La maladie d'Alzheimer (MA) est une fonne de démence caractérisée par une dégénérescence des cellules nerveuses et une perte des fonctions synaptiques. Une des causes majeures de la forme familiale de la MA serait la présence de mutations dans le gène codant poin la préséniline 1 (PSI). Des études antérieures ont confirmé l'interaction de PSI avec la Neural-Plakophilin-Related Armadillo Protein (NPRAP), une protéine neuronale dont la deletion du gène est impliquée dans le syndrome du Cri-du-Chat et entraîne des déficits cognitifs importants. Le rôle fonctionnel de cette interaction reste inconnu. Puisque les souris nulles NPRAP présentent des déficits cognitifs importants et des défauts synaptiques, nous supposons que NPRAP contribue au phénotype de pertes synaptiques associées aux mutations de PSI dans la MA. Le but de ce projet était d'élucider la voie moléculaire de NPRAP en identifiant ses partenaires biochimiques afin de caractériser son rôle putatif dans les voies de signalisation de la MA. Le système de double hybride en levures a été utilisé afin de confirmer l'interaction de partenaires biochimiques de NPRAP identifiés lors d'im criblage d'une banque d'ADNc spécifiques du cerveau hiunain. Les candidats retenus ont été clones dans des vecteurs d'expression mammaliens afin de confirmer leur expression dans des cellules HEK293T. La technique de co-iimnunoprécipitation en co-transfectant les protéines hypothétiques avec NPRAP a été utilisée afin d'appuyer les résultats obtenus en levure. Panni les quatre protéines candidates retenues, seule l'interaction de deux protéines avec NPRAP a été confinnée en levure, soient la tubulin beta2B (TUBB2B) et une protéine hypothétique dont le gène est situé sur le chromosome 8. L'expression de la protéine hypothétique n'a pu être confirmée dans les cellules HEK293T. La TUBB2B semble être exprimée dans le même modèle cellulaire, mais n'interagit pas avec NPRAP lorsque co-iimnunoprécipitée. D'autres expériences sont nécessaires afin de vérifier les interactions ht vitro. Une clarification de la voie de signalisation de NPRAP permettrait de comprendre comment son interaction avec PSI peut être associée à la MA.

La maladie d'Alzheimer représente un défi colossal poiu la société, avec 500 000 Canadiens atteints de cette maladie ou d'autres fomies de démences reliées. La recherche a cependant pennis d'identifier la présence d'au moins deux pathologies caractéristiques de la maladie d'Alzheùner, soit la pathologie Aβ, présentant des plaques amyloïdes, et la pathologie tau, présentant des enchevêtrements neiuofibrillaùes. Parmi les nombreux facteurs par lesquels la maladie est façonnée, les facteurs environnementaux sont particulièrement intéressants puisqu'ils sont facilement modifiables et qu'ils peuvent agù au niveau préventif. Depuis deux ans, la Société Alzheimer du Canada (SAC) et le Fonds de la Recherche du Québec (FRSQ) m'ont permis de participer à des travaux de recherche visant l'identification de voies thérapeutiques dans le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer. Les acides gras polyinsamrés (PUFA) représentent l'une de ces voies. Les trois études présentées ci-dessous résument l'essentiel de nos résultats. Nous avons observé, dans une première étude, une diminution significative de l'expression de la protéine drébrine de patients ayant souffert de la maladie d'Alzheimer dans le cortex et dans l'hippocampe, deux régions du cerveau associées à la présence de plaques amyloïdes, d'enchevêtrements neurofibrillaires et de mort neuronale au diagnostic neuropathologique de la maladie. Cette protéine aide au développement des formes et des structures des neurones. Les niveaux mesurés de l'expression de drébrine dans le cortex ont été associés avec la durée des symptômes, l'âge à la mort et la pathologie tau, mais n'ont pas été associés à la concentration de PUFA n-3, coimne l'acide docosahexaénoïque (DHA), un PUFA n-3 essentiel et important pour le développement du cerveau. Globalement, ces résultats suggèrent que la diminution de l'expression de drébrine joue un rôle important dans l'Alzheimer et est étroitement reliée avec sa progression. Les sirtuines sont des protéines pouvant augmenter la durée de vie par la régulation du métabolisme cellulaire. La deuxième étude visait à comparer les niveaux de la principale sirtuine, la sirtuine 1 ou SIRT1, dans le cerveau de patients ayant souffert de la maladie d'Alzheimer avec ceux de sujets contrôles. Nous avons observé une diminution significative de SIRT1 dans le cortex de patients Alzheimer comparativement aux