Le vieillissement de la population est en train de devenir un enjeu de politique majeur. Il a pour conséquence une augmentation de la prévalence des maladies non transmissibles, dont les démences. La démence est un problème de santé publique dans le monde et en Afrique subsaharienne. Elle est assimilée à un véritable « tsunami Alzheimer », du fait du nombre croissant de personnes atteintes de démence. Dans 50% des cas, elles peuvent être prises en charge dans les établissements d’hébergement pour personnes âgées dépendantes ou par des soignants professionnels en ambulatoire dans les pays à revenus élevés. Dans les pays à revenus moyens ou faibles, leur prise en charge est dite informelle et est réalisée par les aidants informels ni formés ni encouragés. Ces aidants ont des liens de parenté de type filiation, alliance et germanité. En Afrique subsaharienne, les maladies mentales sont riches en représentations socioculturelles péjoratives et dévalorisantes. L’objectif principal était de décrire les facteurs socio-économiques et familiaux du processus de stigmatisation dont sont victimes les personnes atteintes de démence en zones urbaine et rurale en République du Congo. Une étude ethnologique a été menée grâce à une immersion de trois mois sur le terrain. Les entretiens non directifs menés en langues locales (Lingala, Kituba, Mbochi, Téké, Lari) et officielle (Français), complétés par des observations participantes, ont permis de recueillir toutes les données. Elles étaient transcrites littéralement avant leur classement en thèmes. Les aidants informels étaient essentiellement des belles-filles et petites-filles. Ces dernières ont été considérées comme des pourvoyeuses des soins informels d’une durée estimée entre 10 à 15 heures par jour, contre les belles-filles, considérées comme des maltraitantes, pour une disponibilité de 2 à 6 heures par jour. L’irrégularité de revenus des aidants informels associés aux représentations socioculturelles des personnes atteintes de démence entraînaient d’abord leur prise en charge par les églises syncrétiques, comportant des diètes strictes pour les séances d’exorcisme. Le deuxième recours était les guérisseurs traditionnels utilisant les plantes médicinales, les incantations-prières et les scarifications. Quelques personnes atteintes de démence ont été accusées de sorcellerie et condamnées en public devant une juridiction coutumière, cette accusation constituant la forme majeure de stigmatisation. En République du Congo comme en Afrique subsaharienne, la maladie se construit à partir de noyaux de symboles puisés dans la culture. / The aging population is becoming a major political issue. It results in an increase in the prevalence of non-communicable diseases including dementia. Dementia is a major public health problem worldwide and in sub-Saharan Africa. It is assimilated to a real "Alzheimer tsunami", because of the growing number of people with dementia. In 50% of cases, they are taken care of in residential care facilities for dependent elderly people or by ambulatory professionals in high-income countries. By cons, in low and middle incomes countries, their taken care is informal, provided by informal caregivers who are neither trained nor encouraged, having links of kinship as filiation, alliance and germanic with people with dementia. In sub- Saharan Africa, mental illnesses are rich in pejorative and demeaning sociocultural representations. The main objective was to describe socio-economic and family factors in the process of stigmatization of people with dementia in urban and rural areas in the Republic of Congo. An ethnological study was conducted in three months’ immersion on the ground. Non-directive interviews conducted in the local (Lingala, Kituba, Mbochi, Teke and Lari) and official languages (French) and complemented by participant observation were used to collect all the data. They were literally transcribed before their classification into themes. Informal caregivers were mainly daughters-in-law and granddaughters. The latter were considered as purveyors of informal care to an estimated duration between 10 to 15 hours a day, against daughters-in-law considered abusers and available between 2 to 6 hours per day. The irregular income of informal caregivers associated with the socio-cultural representations of people with dementia first led to their care by the syncretic churches, with strict diets for exorcism sessions. The second resort was traditional healers using medicinal plants, prayers-incantations and scarifications. Some people with dementia were accused of witchcraft and condemned in public in front of a customary jurisdiction. This accusation of witchcraft was the major form of stigmatization. In the Republic of Congo as in sub-Saharan Africa, the disease is constructed from nuclei of symbols from culture.

