prescription of benzodiazepines could have been motivated by the prodromes often observed several years before the clinical diagnosis of a dementia. With the aim of better controlling for this bias, the BENZODEM project used the resources of the PAQUID cohort (3777 subjects ≥65 years randomly sampled from electoral lists in South-­‐West France, with a 20-­‐ year follow-­‐up). This project combined two cohort studies and one case-­‐control. These studies concluded in a risk of dementia increased by 46 to 62% in benzodiazepine users and delayed by 5 to 15 years after treatment initiation. The second part of the programme (BENZODEM2) consisted of a case-­‐control study conducted in a large sample of subjects >65 years registered in the Quebec Health care database (Régie de l’Assurance Maladie du Québec, RAMQ). It was thus possible(1) to validate the previous results by using a different population (the risk was found to be increased by 30 to 80% depending on the patterns of use regarding dose, duration and type of molecule), (2) to identify the patterns of use which appeared to be at risk; excess risk was only apparent for uses of more than three months with a marked dose-­‐effect relationship, and was higher for molecules with a long elimination half-­‐life. Complementary explorations using the PAQUID cohort indicated that the excess risk in exposed was not explained by a differential mortality rate between the groups compared. Other studies suggested that the link found remained independently of the prescription of other psychotropics. Another analysis in the PAQUID cohort showed that, in the absence of dementia, no difference was observed between benzodiazepine users and non-­‐users with regards to the evolution of scores evaluating cognitive functions. These results led to several assumptions about the putative mechanism explaining the relationship found between benzodiazepine use and dementia: (1) benzodiazepines could be early markers of symptoms such as anxiety, depression or insomnia, which are potential prodromes or risk factors for this disease, (2) these drugs could also reduce the ability to use cognitive reserve in order to cope with early lesions of the disease during the preclinical stage, (3) the association found could also result from these two mechanisms.

Émotions et nouvelles technologies apparaissent le plus souvent comme une alliance impossible. Pourtant, ces dernières années, les nouvelles technologies, telles que les capteurs portés et les logiciels de reconnaissance d’activités, ont permis une évaluation plus fine des émotions. A travers cette thèse notre objectif était de développer et de tester divers instruments technologiques permettant l’évaluation et la prise en charge des émotions que ce soit au niveau comportemental, physiologique ou cognitif. Nous avons commencé par faire un état des lieux des nouvelles technologies disponibles pour l’évaluation et la prise en charge des troubles émotionnels. Nous avons ensuite recueilli les recommandations d’experts pour leur utilisation ainsi que l’avis des internes de psychiatrie et des médecins généralistes. Au sein de notre deuxième étude, nous avons développé un test informatisé permettant de mesurer les défauts de ressenti et de régulation des émotions propres aux composantes physiologique et cognitive des émotions. Notre troisième étude a consisté à élaborer une prise en charge des troubles émotionnels dans ces deux composantes par une immersion sensori-virtuelle et à étudier l’effet de cette dernière sur le langage de patients avec et sans troubles cognitifs. Enfin, notre quatrième étude a visé à développer une plateforme automatisée d’évaluation et de prise en charge des troubles émotionnels dans la composante comportementale. Nous avons développé et évalué l’intérêt des algorithmes de reconnaissance d’activité pour leur détection et des solutions non pharmacologiques basées sur l’aromathérapie, la musicothérapie et les serious games pour leur prise en charge. / Emotions and new technologies often sound as an impossible association. However, in recent years, new Information and Communication Technologies (nICT) such as wearable sensors and software for activity recognition have enabled to assess emotions more accurately. This dissertation aimed at developing and testing various nICT-based tools allowing a better assessment and management of emotions, either at the behavioral, physiological or cognitive level. I started with a literature review of the existing nICT for the assessment and management of emotional disorders. I then gathered recommendations for the use of nICT from experts in the field, as well from interns in psychiatry and general practitioners (Study 1). Next, I developed a computerized test to assess impairments in emotional experience and emotion regulation at the physiological and cognitive level (Study 2). Study 3 consisted in developing a tool to manage emotional disorders at the physiological and cognitive level by means of a multisensory, virtual immersion, and assessing the effects of this immersion on the verbal ability of patients with and without cognitive impairment. Finally, in Study 4 I developed an automated platform for the assessment and management of emotional disorders at the behavioral level. In this context, I developed and evaluated the interest of employing activity recognition algorithms for the detection of behavioral emotional disorders, and I evaluated the effects of nonpharmacological solutions based on aromatherapy, music therapy and serious games for the management of these disorders.

