Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les affections cardiovasculaires sont des pathologies complexes résultant des interconnexions d'un grand nombre de facteurs de risque. Si l'étiologie génétique de ces affections a largement été étudiée, les variants fonctionnels à l'origine de la large héritabilité génétique des facteurs de risque cardiovasculaire et les mécanismes d'interactions gène-gène-environnement masquant ou modulant l'effet de la génétique restent à élucider.Ce mémoire présente l'étude de la génétique de facteurs de risque des pathologies cardiovasculaires : les lipides, la pression artérielle, l'haptoglobine et le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire.Nous avons réalisé des études d'association pangénomique sur 631 enfants non apparentés issus de la cohorte STANISLAS et avons répliqué nos résultats sur près de 9 000 enfants appartenant à quatre cohortes pédiatriques et 13 300 adultes provenant de trois cohortes distinctes.Nous avons ainsi pu démontrer que certaines associations génétiques mises en évidence chez l'adulte avaient un effet observable dès l'enfance et avons discuté des outils bioinformatiques, biostatistiques et méthodologiques manquants encore aujourd'hui à l'approche pangénomique ; notamment l'intérêt des approches transcriptomiques en validation.En conclusion, lors de notre thèse, nous avons eu à la fois une démarche épidémiologique et une démarche de proposition de designs intégrés permettant de mener plus avant les investigations sur l'étiologie génétique des pathologies cardiovasculaires / Complex synergies of multiple risk factors are at the origin of cardiovascular pathologies. Their genetic etiology has been extensively investigated but many questions remain on the identification of functional variants explaining the large genetic heritability of cardiovascular risk factors and gene-gene-environment interactions hiding or modulating genetics underpinning cardiovascular physiopathology.Herein we describe our study of the genetics of cardiovascular risk factors: lipids, blood pressure, haptoglobin and vascular endothelial growth factor.We performed Genome-Wide Scan Association Studies (GWAS) on a subsample of 631 unrelated children selected in the STANISLAS cohort and replicated our results in 9,000 children from four pediatric cohorts and 13,300 adults from three different cohorts.We demonstrated that genetic associations highlighted in adults were observable in childhood and addressed the tools missing in bioinformatics, biostatistics and methodologies used in GWAS approaches, notably concerning trasncriptomic validations.In summary, during our thesis, we followed an epidemiologic approach and proposed integrated designs in order to upgrade the investigations on genetic epidemiology of cardiovascular diseases

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la première cause de décès dans le monde. Les problèmes majeurs dans la gestion de ces patients sont le diagnostic et la prédiction du pronostic. Les microARN (miARN) sont de petits ARN simple brin non codants qui inhibent l’expression des gènes. Les miARN circulants sont apparus comme biomarqueurs potentiels des MCV. Les miARN pourraient être également utiles pour la réparation cardiaque post infarctus du myocarde (IM). Nous avons émis l’hypothèse que les miARN pourraient être utilisés comme biomarqueurs des MCV et outils thérapeutiques dans la réparation cardiaque post-IM. Nous avons évalué la capacité diagnostique des miARN chez des patients avec douleurs thoraciques. Les miR-208b et miR-499 sont de potentiels biomarqueurs diagnostiques chez les patients avec IM mais n’améliorent pas la valeur diagnostique des biomarqueurs traditionnels. Le miR-423-5p permet de prédire la réhospitalisation des patients atteints d’insuffisance cardiaque aiguë et les miR-21 et miR-122 sont associés aux séquelles neurologiques de patients après arrêt cardiaque. Les miARN circulants seraient de potentiels biomarqueurs diagnostiques/pronostiques des MCV. Nous avons également montré qu’inhiber le miR-16 permet de stimuler la prolifération, la différenciation et les capacités pro-angiogéniques des cellules endothéliales progénitrices et que le miR-150 est impliqué dans l’effet de l’adénosine sur leur recrutement post-IM. Les miARN pourraient être utilisés pour améliorer la revascularisation post-IM. En conclusion, nos études contribuent à la caractérisation de plusieurs miARN dont l’utilité clinique dans le domaine cardiovasculaire reste à confirmer. / Cardiovascular diseases are the leading cause of death in the world. Major issues in the management of these patients lie on the diagnosis and the prediction of the prognosis. MicroRNAs (miRNAs) are small single-stranded non-coding RNAs that inhibit gene expression. Circulating miRNAs appeared as potentials biomarkers of cardiovascular diseases. MicroRNAs could be also useful to stimulate cardiac repair. We hypothesized that miRNAs could be used as biomarkers of cardiovascular diseases, and also as therapeutic tools to improve cardiac repair after myocardial infarction. We evaluated the diagnostic capacity of miRNAs in patients with chest pain. MicroRNA-208b and miR-499 were potential diagnostic biomarkers in patients with myocardial infarction, without improving the diagnostic accuracy of traditional biomarkers. MicroRNA-423-5p predicted the rehospitalization of patients with acute heart failure and miR-21 and miR-122 are associated with neurological damage after cardiac arrest. Overall, our results indicate that circulating miRNAs could be useful diagnostic and prognostic biomarkers of cardiovascular diseases. We also showed that inhibiting miR-16 could stimulate the proliferation, differentiation and pro-angiogenic capacities of endothelial progenitor cells and that miR-150 is involved in the effect of adenosine on the recruitment of these cells after myocardial infarction. These results suggest that miRNAs could be used to improve the revascularization after myocardial infarction. In conclusion, our studies contributed to the characterization of several miRNAs, which clinical utility in the cardiovascular field remains to be confirmed.