sujets contrôles. Les niveaux mesurés de SIRT1 ont été associés avec la durée des symptômes, la pathologie tau, la pathologie Aβ et la cognition mesurée avant la mort. Aussi, les niveaux de SIRT1 ont été associés à la concentration de DHA chez les patients ayant souffert de la maladie d'Alzheimer. Ensemble, ces résultats supportent des stratégies visant l'augmentation de l'activité de SIRT1 dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Nous avons investigué dans une troisième étude des facteurs de risque alimentaires potentiels pour la maladie, c'est-à-dire la quantité de gras total alimentaire et les PUFA n-3 et PUFA n-6, chez une souris transgénique développant les pathologies Aβ et tau, la souris 3xTg-AD. Les souris traitées avec la diète élevée en gras combinée avec un apport faible en PUFA n-3 ont présenté une aggravation des neuropathologies Aβ et tau. La diète élevée en gras combinée avec un apport faible en PUFA n-3 a aussi induit un déficit synaptique en diminuant les niveaux de la protéine drébrine chez les 3xTg-AD. Puisque les diètes combinant un contenu faible en PUFA n-3 et un contenu riche en gras sont fréquentes dans notre société nord-américaine, des interventions visant à optimiser la consommation de gras peuvent être pertinentes dans la prévention de la maladie d'Alzheimer, du moins chez les personnes avec une prédisposition génétique.

La maladie d'Alzheimer (MA) est la forme la plus commune des maladies neurodegeneratives qui se caractérise par un déclin progressif et continu des fonctions cognitives et par des lésions histopathologiques caractéristiques : les plaques seniles et les dégénérescences neurofibrillaires. Avec une incidence qui augmente de façon vertigineuse, la MA représente un défi thérapeutique mais aussi un enjeu économique majeur. À ce jour, malgré les progrès réalisés dans la compréhension de la maladie au cours de 20 dernières années, aucun traitement efficace n'est disponible pour ralentir ou arrêter l'évolution de la maladie. Le peptide amyloïde (Aβ) principal constituant des plaques seniles, est issu du clivage amyloïdogénique de la protéine précurseur amyloïde (APP) suite à l'action des sécrétases bêta et gamma. L'accumulation extracellulaire de l'Aβ initie une cascade d'événements neuropathologiques, encore incomplètement comprise, connue sous le nom de la cascade amyloïde qui entraine un dysfonctionnent synaptique accompagné d'une mort neuronale intensive. Plusieurs évidences indiquent que l'APP joue un rôle déterminant dans l'étiologie de la MA. Les études génétiques menées à partir de formes familiales ont montré que toutes les mutations géniques pathogènes répertoriées à ce jour, avaient une incidence directe soit sur l'expression, soit sur le métabolisme de l'APP et, par conséquent, sur l'accumulation du peptide Aβ. La surexpression de l'ARNm cellulaire de l'APP étant étroitement et positivement corrélée à l'expression en aval de la protéine APP et le niveau de la production de l'Aβ. Ainsi, l'APP apparaît comme une cible pertinente pour le traitement de la MA. Son inhibition permettrait de bloquer l'accumulation et la toxicité liée à l'Aβ responsable de la pathogenèse observée dans la MA. Ce travail décrit le développement d'un outil d'inhibition moléculaire basé sur l'utilisation du ribozyme delta. Une nouvelle génération de ribozyme appelée SOFA-ð-Ribozyme a été spécialement construite pour cibler l'ARNm de l'APP. Nous avons démontré que ces APP-ð-Ribozymes assurent une correction efficace des niveaux de l'APP et permettent le rétablissement de la production aberrante d'Aβ dans les cellules neuronales. Cette intervention est donc considérée comme une étape importante et cruciale pour corriger les mécanismes qui animent l'augmentation des dépôts amyloïdes dans le but d'influencer les autres acteurs de cascade amyloïde. Nous nous sommes penchés ensuite sur la possibilité de trouver une approche alternative à l'inhibition des sécrétases impliquées dans la libération pleeà'A intervenant directement au niveau de leurs sites d'action sur l'APP. Pour cela un criblage d'une banque de peptides aléatoires à été réalisé grâce à l'utilisation du système double hybride chez la levure dans le but de sélectionner de nouvelles interactions in vivo peptides-APP capables interférer avec les activités sécrétases et d'empêcher la libération de l'Amyloïde. Cette approche est particulièrement pertinente, puisque ces enzymes possèdent différents substrats et leur inhibition directe peut avoir des effets secondaires indésirables voir fatals. Dans la mesure où la bêta-sécrétase (BACE) est l'enzyme limitant dans la génération de l'Aβ, la découverte d'une nouvelle génération d'inhibiteur agissant directement sur l'APP serait d'une importance majeure pour le développement d'une thérapie appropriée à la MA. n