Les formes oligomériques du peptideβ-amyloïde (oAβ) sont toxiques pour les synapses et engendrent la perte de mémoire lors de la phase précoce de la maladie d’Alzheimer (MA). La MA est aussi associée à une dérégulation de l’axe du stress engendrant une augmentation des glucocorticoïdes (GCs) qui activent les récepteurs associés (GRs). Nous avons montré que, dans un modèle murin de la MA, les Tg2576 (Tg+), l’inhibition des GRs prévient les déficits de mémoire et de plasticité synaptique (Lanté et al. 2015). Nous avons continué à étudier le rôle des GRs dans la physiopathologie de la MA. La dérégulation de l’axe du stress dans les souris Tg+ est caractérisée par des niveaux élevés de GCs et la perte de la boucle de rétroaction négative. Aussi, nous avons croisé les souris Tg+ avec des souris GR floxées pour générer des double mutants GRlox/lox Tg+. Ces souris exhibaient plusieurs phénotypes non-anticipés et nous avons décidé de mettre fin à cette lignée de souris. Nous avons aussi analysé la relation fonctionnelle spécifique entre les GRs et oAβ à la synapse en utilisant un traitement aigu d’oAβ. Dans des cultures de neurones, ce traitement a favorisé une augmentation des niveaux de GRs à la synapse. Aussi, nous avons montré que bloquer l’activité des GRs par pharmacologie ou par ablation génétique neutralise l’effet inhibiteur d’oAβ sur la potentialisation synaptique étudiée sur tranches d’hippoccampe. En conclusion, nos résultats sur souris Tg+ suggèrent la présence d’une dérégulation en début de MA. Aussi, nous mettons en évidence une relation fonctionnelle entre oAß et GRs à la synapse, les GRs jouant en rôle clé dans la synapto-toxicité induite par oAß. / Strong evidence shows that oligomeric forms of the amyloid-ß peptide (oAß) cause synapse dysfunction promoting loss of hippocampus-dependent memories in the early phase of Alzheimer’s disease (AD). AD is also associated with Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA) axis dysfunction which results in an increase of glucocorticoids (CORT) activating glucocorticoid receptors (GRs). We showed that subchronic GR antagonist in 4 month Tg2576 (Tg+) mice could rescue the synaptic deficit and memory impairment (Lanté et al., 2015).In this context, we studied the contribution of GRs to AD physiopathology. Dysregulated HPA axis was characterized by increased CORT levels at 4 and 6 months of age and by loss of CORT feedback inhibition in the Tg+ mice. We further crossed the Tg+ with GRlox/lox to produce GRlox/loxTg+ mice. These mice innately exhibited high CORT levels from weaning period and due to other several unforeseen reasons, we discontinued using this new mouse model. Instead, to identify the functional relationship between the GRs and oAß at synapses, we shifted to acute oAß treatment in neurons in vitro and ex-vivo hippocampus slices. In neuron cultures, GR levels increased in the post synaptic density upon acute oAß treatment. Further, treatment of oAß on ex-vivo hippocampus slices after either pharmacological blocking of GR or genetic ablation, prevented the oAβ-dependent LTP impairment. To conclude, our results with the Tg+ mice suggest that a neuroendocrine dysregulation occurs during the onset of AD pathology. Additionally, we have evidence for a functional relationship between oAß and GRs with GRs at the synapse playing an important role in acute Aß-induced synapto-toxicity.