La maladie d’Alzheimer est souvent précédée de troubles cognitifs légers (MCI) associés à la lésion du cortex entorhinal, une région interconnecté avec l’hippocampe. Cependant, un tiers des patients MCI présentent une rémission cognitive suggérant l’action de mécanismes compensatoires. Ces mécanismes pourraient être déficitaires chez les patients porteurs de l’allèle APOE4 présentant un MCI plus agressif.Par des approches multidisciplinaires chez la Souris, ce travail a démontré que la lésion entorhinale induit des déficits comportementaux et une hyperactivité de l’hippocampe. Or, le bourgeonnement des fibres cholinergique dans l’hippocampe compense ces déficits. Comme le bourgeonnement cholinergique est inhibé en présence de l’APOE4, cela pourrait contribuer au déclin cognitif exacerbé de ces patients. Par conséquent, l’inhibition de l’hyperactivité hippocampique chez les 50% de patients APOE4 représente une alternative prometteuse pour le traitement symptomatique du MCI. / Mild Cognitive Impairments (MCI) often precedes Alzheimer’s disease (AD) and is characterized by the loss of entorhinal neurons leading to a hippocampal disconnection. However, MCI patients also revert to normal cognition, suggesting compensatory mechanisms that alter the disease progression. This compensation may be impaired in patients bearing the APOE4 allele that are more prone to MCI, present less cognitive reversion and faster transition to AD.This work in mice, demonstrated that the sprouting of cholinergic fibers compensates entorhinal lesions through the reduction of the related hippocampal hyperactivity. As in APOE4 mice the cholinergic sprouting was altered in association with cognitive impairments, such impaired synaptic compensation may contribute to the faster cognitive decline of these patients. Therefore, supporting or mimicking the cholinergic control on hippocampal hyperactivity may represent a promising alternative therapeutic strategy for APOE4-carriers.

Les mitochondries jouent un rôle primordial dans la survie et la mort cellulaire car elles gouvernent à la fois le métabolisme énergétique et les voies apoptotiques. Un dysfonctionnement mitochondrial dans les neurones peut donc conduire à la neurodégénérescence ou à une neuropathologie. Notre objectif a été d'étudier la régulation de la fonction mitochondriale, en particulier la bioénergétique, pour contribuer à l'amélioration des connaissances actuelles sur les mitochondries. Nos résultats montrent que: i) les neurostéroïdes améliorent la bioénergétique mitochondriale en stimulant la respiration cellulaire en condition normale; ii) les neurostéroïdes réduisent les déficits bioénergétiques observés dans la maladie d'Alzheimer; iii) l'horloge circadienne développe une régulation réciproque avec la bioénergétique et la dynamique mitochondriales. Les résultats de cette thèse ouvrent des perspectives intéressantes pour l'élaboration de stratégies régulatrices de l'homéostasie métabolique chez le sujet sain et chez le patient atteint d'une pathologie due à un dysfonctionnement mitochondrial et/ou une altération des rythmes biologiques. / Mitochondria play a paramount role in cell survival and death because they are orchestrating both energy metabolism and apoptotic pathways, while impaired mitochondrial function leads inevitably to disease, especially neurodegeneration. The purpose of the present thesis was therefore to deepen our understanding of the regulation of mitochondrial function, with a focus on mitochondrial bioenergetics and dynamics. Our key findings were that: i) neurosteroids represent promising molecules which are able to increase mitochondrial bioenergetics via enhancement of mitochondrial respiration in healthy condition; ii) neurosteroids are able to alleviate Alzheimer’s disease-related bioenergetic deficits; iii) the circadian clock is able to regulate mitochondrial bioenergetics and dynamics, and vice versa. Collectively, our results contribute to a better understanding of how mitochondria function, and could have multiple implications with regard to the regulation of metabolic homeostasis in health and disease states associated with mitochondrial impairments and/or circadian disruption.

