L’objectif de ce travail de thèse était d’approfondir la compréhension des liens entre le vécu émotionnel et la prise alimentaire, au travers des deux construits que sont l’alimentation émotionnelle (AE) et l’addiction à l’alimentation (AA). En premier lieu, ce travail a permis de lever un verrou méthodologique relatif à la mesure de l’AE, en réalisant la validation de la version française d’un instrument d’évaluation exhaustif (Emotional Appetite Questionnaire), prenant en compte la variabilité interindividuelle et inter-émotions spécifique à l’AE. La suite de nos travaux, réalisés en population étudiante, ont permis 1) de caractériser différents profils de mangeurs émotionnels; 2) de démontrer que l’AE et l’AA jouent un rôle médiateur entre l’affectivité négative et le surpoids ou l’obésité; 3) de mettre en évidence que le recours à l’AE est un rouage clé dans l’apparition de symptômes cliniques d’AA. La dernière partie de ce travail était consacrée à l’étude de l’impact de l’AE et de l’AA en population clinique, chez des patients souffrant de maladies cardiovasculaires. Les résultats préliminaires de nos travaux mettent en évidence la complexité des liens entre la détresse émotionnelle, les perturbations de la prise alimentaire et la qualité de l’alimentation chez ces patients. Finalement, ce travail de thèse apporte un éclairage sur l’intrication complexe entre les émotions et l’alimentation ainsi qu'une meilleure identification des facteurs pouvant influencer ces liens. De telles connaissances sont cruciales afin d’améliorer les politiques de prévention et favoriser le développement de prises en charge plus ciblées et efficaces. / The objective of this thesis was to deepen the understanding of the links between emotional experience and food intake, by examining the role of two mechanisms: emotional eating (EE) and food addiction (FA). First, this work allowed to overcome a methodological barrier regarding the measurement of EE by validating the French version of the Emotional Appetite Questionnaire. This instrument provides an exhaustive assessment of EE, taking into account the inter-individual and inter-emotional variability specific to this concept. Second, our work, which was carried out in large sample of college students, allowed 1) to characterize different profiles of emotional eaters; 2) to demonstrate that EE and FA mediate the association between negative affectivity and excessive weight or obesity; 3) to demonstrate that EE is a key factor in the severity of clinical symptoms of FA. The last part of this work was devoted to studying the impact of EE and FA in a clinical population of patients with cardiovascular diseases. The preliminary results of this study highlighted the complexity of the links between emotional distress, disordered eating and the quality of food intake in these patients. In conclusion, this thesis sheds light on the complex interplay between emotions and food intake, and provides a better identification of the factors that can influence these links. Such knowledge is crucial in order to improve prevention policies and foster the development of more targeted and effective interventions.

En raison de ses formes peu biodisponibles retrouvées dans la nature, le silicium n'a reçu que très peu d'intérêt dans le domaine biologique. Or, il est clairement démontré que le silicium peut avoir un rôle important dans la prévention de l'athérosclérose. L'entreprise Phyco-Biotech, productrice de spiruline, s'est intéressée à ce problème. Les propriétés nutritionnelles exceptionnelles de la spiruline, ainsi que ses effets bénéfiques sur certaines pathologies ne sont plus à démontrer. Grâce à un procédé breveté, Phyco-Biotech a réussi à produire une spiruline enrichie en silicium, permettant au silicium d'avoir certainement une meilleure biodisponibilité chez l'homme. L'objectif de ce travail a été d'étudier les effets d'une supplémentation en spiruline enrichie en silicium, en mode préventif, sur un modèle animal d'athérosclérose nutritionnellement induite. Dans une étude de toxicologie chez le rat, constituant la première partie de ce travail, nous avons montré que la spiruline enrichie en silicium n'est pas toxique à la dose utilisée. Dans la seconde partie, nous avons mis en évidence un effet préventif de la spiruline enrichie en silicium sur les multiples composantes de la pathologie athéromateuse et sur les désordres nutritionnels liés à la consommation d'un régime riche en graisses saturées. A