Cette thèse avait pour objectif de tester la théorie de la rétrogenèse appliquée au langage des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, afin de tirer des conclusions permettant d’adapter notre comportement aux patients et de mettre en place des méthodes de maintient dans le langage plus appropriées.Pour ce faire, trois tâches ont été mises en place : une tâche de fluence verbale (phonémique (lettre initiale P) puis sémantique (animaux)), une tâche de dénomination d’images, ainsi qu’une tâche de répétition de phrases. Trois groupes de participants ont été créés : un groupe de 80 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, un groupe de 60 enfants, âgés de 3 à 11 ans, puis un groupe contrôle de personnes âgées saines. Le groupe des patients était divisé en 4 sous-groupes en fonction de leur score au MMSE. Il en était de même pour les enfants, répartis en trois sous-groupes.Les analyses effectuées par le biais de modèles mixtes, ont permis de montrer que le déclin du langage dans la maladie d’Alzheimer semble bien suivre un ordre symétrique à celui de son acquisition. L’effet d’AoA permet souvent d’expliquer ce phénomène. Toutefois, des différences entre les enfants et les personnes Alzheimer sont également observables : si le langage semble suivre une involution symétrique à celle de l’enfant, il n’en est pas moins que les processus sous-jacents impliqués ne sont pas les mêmes que chez l’enfant. / The aim of this thesis was to test retrogenesis hypothesis applied to the language of people with Alzheimer's disease, in order to draw conclusions allowing us to adapt our behavior to patients and to implement appropriate methods of maintaining language.To do this, three tasks were established: a verbal fluency task (phonemic (initial letter P) and then semantic (animals)), an picture naming task, and a sentence repetition task. Three groups of participants were created: a group of 80 people with Alzheimer's disease, a group of 60 children, aged 3 to 11, and a healthy elderly control group. The patient group was divided into 4 subgroups based on their MMSE score. It was the same for children, divided into three subgroups.Analyzes conducted runing mixed models have shown that the decline of language in Alzheimer's disease seems to follow a symmetrical order to that of its acquisition. The effect of AoA can often explain this phenomenon. However, differences between children and Alzheimer's patients are also observable: if the language seems to follow an involution symmetrical to that of the child, it is nonetheless that the underlying processes involved are not the same as in the child.

La maladie d'Alzheimer est une maladie dégénérative du système nerveux central. Une des caractéristiques pathologiques de la maladie est la présence de plaques amyloïdes causées par l'agrégation du peptide P-amyloïde (A|342) dans le cerveau. Ce peptide est produit à la suite de deux clivages protéolytiques de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP), par BACE (P-APP cleaving enzyme) et par le complexe y-sécrétase. Le complexe y-sécrétase est composé de 4 sous-unités connues : Préséniline-1 (PSI) ou 2 (PS2), Anterior pharynx defective 1 (APH-1), Presenilin enhancer 2 homolog (PEN-2) et Nicastrine (NCT). L'utilisation du complexe comme cible thérapeutique de la maladie d'Alzheimer est problématique car il est important dans de nombreux processus physiologiques. De plus, les mécanismes de régulation de l'activité du complexe y-sécrétase ainsi que son affinité pour ses différents substrats sont peu connus. Le haut poids moléculaire du complexe suggère aussi la présence de protéines encore non identifiées. L'objectif de ce projet est d'identifier de nouveaux partenaires du complexe, transitoires ou permanents, ayant un rôle dans la régulation de ce dernier ou modulant son affinité pour ses substrats. Le système double hybride en levure a été utilisé pour identifier des partenaires protéiques des protéines appâts NCT, PEN-2 et APP, lors de criblages de banques d'ADNc de cerveau humain. Les protéines Ferritin L (polypeptide codant la chaîne légère de la Ferritin) et ISLR (immunoglobulin superfamily leucine rich repeat) ainsi que 4 protéines inconnues, ont été péchés avec la protéine-appât PEN-2, une sous-unité du complexe y-sécrétase. SNW1 (SNW domain containing 1) et WBP5 (WW domain binding protein 5) ont quant à eux été péchés à l'aide d'APP. Des analyses en double hybride et en co-immunoprécipitation ont montré que l'interaction entre Ferritin et PEN-2 est négative, alors que ISLR interagit avec trois des sous-unités du complexe y-sécrétase ce qui suggère sa présence probable dans le complexe. L'interaction entre APP et SNW1 suggère que APP par l'intermédiaire de sa partie C-terminale (AICD) pourrait être un facteur de transcription dont l'activité serait régulée par le corégulateur transcriptionnel SNW/SKIP. WBP5 pourrait quant à elle servir de lien entre APP et les partenaires du complexe. D'autres analyses sont nécessaires pour confirmer ces résultats préliminaires et définir le rôle des partenaires identifiés.