Les déficits progressifs et inexorables des capacités de communication verbale chez les patients Alzheimer bouleversent leurs interactions avec autrui et entravent leur qualité de vie ainsi que celle de leur entourage. La question centrale de cette thèse est d’envisager si l’incapacité chronique des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer à utiliser le langage articulé s’accompagne d’une détérioration du registre gestuel. Pour répondre à cette question, nous avons utilisé une tâche d’interaction sociale engagée à partir d’un matériel pictural. Cette situation se veut refléter le plus écologiquement possible des situations de communication au quotidien. Globalement, on observe que, si la production verbale des patients Alzheimer est déficitaire, leur production de gestes liés au discours n’est pas atteinte. Les résultats vont dans le sens d’une atteinte différenciée des capacités de communication verbales et gestuelles des patients et penchent en faveur de l’existence de deux systèmes de communication parallèles pouvant interagir entre eux à différents moments de l’élaboration du message. De surcroît, les résultats suggèrent que les patients présentant un niveau très sévère de la pathologie peuvent compenser l’atteinte lexicale par l’augmentation de la production de gestes déictiques, qui permettraient de rendre visible le référent verbal. Des perspectives fondamentales comme cliniques peuvent être envisagées afin que les gestes liés au discours et plus généralement la communication non verbale puissent constituer un levier thérapeutique dans la prise en soin des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer et de leur entourage. / Progressive and inexorable deficits in verbal communication skills in Alzheimer's patients disrupt their relationship with others, impinge their quality of life and that of their caregivers. This thesis aimed at considering whether, in cases of chronic deficits such as Alzheimer's disease, the impaired use of spoken language in these patients went hand in hand with an impaired production of co-verbal gestures. To inquire about this issue, we used a social interaction task, using pictorial material in order to reflect, in an ecological way, everyday life communication situations. Overall, we observed that if the verbal production of Alzheimer's patients is deficient, production of gestures related to speech is not impaired. The results are consistent with a differentiated impairment of verbal and gestural communication skills in patients and sets ground for investigating the existence of two parallel systems of communication that would interact with each other at different levels of message processing. Moreover, results suggest that patients suffering from severe disease can compensate lexical deficits by increasing their production of deictic gestures, rendering visible the verbal referent. Theoretical and clinical perspectives can be considered so that co-verbal gestures and non-verbal communication may constitute a therapeutic lever in the intervention provided to Alzheimer’s patients and their caregivers.

Les DYRKs (dual specificity, tyrosine phosphorylation regulated Kinases) et CLKs (cdc2-like kinases) sont deux familles de kinases du groupe CMGC. Elles sont impliquées dans le développement de la maladie d'Alzheimer et de la trisomie 21. Nous présentons ici une optimisation et une caractérisation biologique détaillée des Leucettines, une famille d’inhibiteurs pharmacologiques de DYRKs/CLKs dérivés de la Leucettamine B, un alcaloïde extrait d'une éponge marine. Nous avons étudié la relation structure/activité de cette classe d'inhibiteurs sur un ensemble de réponses biologiques. Afin d'étudier les cibles potentielles de ces inhibiteurs, nous avons mis en œuvre une méthode de chromatographie d’affinité. La sélectivité de la Leucettine L41, sélectionnée comme représentative des Leucettines, a été étudiée par des essais d'activité et d'interaction de kinases recombinantes in vitro, et des tests de chromatographie d'affinité (Leucettines immobilisées sur billes d'agarose, compétition sur billes d’inhibiteurs non sélectifs). Des approches transcriptomiques et protéomiques ont été utilisées afin de mieux comprendre le mécanisme d'action cellulaire de la Leucettine L41. Ces approches ont confirmé la sélectivité de la Leucettine L41 pour DYRKs et CLKs mais aussi révélé l’existence de cibles secondaires intéressantes. La Leucettine L41 module l'épissage alternatif de pré-ARNm. Elle présente des propriétés neuroprotectrices vis-à-vis de la mort cellulaire induite par le glutamate. Les Leucettines méritent un développement en tant qu'agents thérapeutiques potentiels pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et de la trisomie 21. / DYRKs (dual specificity, tyrosine phosphorylation regulated kinases) and CLKs (cdc2-like kinases) are two families of kinases belonging to the CMGC group. They are involved in the development of Alzheimer's disease and Down syndrome. We here present the optimization and a detailed biological characterization of Leucettines, a family of pharmacological inhibitors of DYRKs/CLKs derived from Leucettamine B, an alkaloid produced by a marine sponge. We studied the structure/activity relationship of this class of inhibitors on a set of biological responses. To investigate potential targets of these inhibitors, we implemented an affinity chromatography method. The selectivity of Leucettine L41, selected as a representative Leucettine, was studied by in vitro activity and interaction assays of recombinant kinases and affinity chromatography approaches (Leucettines immobilized on agarose beads, competition on non-selective inhibitors). Transcriptomics and proteomics approaches were used to better understand the cellular mechanism of action of Leucettine L41. These approaches confirmed the selectivity of Leucettine L41 for DYRKs and CLKs but also revealed the existence of interesting secondary targets. Leucettine L41 modulates alternative splicing of pre-mRNAs. It displays neuroprotective properties towards glutamate-induced cell death. Leucettines deserve further development as potential therapeutic agents for the treatment of Alzheimer's disease and Down syndrome.