La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par la présence de plaques amyloïdes. Le peptide amyloïde provient d'un clivage séquentiel du peptide précurseur amyloïde par l'activité de la β-sécrétase (BACE) et l'activité y-sécrétase des présénilines (PSI et PS2). L'activité présénilinase consiste à couper PSI pour former un complexe y-sécrétase fonctionnelle. Il a été démontré que BACE interagit directement avec PSI mais le rôle de cette interaction demeure inconnu. Pour explorer les voies de signalisation de ces deux protéines, nous avons utilisé le système double-hybride en levure en utilisant BACE comme appât. Le résultat de ce criblage a permis d'identifier un interacteur protéique potentiel de BACE: l'ubiquiline 1 (UBQLN1). L'UBQLN1 est impliquée dans la dégradation protéique et son variant (UBQLN1delta8) a été associé à la MA. Nous avons observé une interaction entre BACE et UBQLN1. Cette interaction est perdue quand BACE est exprimée avec le variant UBQLN1delta8. La surexpression de l'UBQLNl entraîne la réduction de l'activité de BACE ainsi qu'une réduction de sa demi-vie contrairement à l'expression d'UBQLN1delta8. L'UBQLN1delta8 s'avère à augmenter la production du peptide amyloïde. Par ailleurs, l'expression de dominant négatif de BACE affecte la maturation de PSI en augmentant le niveau de PSI FL. Un inhibiteur de BACE, le Z-VLL s'avère à ne pas inhiber l'activité de BACE. Par contre, il accumule PSI FL et inhibe l'activité de PSI. Nous suggérons que UBQLN1delta8 entraîne le développement de la MA via une dérégulation au niveau du mécanisme de dégradation de BACE augmentant ainsi son activité et la production du peptide amyloïde. Avec le Z-VLL, nous avons inhibé l'activité présénilinase entraînant une inhibition de l'activité γ-sécrétase. Les mutations dans PSI affectent également la signalisation de la β-caténine, une protéine similaire à une plakophiline neuronale (NPRAP). NPRAP est spécifique au cerveau et interagit avec PSI. Le rôle de cette interaction est inconnu. Le criblage en levure en utilisant NPRAP comme appât, nous a permis d'identifier certaines protéines comme la karyophérine-α2 (KPN2A). Pour découvrir les fonctions de NPRAP, nous avons effectué un ± microarray ¿. II en résulte que NPRAP fait varier l'expression de plusieurs gènes dont le gène codant pour la butyrylcholinestérase. La capacité de NPRAP de migrer au noyau et d'activer certains gènes est bien établi mais il est impossible pour le moment de la rallier à la MA.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégenerative qui risque de toucher plusieurs personnes dans les années à venir. Dans le cadre du projet de recherche, nous approchons le traitement de la MA par deux moyens : un traitement innovateur d'inhibition de la β-sécrétase et l'identification d'un facteur environnemental modifiable. Une stratégie intéressante afin de passer la barrière hémato-encéphalique serait de concevoir un système de transport de médicaments basé sur des immunoliposomes péguylés. En ce qui attrait à la prévention d'un facteur environnemental, nous avons étudié l'effet d'une diète en acides gras trans (AGT) sur un modèle de souris transgénique Alzheimer (3xTg-AD). D'une part, les travaux présentés dans ce mémoire ont porté sur les premières étapes de développement d'une formulation pharmaceutique dans le but d'inhiber la β-sécrétase au cerveau. D'autre part, les diètes en AGT n'ont pas démontré une incidence significative sur les marqueurs neuropathologiques d'un modèle animal Alzheimer

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative, elle représente 70% des formes de démences et affecte près de 860 000 personnes en France. Cette maladie est caractérisée par deux lésions neuropathologiques : les Dégénérescences neurofibrillaires et les Plaques séniles. Ces dernières sont principalement constituées de peptides amyloïdes (A&#946;) résultant du clivage d’une protéine membranaire appelée Précurseur du peptide amyloïde (APP). L’étude des formes familiales monogéniques a montré que des mutations des gènes de l’APP et des Présénilines 1 et 2 conduisaient systématiquement à une augmentation de la production d’A&#946;. Cette observation a permis l’élaboration de la cascade amyloïde plaçant le métabolisme de l’APP au centre du processus physiopathologique. Même si aujourd’hui ce métabolisme commence