Cette thèse porte sur l'étude de la structure du peptide amyloïde-p (AP) (25-35) et de ses interactions avec des membranes. L'Ap (25-35) est la séquence cytotoxique de l'Ap (1-40/42), soit le peptide parent majoritairement impliqué dans la formation de plaque senile extracellulaire dans la maladie d'Alzheimer. L'Ap fut proposé être au centre de la problématique, reliée à l'agrégation pathogène. L'implication des membranes est une aire émergente et moins explorée jusqu'à maintenant. Les objectifs de cette thèse furent de caractériser la structure de l'Ap (25-35) en fonction de diverses conditions physico-chimiques, en absence et en présence de membranes. Nous avons également proposé un rôle protecteur du cholestérol dans ces interactions. Nous avons donc utilisé diverses méthodes biophysiques dans le but de mieux définir l'Ap (25-35) à titre de cible thérapeutique potentielle. • Nous avons montré que l'agrégation de l'Ap (25-35) dépend de la concentration et est favorisée à pH physiologique et faible force ionique. Le peptide interagit avec les membranes de PC, PG et PC/PG et une désagrégation partielle de l'Ap (25-35) en résulte. L'Ap (25-35) n'induit que peu de pores membranaires. Le peptide se présente majoritairement en structure de feuillets-p intermoléculaires antiparallèles et de protofilaments. La présence d'un coude-p de type II est proposée près des résidus en N-terminal. Le peptide se désagrège dans le temps, mais l'interaction membranaire prévient ce phénomène. L'Ap (25-35) montre une structure étendue dans son domaine hydrophobe et le registre des brins-p optimise l'interaction hydrophobe. Le peptide interagit différemment avec les membranes selon sa concentration. La présence d'une haute teneur en cholestérol atténue les effets membranaires de l'Ap (25-35) et une réduction protège tout autant les membranes. Le peptide interagit en surface, au niveau des têtes polaires des lipides et nous avons proposé que l'axe moléculaire des protofilaments soit parallèle au plan de la membrane. / This thesis reports the study of the structure of the amyloid-p (AP) (25-35) and its interactions with membranes. This peptide is the cytotoxic sequence of the parent peptide Ap (1-40/42), mostly found in the extracellular deposits responsible for the senile plaque formation typical of Alzheimer's disease. The Ap peptide was proposed to be at the core of the problematic related to pathogenic aggregation. The involvement of membranes is a new and less explorated area so far. The main objective of this thesis was to characterize the* structure of the AP (25-35) peptide as a function of many physico-chemical conditions, in the absence and in the presence of membranes. We have also explored the protective role of cholesterol in these interactions. To do so, we have used several biophysical techniques in the aim to better define the Ap (25-35) peptide as a potential therapeutic target. We have shown that the aggregation of the AP (25-35) peptide depends on concentration and is favored at physiological pH and at low ionic strength. The peptide interacts with membranes made of PC, PG and PC/PG and this interaction results in a partial disaggregation of the peptide. The Ap (25-35) peptide does not significantly induce pore formation in membranes. The peptide is structured mostly as intermolecular antiparallel p-sheets and as protofilaments. The presence of a type II p-turn is proposed in the N-terminal region. The peptide disaggregates as a function of time, but this trend is hindered by the interaction with membranes. The Ap (25-35) peptide shows an extended structure in its hydrophobic domain and the register of the p-strands optimizes the hydrophobic interactions. The peptide interacts differently with membranes as a function of concentration. The presence of a high amount of cholesterol attenuates the membrane effects of the peptide and a reduced amount also protects the membranes in the same extent. The AP (25-35) peptide interacts at the surface of the membranes, especially with the lipid polar head groups and we propose that the molecular axis of the protofilaments is basically parallel to the plane of the membrane.