Ce travail porte sur l’étude du risque de démence chez les personnes âgées ayant consommé des benzodiazépines. Ces médicaments méritent une attention particulière du fait de (i) leur utilisation trop systématique et le plus souvent chronique contrairement aux recommandations préconisant des durées d’utilisation courtes (ii) leurs effets délétères sur la cognition demeurant mal évalués à long terme. La plupart des études conduites sur ce sujet ont conclu à une augmentation du risque de démence chez les sujets ayant utilisé des benzodiazépines. Un biais protopathique pouvait cependant, en partie du moins, avoir expliqué ces résultats : la prescription de benzodiazépines pouvait avoir été motivée par des prodromes souvent observés au cours des années précédant le diagnostic de la maladie. Afin de mieux prendre en considération ce biais, le projet BENZODEM a utilisé les ressources de la cohorte PAQUID (3777 sujets ≥ 65 ans tirés au sort sur les listes électorales de Dordogne et Gironde bénéficiant d’un suivi de plus de 20 ans). Ce projet, combinant deux études de cohorte et une étude cas-­‐témoins, a conclu à un risque de démence augmenté de 46 à 62% chez les utilisateurs de benzodiazépines et retardé de 5 à 15 ans par rapport à l’initiation du traitement. La seconde partie du programme (BENZODEM2) a consisté en une étude cas-­‐témoins conduite sur un large échantillon de sujets de plus de 65 ans enregistrés sur la base de données de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ). Ce programme a permis (1) de valider les précédents résultats (risque augmenté de 30 à 80% en fonction de la dose, la durée du traitement et la nature des molécules) (2) d’identifier les profils de consommation associés à un excès de risque : consommateurs de plus de 3 mois avec une relation dose-­‐effet marquée et molécules à longue demi-­‐ vie d’élimination. Des explorations complémentaires ont permis de conclure que cet excès de risque n’était pas expliqué par une mortalité différentielle entre groupes comparés ni par la prescription d’autres médicaments psychotropes. Une autre étude menée sur PAQUID montrait une absence de différence entre consommateurs et non consommateurs de benzodiazépines vis-­‐à-­‐vis de l’évolution des scores mesurant les fonctions cognitives. Ces résultats ont permis d’émettre des hypothèses concernant le mécanisme de l’association entre utilisation de benzodiazépines et démence: (1) les benzodiazépines pourraient constituer des marqueurs précoces de la maladie ; (2) les benzodiazépines pourraient aussi diminuer les capacités de recours à la réserve cognitive en réponses aux lésions précoces de la maladie au stade préclinique ; (3) il est aussi possible que ces deux explications soient combinées. / This work deals with the risk of dementia in elderly individuals who have used benzodiazepines. These drugs deserve particular attention because (i) their use appears to be too systematic and most often chronic despite good practice guidelines recommending short durations of use (ii) their deleterious effects on cognition remain underevaluated for the long-­‐term. Most of the studies conducted concluded that there was an increased risk of dementia among benzodiazepine users. In fact, a protopathic bias could, at least in part, have explained these results. Indeed, the prescription of benzodiazepines could have been motivated by the prodromes often observed several years before the clinical diagnosis of a dementia. With the aim of better controlling for this bias, the BENZODEM project used the resources of the PAQUID cohort (3777 subjects ≥65 years randomly sampled from electoral lists in South-­‐West France, with a 20-­‐ year follow-­‐up). This project combined two cohort studies and one case-­‐control. These studies concluded in a risk of dementia increased by 46 to 62% in benzodiazepine users and delayed by 5 to 15 years after treatment initiation. The second part of the programme (BENZODEM2) consisted of a case-­‐control study conducted in a large sample of subjects >65 years registered in the Quebec Health care database (Régie de l’Assurance Maladie du Québec, RAMQ). It was thus possible(1) to validate the previous results by using a different population (the risk was found to be increased by 30 to 80% depending on the patterns of use regarding dose, duration and type of molecule), (2) to identify the patterns of use which appeared to be at risk; excess risk was only apparent for