Introduction : Les pays arabes du Moyen-Orient qui ont une prédominance de population jeune ont connu des changements socio-économiques rapides, une instabilité et une transition épidémiologique. Dans ces pays, la mortalité due aux maladies cardiovasculaires (MCV) représente 45% des décès, en Palestine, elle est estimée à 30,3% en 2018. De plus, le fardeau des facteurs de risque est inquiétant : un quart de la population Arabe adulte est hypertendue, le tabagisme dépasse 30 % chez les hommes, l'obésité est particulièrement alarmante chez les femmes et 9,2 % des adultes sont atteints du diabète. Très peu d'études en population général sur les MCV ont été menées dans ces pays. Méthodes : En 2017, une étude transversale utilisant un échantillon de grappes stratifiées a été menée conformément à l'approche STEP de l'OMS. Un échantillon de 2240 participants âgés de ≥25 ans ont participé à l'étude. Résultats : La prévalence de la maladie coronarienne est de 8,3 %, AVC est de 3,0 %, l'hypertension artérielle est retrouvée avec une prévalence de 28,4 %, le diabète 19,1 % et l'obésité 47,8 % (60% chez les femmes). L’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) est observé avec une prévalence de 13,7 %. La prévalence augmente avec l'âge. Elle est plus élevée chez les femmes que chez les hommes (15,6% vs 11,6% respectivement). L'hypertension artérielle et le diabète sont les facteurs associés les plus importants. Le syndrome métabolique est présent avec une prévalence de 41 % plus élevé chez les femmes que chez les hommes (50 % vs 39 %) et associé de façon significative à toutes les maladies cardiovasculaires. Conclusion : Selon ces données, la situation dans la bande de Gaza est alarmante, les efforts et la recherche de stratégies visant à réduire le risque cardiovasculaire sont souhaitables. / Introduction: Arab Middle East Countries which have a predominance of young population have undergone rapid socioeconomic changes, instability and epidemiologic transition. In these countries cardiovascular disease (CVD) mortality accounts for 45% of deaths, in Palestine it was estimated up to 30.3% in 2018. Also, the burden of risk factors is worrying; one quarter of adult population was hypertensives, tobacco smoking exceeds 30% in males, obesity is alarming mainly in females, and 9.2% of adults are living with diabetes. Very few community-based on CVD studies were conducted in these countries. Methods: In 2017 a cross-sectional study using stratified cluster sample, was conducted in accordance with WHO’s STEP wise. A sample of 2240 participants aged ≥25 years participated in the study. Results: The prevalence of CAD is 8.3%, stroke 3.0%, hypertension is found with a prevalence of 28.4%, diabetes19.1% and obesity 47.8% with higher rate in females (60%). Lower extremity artery disease (LEAD) is found with a prevalence of 13.7%. The prevalence increased with age and is higher in females than in males (respectively15.6% vs 11.6%). Hypertension and diabetes are the most significant associated factors with LEAD. Metabolic syndrome is present with a prevalence of 41% higher in females than males (50% vs 39%) and it is significantly associated with all cardiovascular conditions. Conclusion: According to these data the situation in Gaza strip is alarming, effort and research to monitor and improve strategies and policies for reducing cardiovascular risk are mandatory

Le macrophage joue un rôle clé dans l'athérogenèse, intervenant notamment, dans la captation de cholestérol à l'origine de la formation des stries lipidiques. Sa capacité à éliminer le cholestérol en excès est donc critique pour l'évolution de la pathologie. Il intervient aussi dans la captation des cellules apoptotiques présentes au sein de la lésion, processus déterminant en termes d'inflammation et de stabilité de la plaque. Mes travaux ont consisté à évaluer le rôle du transporteur ATP-Binding-Cassette G1 (ABCG1), dans ces mécanismes clés de l'athérogenèse. Ainsi, nous avons donc montré qu'ABCG1 est à la fois impliqué dans les processus d'efflux au sein des cellules spumeuses chargées en cholestérol libre mais aussi qu'il participe au mécanisme de phagocytose des corps apoptotiques. Ainsi, grâce à ces travaux ABCG1 pourrait être envisagé comme une nouvelle cible thérapeutique de l'athérosclérose.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 99-111.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse de doctorat : Epidémiologie et santé publique : Nancy 1 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 62-65.