Le vieillissement démographique qui caractérise le Canada engendre une augmentation des maladies liées à l'âge, au premier rang desquelles figurent les démences et la maladie d'Alzheimer, le type le plus fréquent. Des études observationnelles suggèrent que les vitamines antioxydantes affectent le risque de démence; les associations sur les atteintes cognitives sont moins connues. Le présent travail visait à déterminer l'association entre la prise de suppléments de vitamines E et C, et l'incidence de la maladie d'Alzheimer et des atteintes cognitives à partir des données de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada. Les résultats obtenus révèlent que la prise de suppléments est associée à un risque significativement réduit de maladie d'Alzheimer. Par ailleurs, une association protectrice, à un moindre degré, a été observée entre les suppléments et les atteintes cognitives. Ces résultats appuient l'hypothèse que les vitamines antioxydantes pourraient prévenir le développement des atteintes cognitives précédant la démence.

Les lipides sont présents en grande concentration au cerveau où ils y jouent des rôles structuraux, biochimiques, et de signalisations cellulaires connues pour influencer nos comportements. Cependant, leurs impacts sur la physiologie des neurones sont encore mal compris. Dans cette thèse, nous avons étudié la physiologie des neurones du cortex entorhinal suite à des traitements alimentaires changeant la teneur en lipide du cerveau. Le cortex entorhinal a été sélectionné car il joue un rôle essentiel dans les processus cognitifs et est impliqué dans diverses maladies telles l'Alzheimer et l'épilepsie. Nous avons observé que la consommation d'huile de canola:soya, comparativement à une huile de carthame:maïs, module l'ensemble des propriétés actives des neurones comme le potentiel d'action, l'activité de décharge et les réponses postsynaptiques excitatrices. Des études supplémentaires ont suggéré que les acides gras monoinsaturés étaient les ingrédients actifs des huiles de canola:soya à ce niveau. Ensuite nous avons étudié les effets d'un acide gras polyinsaturé n-3 de 22 carbones le DHA, chez un modèle murin de la maladie Alzheimer (MA), la souris 3xTg-AD. L'acide docosahexaénoïque (DHA) a prévenu la perte de capacitance cellulaire et la hausse de l'activité de décharge des neurones, en plus de compenser la déficience de reconnaissance et de réduire l'expression d'un phénotype akinétique chez les souris transgéniques. Une étude chez l'animal non transgénique (NonTg) a démontré que la consommation d'acide linolénique (LNA), un acide gras polyinsaturé n-3 de 18 carbones, ne reproduisait pas les effets neuronaux du DHA. Finalement, nos travaux ont démontré que la kinase PAK (p21 -activated kinase) exerce un rôle important, quoique complexe, sur les marqueurs neuropathologiques et les anomalies comportementales et morphologiques chez la souris 3xTg-AD. En somme, nos résultats démontrent que les lipides alimentaires peuvent influencer la fonctionnalité du cerveau et qu'on peut les utiliser pour corriger certaines anomalies physiologiques associées à la MA. De plus, nous avons approfondi le rôle de la kinase PAK dans le développement de la MA.