uses of more than three months with a marked dose-­‐effect relationship, and was higher for molecules with a long elimination half-­‐life. Complementary explorations using the PAQUID cohort indicated that the excess risk in exposed was not explained by a differential mortality rate between the groups compared. Other studies suggested that the link found remained independently of the prescription of other psychotropics. Another analysis in the PAQUID cohort showed that, in the absence of dementia, no difference was observed between benzodiazepine users and non-­‐users with regards to the evolution of scores evaluating cognitive functions. These results led to several assumptions about the putative mechanism explaining the relationship found between benzodiazepine use and dementia: (1) benzodiazepines could be early markers of symptoms such as anxiety, depression or insomnia, which are potential prodromes or risk factors for this disease, (2) these drugs could also reduce the ability to use cognitive reserve in order to cope with early lesions of the disease during the preclinical stage, (3) the association found could also result from these two mechanisms.

Émotions et nouvelles technologies apparaissent le plus souvent comme une alliance impossible. Pourtant, ces dernières années, les nouvelles technologies, telles que les capteurs portés et les logiciels de reconnaissance d’activités, ont permis une évaluation plus fine des émotions. A travers cette thèse notre objectif était de développer et de tester divers instruments technologiques permettant l’évaluation et la prise en charge des émotions que ce soit au niveau comportemental, physiologique ou cognitif. Nous avons commencé par faire un état des lieux des nouvelles technologies disponibles pour l’évaluation et la prise en charge des troubles émotionnels. Nous avons ensuite recueilli les recommandations d’experts pour leur utilisation ainsi que l’avis des internes de psychiatrie et des médecins généralistes. Au sein de notre deuxième étude, nous avons développé un test informatisé permettant de mesurer les défauts de ressenti et de régulation des émotions propres aux composantes physiologique et cognitive des émotions. Notre troisième étude a consisté à élaborer une prise en charge des troubles émotionnels dans ces deux composantes par une immersion sensori-virtuelle et à étudier l’effet de cette dernière sur le langage de patients avec et sans troubles cognitifs. Enfin, notre quatrième étude a visé à développer une plateforme automatisée d’évaluation et de prise en charge des troubles émotionnels dans la composante comportementale. Nous avons développé et évalué l’intérêt des algorithmes de reconnaissance d’activité pour leur détection et des solutions non pharmacologiques basées sur l’aromathérapie, la musicothérapie et les serious games pour leur prise en charge. / Emotions and new technologies often sound as an impossible association. However, in recent years, new Information and Communication Technologies (nICT) such as wearable sensors and software for activity recognition have enabled to assess emotions more accurately. This dissertation aimed at developing and testing various nICT-based tools allowing a better assessment and management of emotions, either at the behavioral, physiological or cognitive level. I started with a literature review of the existing nICT for the assessment and management of emotional disorders. I then gathered recommendations for the use of nICT from experts in the field, as well from interns in psychiatry and general practitioners (Study 1). Next, I developed a computerized test to assess impairments in emotional experience and emotion regulation at the physiological and cognitive level (Study 2). Study 3 consisted in developing a tool to manage emotional disorders at the physiological and cognitive level by means of a multisensory, virtual immersion, and assessing the effects of this immersion on the verbal ability of patients with and without cognitive impairment. Finally, in Study 4 I developed an automated platform for the assessment and management of emotional disorders at the behavioral level. In this context, I developed and evaluated the interest of employing activity recognition algorithms for the detection of behavioral emotional disorders, and I evaluated the effects of nonpharmacological solutions based on aromatherapy, music therapy and serious games for the management of these disorders.