à être relativement bien connu, plusieurs zones d’ombres subsistent encore. Dans l’optique de caractériser de nouveaux acteurs intervenant dans ce métabolisme, nous avons émis une hypothèse qui repose sur deux constatations : (i) les protéines impliquées dans l’étiologie de la maladie sont différentiellement exprimées entre les cerveaux des patients et ceux des témoins (ii) dans le cerveau, de nombreuses métalloprotéases participent aux même mécanismes que l’APP (adhésion cellulaire, neuroinflammation, plasticité neuronale...), certaines sont aussi directement actrices du métabolisme de l’APP en tant qu’&#945;-sécrétase (ADAM9, ADAM10 et ADAM17) ou en dégradant l’A&#946; (NEP, IDE, MMP2, MMP3 et MMP9). Nous avons donc supposé que les métalloprotéases présentant une différence d’expression entre le tissu cérébral des malades et celui des témoins soient des candidates intéressantes pour moduler le métabolisme et le trafic de l’APP. Une première analyse transcriptomique par biopuce, à partir d’ARN totaux issus des cerveaux de 12 malades et de 12 témoins, nous a permis d’identifier quatre métalloprotéases présentant une différence d’expression significative (p<10-5) : ADAMTS16, ADAM17, ADAM30 et ADAM33. Nous avons cherché à confirmer ce résultat par une autre technologie sur un plus grand nombre d’échantillons (malades n=52 et témoins n=42). Seules ADAM30 et ADAM33 ont pu être validées. Nous avons également pu observer que l’expression d’ADAM30 dans le tissu cérébral des malades est inversement proportionnelle à la quantité d’A&#946;42 déposée dans la parenchyme (A&#946;42 la forme d’A&#946; la plus neurotoxique). De plus, au niveau cérébral, l’expression d’ADAM30 est restreinte aux neurones, cellules sièges du métabolisme de l’APP. Nous avons donc sélectionné ADAM30 comme intervenante potentielle dans le métabolisme de l’APP. Pour tester notre hypothèse, nous avons sous- et sur-exprimé ADAM30 dans deux modèles cellulaires différents. Nous avons mis en évidence que la sur-expression d’ADAM30 entraîne une diminution de l’ensemble des produits du métabolisme de l’APP. En mutant le site catalytique de cette protéase, nous avons remarqué que cette action sur le métabolisme de l’APP est dépendante de cette activité catalytique. De manière cohérente, une sous-expression d’ADAM30 entraîne une augmentation de l’ensemble des produits du métabolisme de l’APP. En utilisant les inhibiteurs alcalisant, nous avons démontré que l’effet d’ADAM30 sur le métabolisme de l’APP met en jeu la dégradation par le lysosome. Des expériences d’immunofluorescence ont attesté qu’ADAM30 est localisée dans le réticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi et qu’elle co-localise fortement avec l’APP dans ces organites. Au vu des résultats obtenus durant ces quatre années, nous pensons qu’ADAM30 pourrait être une protéine clé de la régulation de l’APP en inhibant son acheminement jusqu’à la membrane plasmique et en favorisant sa dégradation par le lysosome. [...] / Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder of the old age, characterized by the presence of two major neuropathological features : neurofibrillary tangles and senile plaques. These plaques are composed of the A&#946; peptides cleavage product of the amyloid precursor protein (APP). Proteolytic processing of APP is modulated by the action of enzymes &#945;-, &#946;- and &#947;-secretases with the latter two mediating the amyloidogenic pathway. Suggesting that processing of APP is a key step in the pathology of AD. However, even if extensively studied, this APP metabolism is still not fully characterized. With this background, we postulate that the characterization of new actors of the APP metabolism might help for a more subtle understanding of this APP metabolism and trafficking. We focused on the ADAMs and related proteins with the hypothesis that ADAMs and related proteins, under- or over-expressed in the brain of AD cases compared with the one of controls, may be of particular interest. Beyond the obvious implication of several ADAMs as &#945;-secretases, this hypothesis was also driven by several observations : (i) ADAMs have been involved in numerous biological processes including brain development, plasticity and repair as APP; (ii) several metalloproteases (MMP-2, -3 and -9) have been described to degrade A&#946; peptides. Using microarray to screen the expression of 117 ADAMs and MMPs was analyzed using total RNA extracted from cerebral tissue of 12 AD cases and 12 controls. We observed that 4 ADAMs were differentially expressed. We first confirmed that the ADAM30 expression was decreased in AD brains and we observed that ADAM30 under-expression was correlated with an increase in A&#946;42 deposition in AD brains. Consistently, over-expression of ADAM30 led to decrease APP metabolism and as a consequence, A&#946; secretion in two different cell lines (Moreover, under-expressed ADAM30 increases APP processing and A&#946; generation). This modification of the APP metabolism was directly linked to the ADAM30 catalytic properties. Our data suggest that catalytic activity of ADAM30 takes an important place in APP processing in a lysosome dependent manner and AD pathophysiological process.