Compte tenu du nombre grandissant de cas de maladie d'Alzheimer (MA), il est impératif d'accroître notre compréhension de sa phase prodromique. Cette thèse vise à contribuer aux travaux dans ce domaine en caractérisant le fonctionnement cognitif d’individus à risque de développer la MA : ceux avec un trouble cognitif léger amnésique (TCLa), une dépression gériatrique (DEP) et un TCLa avec symptômes dépressifs concomitants (TCLa/D+). Leurs performances sont comparées à celles de participants contrôles (CONT) dans trois expériences. La première explore l’influence de la valence émotionnelle des stimuli sur les performances mnésiques pour des mots positifs, négatifs et neutres. Comparativement aux mots neutres, les CONT et TCLa/D+ rappellent davantage de mots émotionnels (positifs et négatifs), les TCLa rappellent davantage de mots positifs et les DEP rappellent davantage de mots négatifs. Dans la deuxième expérience, l’influence de la valence et de l’intensité émotionnelles des stimuli sur les performances mnésiques est testée à l’aide d’images. Les résultats révèlent une association entre les images émotionnelles et les performances des TCLa et CONT, et entre les images négatives et les performances des TCLa/D+. La valence n'est pas associée au rappel chez les DEP. Par ailleurs, l’intensité émotionnelle des stimuli est positivement associée au rappel d’images positives chez les CONT, et au rappel d’images négatives chez les TCLa/D+ et DEP. L’intensité est négativement associée au rappel d’images positives chez les TCLa. Dans une troisième étude comparant ces groupes sur leurs connaissances sémantiques d’objets biologiques et manufacturés, seuls les TCLa/D+ présentent des déficits, surtout en ce qui concerne les objets biologiques. En revanche, les TCLa et DEP obtiennent des résultats normaux. Globalement, cette thèse démontre que les individus avec TCLa, TCLa/D+ et DEP présentent des caractéristiques distinctes au plan de la mémoire épisodique et de la mémoire sémantique. Les conclusions ont d’importantes retombées théoriques et cliniques. Notamment, elles éclaircissent les caractéristiques sémiologiques de chaque groupe et appuient la notion qu’ils correspondent à des syndromes distinguables sur le plan du fonctionnement cognitif. De plus, les résultats contribuent à clarifier la nosologie du TCLa/D+, ce qui ouvre la voie aux recherches futures sur les traitements adaptés à cette condition. / As the prevalence of Alzheimer’s disease (AD) rises in Canada and worldwide, it is imperative to increase our understanding of its prodromal stages. This dissertation contributes to the body of research in this field by exploring the cognitive characteristics of three at-risk groups: those with amnestic mild cognitive impairment (aMCI), late-life depression (LLD) and aMCI with concomitant depressive symptoms (aMCI/D+). The cognitive performance of these groups is compared to that of healthy elderly control subjects (CONT) on three experimental tasks. The first explores the influence of emotional valence on memory for positive, negative and neutral word lists. Results reveal that, compared to neutral words, CONT and aMCI/D+ subjects recall more emotional (positive and negative) words, aMCI subjects recall more positive words, and LLD subjects recall more negative words. The second experiment investigates the effect of valence and intensity on memory for emotional images. Results show that valence is associated with recall of positive and negative images in the aMCI and CONT groups, and with recall of negative images in the aMCI/D+ group. Valence is not associated with recall in the LLD group. In addition, the stimuli’s emotional intensity is positively associated with recall of positive images in CONT subjects, but negatively associated with recall of positive images in aMCI subjects. Intensity is positively associated with recall of negative images in aMCI/D+ and LLD subjects. A third experiment compares these same groups on their semantic knowledge of biological and man-made objects. Only aMCI/D+ are impaired on this task, and their perofmrance is particularly impaired for biological items. Performance of aMCI and LLD groups, on the other hand, is normal. This dissertation provides compelling evidence that aMCI, aMCI/D+ and LLD individuals present distinct cognitive characteristics, namely on tests of episodic and semantic memory. The results have important theoretical and clinical implications, in that they contribute to clarifying the semiological features of each group, and corroborate the notion that each of these syndromes is cognitively distinct. In addition, these results contribute to clarifying the nosology of aMCI/D+, which paves the way for future research exploring treatment opportunities for this condition.