Les formes oligomériques du peptideβ-amyloïde (oAβ) sont toxiques pour les synapses et engendrent la perte de mémoire lors de la phase précoce de la maladie d’Alzheimer (MA). La MA est aussi associée à une dérégulation de l’axe du stress engendrant une augmentation des glucocorticoïdes (GCs) qui activent les récepteurs associés (GRs). Nous avons montré que, dans un modèle murin de la MA, les Tg2576 (Tg+), l’inhibition des GRs prévient les déficits de mémoire et de plasticité synaptique (Lanté et al. 2015). Nous avons continué à étudier le rôle des GRs dans la physiopathologie de la MA. La dérégulation de l’axe du stress dans les souris Tg+ est caractérisée par des niveaux élevés de GCs et la perte de la boucle de rétroaction négative. Aussi, nous avons croisé les souris Tg+ avec des souris GR floxées pour générer des double mutants GRlox/lox Tg+. Ces souris exhibaient plusieurs phénotypes non-anticipés et nous avons décidé de mettre fin à cette lignée de souris. Nous avons aussi analysé la relation fonctionnelle spécifique entre les GRs et oAβ à la synapse en utilisant un traitement aigu d’oAβ. Dans des cultures de neurones, ce traitement a favorisé une augmentation des niveaux de GRs à la synapse. Aussi, nous avons montré que bloquer l’activité des GRs par pharmacologie ou par ablation génétique neutralise l’effet inhibiteur d’oAβ sur la potentialisation synaptique étudiée sur tranches d’hippoccampe. En conclusion, nos résultats sur souris Tg+ suggèrent la présence d’une dérégulation en début de MA. Aussi, nous mettons en évidence une relation fonctionnelle entre oAß et GRs à la synapse, les GRs jouant en rôle clé dans la synapto-toxicité induite par oAß. / Strong evidence shows that oligomeric forms of the amyloid-ß peptide (oAß) cause synapse dysfunction promoting loss of hippocampus-dependent memories in the early phase of Alzheimer’s disease (AD). AD is also associated with Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA) axis dysfunction which results in an increase of glucocorticoids (CORT) activating glucocorticoid receptors (GRs). We showed that subchronic GR antagonist in 4 month Tg2576 (Tg+) mice could rescue the synaptic deficit and memory impairment (Lanté et al., 2015).In this context, we studied the contribution of GRs to AD physiopathology. Dysregulated HPA axis was characterized by increased CORT levels at 4 and 6 months of age and by loss of CORT feedback inhibition in the Tg+ mice. We further crossed the Tg+ with GRlox/lox to produce GRlox/loxTg+ mice. These mice innately exhibited high CORT levels from weaning period and due to other several unforeseen reasons, we discontinued using this new mouse model. Instead, to identify the functional relationship between the GRs and oAß at synapses, we shifted to acute oAß treatment in neurons in vitro and ex-vivo hippocampus slices. In neuron cultures, GR levels increased in the post synaptic density upon acute oAß treatment. Further, treatment of oAß on ex-vivo hippocampus slices after either pharmacological blocking of GR or genetic ablation, prevented the oAβ-dependent LTP impairment. To conclude, our results with the Tg+ mice suggest that a neuroendocrine dysregulation occurs during the onset of AD pathology. Additionally, we have evidence for a functional relationship between oAß and GRs with GRs at the synapse playing an important role in acute Aß-induced synapto-toxicity.