INTRODUCTION. Les troubles neurocognitifs sévères ou démences sont notamment définis par la CIM-10 et le DSM-5. Ils englobent un cadre nosographique large : démence d’Alzheimer, démence vasculaire, démence à corps de Lewy, dégénérescence lobaire fronto-temporale, etc. Chaque type de démence possède des critères diagnostiques propres et des facteurs de risque partiellement identifiés. Identifier les troubles cognitifs dans les grandes bases de données est une question complexe, qui doit tenir compte de l’évolution des connaissances. Notre premier objectif était de décrire l’évolution des codages de démences dans la base nationale du Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information (PMSI) de court séjour, au fil de l’évolution des critères diagnostiques. Notre deuxième objectif était d’énumérer les principaux facteurs associés connus de maladie d’Alzheimer. Notre troisième objectif était de déterminer les facteurs associés à l’apparition d’une maladie d’Alzheimer dans la base nationale du PMSI de court séjour.METHODES. Pour le premier travail, nous avons utilisé les diagnostics principaux sur le site ScanSanté pour le PMSI de court séjour de 2007 à 2017. Pour le deuxième travail, nous avons effectué une synthèse des revues de littérature et méta-analyses en utilisant les moteurs de recherche PubMed et LiSSa. Pour le troisième travail, nous avons réalisé une étude analytique par fouille de données dans la base nationale du PMSI de court séjour chez les patients âgés de 55 ans ou plus en 2014 : nous avons sélectionné 137 variables explicatives potentielles en 2008 ; la variable à expliquer était la maladie ou démence d’Alzheimer en 2014.RESULTATS. Notre premier travail sur l’identification des démences met en évidence une diminution des séjours hospitaliers avec pour diagnostic principal une maladie ou démence d’Alzheimer, avec un glissement vers d’autres troubles mentaux organiques ; une stabilité des séjours hospitaliers avec pour diagnostic principal une démence vasculaire mais avec une modification des sous-diagnostics (diminution des diagnostics principaux d’infarctus multiples et augmentation de tous les autres sous-types) ; une augmentation importante des séjours hospitaliers avec pour diagnostic principal une démence ou autre trouble cognitif persistant ou tardif liés à la consommation d’alcool ; une évolution homogène sur l’ensemble du territoire français. Ces résultats sont en faveur d’un codage respectueux des évolutions de la littérature. Nos deux travaux suivants sur l’identification des populations à risque permettent d’identifier plusieurs facteurs associés à la maladie ou démence d’Alzheimer, notamment l’âge, le sexe féminin, le diabète de type 2, la dépression, la dénutrition, les troubles bipolaires, psychotiques et anxieux, le faible niveau de scolarité, l’excès d’alcool, l’épilepsie, les chutes après 75 ans et l’hypertension intracrânienne. Ces facteurs associés peuvent être des facteurs de risque, des symptômes précoces, révélateurs ou précipitants.CONCLUSION. Identifier les troubles cognitifs dans les grandes bases de données implique de bien comprendre l’évolution des codages de démence, qui semble respecter l’évolution des connaissances. L’identification des patients ayant des facteurs associés aux démences permet un repérage précoce plus ciblé, puis une bonne identification du diagnostic étiologique nécessaire à une prise en charge adaptée. / INTRODUCTION. Severe neurocognitive disorders or dementias are defined by ICD-10 and DSM-5. They encompass a broad nosographic framework: Alzheimer's dementia, vascular dementia, Lewy body dementia, frontal-temporal lobar degeneration, etc. Each type of dementia has its own diagnostic criteria and partially identified risk factors. Identifying cognitive disorders in large databases is a complex issue, which must take into account changes in knowledge. Our first objective was to describe the evolution of