Cette thèse avait pour objectif de tester la théorie de la rétrogenèse appliquée au langage des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, afin de tirer des conclusions permettant d’adapter notre comportement aux patients et de mettre en place des méthodes de maintient dans le langage plus appropriées.Pour ce faire, trois tâches ont été mises en place : une tâche de fluence verbale (phonémique (lettre initiale P) puis sémantique (animaux)), une tâche de dénomination d’images, ainsi qu’une tâche de répétition de phrases. Trois groupes de participants ont été créés : un groupe de 80 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, un groupe de 60 enfants, âgés de 3 à 11 ans, puis un groupe contrôle de personnes âgées saines. Le groupe des patients était divisé en 4 sous-groupes en fonction de leur score au MMSE. Il en était de même pour les enfants, répartis en trois sous-groupes.Les analyses effectuées par le biais de modèles mixtes, ont permis de montrer que le déclin du langage dans la maladie d’Alzheimer semble bien suivre un ordre symétrique à celui de son acquisition. L’effet d’AoA permet souvent d’expliquer ce phénomène. Toutefois, des différences entre les enfants et les personnes Alzheimer sont également observables : si le langage semble suivre une involution symétrique à celle de l’enfant, il n’en est pas moins que les processus sous-jacents impliqués ne sont pas les mêmes que chez l’enfant. / The aim of this thesis was to test retrogenesis hypothesis applied to the language of people with Alzheimer's disease, in order to draw conclusions allowing us to adapt our behavior to patients and to implement appropriate methods of maintaining language.To do this, three tasks were established: a verbal fluency task (phonemic (initial letter P) and then semantic (animals)), an picture naming task, and a sentence repetition task. Three groups of participants were created: a group of 80 people with Alzheimer's disease, a group of 60 children, aged 3 to 11, and a healthy elderly control group. The patient group was divided into 4 subgroups based on their MMSE score. It was the same for children, divided into three subgroups.Analyzes conducted runing mixed models have shown that the decline of language in Alzheimer's disease seems to follow a symmetrical order to that of its acquisition. The effect of AoA can often explain this phenomenon. However, differences between children and Alzheimer's patients are also observable: if the language seems to follow an involution symmetrical to that of the child, it is nonetheless that the underlying processes involved are not the same as in the child.

Les lipides sont présents en grande concentration au cerveau où ils y jouent des rôles structuraux, biochimiques, et de signalisations cellulaires connues pour influencer nos comportements. Cependant, leurs impacts sur la physiologie des neurones sont encore mal compris. Dans cette thèse, nous avons étudié la physiologie des neurones du cortex entorhinal suite à des traitements alimentaires changeant la teneur en lipide du cerveau. Le cortex entorhinal a été sélectionné car il joue un rôle essentiel dans les processus cognitifs et est impliqué dans diverses maladies telles l'Alzheimer et l'épilepsie. Nous avons observé que la consommation d'huile de canola:soya, comparativement à une huile de carthame:maïs, module l'ensemble des propriétés actives des neurones comme le potentiel d'action, l'activité de décharge et les réponses postsynaptiques excitatrices. Des études supplémentaires ont suggéré que les acides gras monoinsaturés étaient les ingrédients actifs des huiles de canola:soya à ce niveau. Ensuite nous avons étudié les effets d'un acide gras polyinsaturé n-3 de 22 carbones le DHA, chez un modèle murin de la maladie Alzheimer (MA), la souris 3xTg-AD. L'acide docosahexaénoïque (DHA) a prévenu la perte de capacitance cellulaire et la hausse de l'activité de décharge des neurones, en plus de compenser la déficience de reconnaissance et de réduire l'expression d'un phénotype akinétique chez les souris transgéniques. Une étude chez l'animal non transgénique (NonTg) a démontré que la consommation d'acide linolénique (LNA), un acide gras polyinsaturé n-3 de 18 carbones, ne reproduisait pas les effets neuronaux du DHA. Finalement, nos travaux ont démontré que la kinase PAK (p21 -activated kinase) exerce un rôle important, quoique complexe, sur les marqueurs neuropathologiques et les anomalies comportementales et morphologiques chez la souris 3xTg-AD. En somme, nos résultats démontrent que les lipides alimentaires peuvent influencer la fonctionnalité du cerveau et qu'on peut les utiliser pour corriger certaines anomalies physiologiques associées à la MA. De plus, nous avons approfondi le rôle de la kinase PAK dans le développement de la MA.