dementia coding in the national database of the Medicalization of Information Systems Program (PMSI) for short stays, as diagnostic criteria evolved. Our second objective was to summarize the main known associated factors of Alzheimer's disease. Our third objective was to determine the factors associated with the onset of Alzheimer's disease in the national database of the short stay PMSI.METHODS. For the first work, we used the main diagnoses on the ScanSanté site for the short stay PMSI from 2007 to 2017. For the second work, we synthesized the literature reviews and meta-analyses using the PubMed and LiSSa search engines. For the third work, we conducted an analytical study by data mining in the national database of the short stay PMSI for patients aged 55 years or older in 2014: we selected 137 potential explanatory variables in 2008; the dependant variable was Alzheimer's disease or dementia in 2014.RESULTS. Our first work on the identification of dementias shows a decrease in inpatient stays with a main diagnosis of Alzheimer's disease or dementia, with a shift towards other organic mental disorders; stability of inpatint stays with a main diagnosis of vascular dementia but with a modification of under-diagnosis (decrease in main diagnoses of multiple heart attacks and increase in all other subtypes); a significant increase in inpatient stays with a main diagnosis of dementia or other persistent or late cognitive disorders related to alcohol consumption; a homogeneous evolution throughout the French territory. These results support a coding that respects the evolution of the literature. Our next two studies on the identification of at-risk populations identify several factors associated with Alzheimer's disease or dementia, including age, gender, diabetes mellitus, depression, undernutrition, bipolar, psychotic and anxiety disorders, low education, excess alcohol, epilepsy, falls after age 75 and intracranial hypertension. These associated factors may be risk factors, early, revealing or precipitating symptoms.CONCLUSION. Identifying cognitive disorders in large databases requires a good understanding of the evolution of dementia coding, which seems to respect the evolution of knowledge. The identification of patients with factors associated with dementia allows a more focused early identification and then proper identification of the etiological diagnosis necessary for appropriate management.

Contexte – Cette recherche analyse les liens entre la pathologie démentielle de type maladie d’Alzheimer (MA) et le Trouble Stress Post Traumatique (TSPT) et vérifie si un traitement du TSPT chez les sujets souffrant de MA peut améliorer l’efficience de la mémoire épisodique, des fonctions cognitives globales et de la qualité de vie des patients. Méthode – Après avoir passé en revue la littérature sur les liens existants entre TSPT et pathologies de type MA, nous proposons l’hypothèse que la détection et le traitement d’un TSPT chez les sujets souffrant de MA pourrait améliorer la mémoire épisodique verbale et la mémoire autobiographique épisodique avec des effets positifs sur l’évolution de la pathologie démentielle. Nous présentons une recherche longitudinale, analysant les données recueillies auprès de 20 sujets cibles (TSPT et MA) et de 20 sujets témoins (MA sans TSPT). Durant trois sessions successives (T0, T1 et T2) séparées par des intervalles de six mois, les différentes composantes de la mémoire épisodique ont été suivies à l’aide de tests spécifiques. L’évolution d’une MA a été vérifiée avec le Mini-Mental State Examination (MMSE). Pour le groupe cible, la présence du TSPT et la qualité de vie ont été testées et un traitement du TSPT a eu lieu entre T0 et T1.Résultats – La littérature scientifique souligne des similitudes entre le TSPT et la MA, avec un rôle clé de la mémoire épisodique. Nos résultats confirment que le traitement d’un TSPT chez les sujets souffrant de MA améliore significativement tous les indicateurs testés : rappel et reconnaissance de mots, rappel immédiat et différé, rappel d’événements de vie, fonctionnement cognitif global et qualité de vie.Discussion/Conclusion – Des données solides existent en faveur de la proposition d’une détection systématique et d’un traitement du TSPT chez les patients avec MA. Cette recherche suggère une voie prometteuse pour les soins de patients atteints de MA et souffrant d’un traumatisme psychique non résolu. / Purpose – This research aims to analyze the links between Alzheimer’s disease (AD) and Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) and to verify if a PTSD treatment can improve episodic memory, global cognitive functioning and quality of life in AD patients.Methods – We review the literature about the links between PTSD and AD, building on several theoretical models. We propose the hypothesis that the treatment of PTSD in AD can improve verbal episodic memory and autobiographical episodic memory with some positive effects on AD evolution. We present a longitudinal study in order to confirm the likely benefits of such an approach. There were 20 participants in the target group (AD and PTSD) and 20 participants in the control group (AD without PTSD). During three sessions (T0, T1 and T2) separated by an interval of six months, different components of episodic memory were assessed with specific tests. AD evolution was assessed with the Mini-Mental State Examination (MMSE). For the target group, PTSD presence and quality of life were also assessed, and treatment for PTSD was undertaken between T0 and T1 for the target group.Results/Findings – The analysis of scientific literature highlighted some clinical, cognitive and neurobiological similarities between AD and PTSD with a key-role of episodic memory. The results of the research indicate that PTSD treatment in AD participants improves significatively all assessed indicators: word recall, word recognition, immediate recall, delayed recall, personal recent events recall, personal lifetime events recall, global cognitive abilities (MMSE) and quality of life.Discussion/Conclusion – There are strong theoretical and practical reasons to search for an effective intervention for PTSD in AD patients. This study indicate a promising avenue for therapeutic care of AD patients with involved trauma.

La maladie d’Alzheimer (MA) est la plus répandue des maladies neurodégénératives. Elle se caractérise par une déficience cognitive puis fonctionnelle souvent associée à des Symptômes Psychologiques et Comportementaux des Démences (SPCD). Les études longitudinales de corrélations physiopathologiques des SPCD sont rares et difficiles à évaluer en raison de grandes hétérogénéités dans les populations étudiées. Associée à l’expertise clinique, la neuroimagerie fournit des indices cruciaux pour comprendre les corrélats neuroanatomiques des SPCD les plus invalidants dans la MA. Dans les travaux de recherche, il apparaît déterminant de considérer la MA associée à certaines co-pathologies neurodégénératives et vasculaires. En effet, alors que les patients jeunes sont les plus touchés par des lésions pures, le vieillissement favorise l'apparition de co-lésions liées à la MA et aux Maladies à Corps de Lewy (MCL) et Maladies CérébroVasculaires (MCV).Soutenu par un travail bibliographique sur la MA et ses co-lésions, ce travail de thèse s’appuie sur 3 études complémentaires. La 1ière porte sur une revue de littérature ayant pour objectif d’évaluer les corrélats neuroradiologiques des SPCD dans la MA. Différents moteurs de recherche de données bibliographiques ont permis d’identifier 118 études évaluant cet objectif. Un modèle global des corrélats cérébraux des SPCD a été proposé pour soutenir la forte implication de la région frontale. Aussi, des stratégies méthodologiques ont été suggérées pour aider à diriger de futures recherches. La 2ième étude avait pour objectif d’évaluer si le profil d’atrophie cérébrale pouvait déterminer le risque de développer des SPCD dans la MA. Une analyse volumétrique de données IRM a été effectuée pour évaluer l’atrophie régionale en incluant 53 patients MA sans SPCD significatifs à l’inclusion et 40 contrôles. Vingt-quatre structures dans les régions frontale, temporale, pariétale, occipitale et sous-corticale ainsi que dans le cervelet ont été identifiées comme associées aux SPCD. L'atrophie frontale semble être le prédicteur le plus significatif des SPCD. La 3ième étude s’inscrit en continuité et en perspective de ce travail de thèse. Elle a pour but d’explorer ces questions chez des patients atteints de MA associée à des co-lésions de MCL et MCV / Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease. AD is characterized by cognitive and functional impairment often associated with Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD). Longitudinal studies of pathophysiological correlations of BPSD are rare and difficult to evaluate due to large heterogeneities in the populations studied. Associated with clinical expertise, neuroimaging provides crucial clues to understand the neuroanatomic correlates of the most disabling BPSD in AD. It seems important to consider in the research, AD with some neurodegenerative and vascular co-pathologies. Indeed, while young patients are the most affected by pure lesions, aging favors the appearance of co-lesions related to AD and Lewy body disease and cerebrovascular diseases.Supported by a bibliographic work on AD and its co-lesions, this work is based on 3 complementary studies. The first concerns a literature review aimed at evaluating neuroradiological correlates of BPSD in AD. Bibliographic search has led to 118 studies evaluating this objective. A global pattern of cerebral cortical brain regions has been proposed to support the strong involvement of the frontal region. Also, methodological strategies have been suggested to help direct future research. The aim of the second study was to evaluate whether the profile of cerebral atrophy could determine the risk of developing BPSD in AD. A volumetric analysis of MRI data was performed to evaluate regional atrophy by including 53 patients with no significant BPSD at baseline and 40 controls. Twenty-four structures in the frontal, temporal, parietal, occipital and subcortical regions as well as in the cerebellum were identified as associated with BPSD. Frontal atrophy appears to be the most significant predictor of BPSD. The third study is in continuity of this work of thesis. It is intended to explore these issues in patients with AD associated with co-lesions

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une détérioration progressive et continue des fonctions cognitives. Un des objectifs de la prise en charge d’un patient atteint de MA est le maintien d’une bonne qualité de vie liée à la santé (QDVLS) pour lui et son entourage. Les objectifs de l’étude étaient de rechercher les facteurs associés à la QDVLS des patients atteints de MA et d’identifier les facteurs associés au déclin cognitif rapide (DCR) des patients atteints de MA. Le Dementia Quality of Life (DQoL) et le Quality of life in Alzheimer Disease (QoL-AD) ont été administrés à 123 patients atteints de MA de stade léger à modéré. Des données sociodémographiques et cliniques (notamment les capacités cognitives, les troubles du comportement, les capacités fonctionnelles, la thymie, l’état nutritionnel et les comorbidités) ont été recueillies. La dépression et la polymédication étaient des facteurs influençant la QDVLS du patient, qu’elle soit évaluée par le DQoL ou par le QoL-AD. Concernant le questionnaire « aidant » du QoL-AD, le fardeau de l’aidant influençait l’évaluation de la QDVLS du patient faite par l’aidant. Le type de relation entre le patient et son aidant principal, la polymédication et l’existence d’un fardeau de l’aidant étaient des facteurs associés au DCR. L’importance de l’évaluation de la QDVLS chez les patients atteints de MA n’est plus à démontrer. Cette étude montre la nécessité de prendre en compte le couple patient/aidant pour définir au mieux les stratégies à mettre en place. Un suivi médical et psychologique régulier est nécessaire pour les aidants de patients atteints de MA, en plus d’une formation spécifique à ce rôle. / Alzheimer’s disease (AD) is characterised by progressive cognitive decline. Management of patients with AD is based on a multidisciplinary approach (medical, cognitive, psychological, social and functional), with the primary aim of maintaining the health related quality of life (HRQoL) of patient and his/her familyStudy’s aims were to identify factors associated with HRQoL in patients with AD and to determine predictive factors associated with rapid cognitive decline (RCD) in patients with AD.HRQoL was evaluated using Dementia Quality of Life (DQoL) and using Quality of life in Alzheimer Disease (QoL-AD) for 123 patients with AD. Sociodemographic and clinical (notably cognitive functions, behavioural troubles, level of patient dependence, depression, nutritional status and comorbidities) were recorded.Depression and polymedication were associated with HRQoL, whether assessed by DQoL or QoL-AD. Regarding to the QoL-AD caregiver score, presence of caregiver burden was factor associated with HRQoL. Type of relationship between the patient and the primary caregiver, polymedication and existence of a caregiver burden were factors associated with the RCD.The importance of HRQoL’s evaluation in patients with AD is no longer to be demonstrated. This study showed the need to take into account the couple patient/caregiver to define the strategies to be put in place. Regular medical and psychological follow-up is required for caregivers of patients with AD, in addition to training specific to this role.