la suite de ce travail, nous avons proposé des hypothèses de mécanismes d'action. Ces mécanismes pourraient impliquer une modulation de la voie NF-κB ; ou bien agir sur le remodelage artériel et notamment sur les processus cellulaires impliqués dans les propriétés contractiles de l'artère. La compréhension totale du mécanisme d'action de cette spiruline enrichie en silicium nécessite cependant plus d'investigations. / Due to low bioavailability forms of silicon found in the nature, it has received little interest in the biological field. However, it was clearly demonstrated that silicon may have an important role in prevention of atherosclerosis.The company Phyco-Biotech, spirulina producer, was interested in this problem. The exceptional nutritional properties of spirulina and its beneficial effects on some diseases are well established. Through a patented process, Phyco-Biotech has successfully produced silicon enriched spirulina, allowing the silicon to have a better bioavailability in humans.The objective of this work was to study the effects of a supplementation with silicon enriched spirulina, in an animal model of nutritionally induced atherosclerosis.The first part of this study has shown, using a study in rats, that silicon enriched spirulina was not toxic at the dose used.In the second part, silicon enriched spirulina has shown a preventive effect on risk factors for atherosclerotic disease and disorders related to the consumption of a high fat diet.This work allowed to propose hypothesis of mechanisms of action. Indeed, these mechanisms could involve modulation of the NF-kB pathway, or act on the arterial remodeling or on cellular pathways involved in the contractile properties of the artery. More investigations are needed to determine the complete mechanism of action of this silicon enriched spirulina.

A ce jour, l’évaluation des risques associés à l’incorporation de radionucléides et l’élaboration des normes de radioprotection en résultant sont principalement basées sur les résultats du suivi épidémiologique de populations exposées aux rayonnements ionisants par voie externe. Les analogies et extrapolations employées dans cette démarche sont entourées d’incertitudes. Afin de pouvoir évaluer la validité des hypothèses retenues dans ce cadre par la Commission Internationale de Protection Radiologique, il est nécessaire de réaliser de nouvelles études épidémiologiques au sein de populations exposées à des émetteurs internes. C’est notamment le cas pour ce qui concerne les expositions à l’uranium, dont les effets sanitaires potentiels demeurent mal caractérisés. Par ailleurs, alors que les effets cancérigènes des radiations ionisantes sont établis et de mieux en mieux caractérisés, l’hypothèse d’un effet de faibles doses de rayonnements ionisants sur le développement de maladies de l’appareil circulatoire a été émise récemment, et demande à être évaluée de manière approfondie.L’objectif de cette thèse est de contribuer à améliorer la connaissance des effets sanitaires des expositions chroniques à de faibles doses de rayonnements ionisants, en particulier du fait de contamination internes par l’uranium, en support à l’évaluation et si nécessaire à la consolidation des normes internationales de radioprotection.La thèse s’articule autour de trois axes:- L’analyse de la mortalité dans une cohorte de 1300 travailleurs d’usines de traitement du minerai d’uranium (F-MILLERS), par comparaison avec la mortalité de la population générale française par calcul de rapports de mortalité standardisés.- L’analyse de l’association entre la dose (interne et externe) et la mortalité par cancers et maladies cardiovasculaires dans une cohorte de 4000 travailleurs de l’uranium: Analyse statistique classique (fréquentiste) incluant une exploration détaillée de l’impact de potentiels facteurs confondants individuels rarement disponibles dans d’autres cohortes de travailleurs du nucléaire (ex: obésité, tabagisme, tension artérielle).- Le développement d’une approche hiérarchique bayésienne permettant de tenir compte des incertitudes engendrées par l’estimation de la dose interne à partir de mesures radiotoxicologiques fortement censurées à gauche (i.e., inférieures à un seuil) dans l’estimation de risques sanitaires radio-induits, basée sur cette dose. / Nowadays, the assessment of the risks associated with the incorporation of radionuclides and the resulting development of radiological protection standards are mainly based on the results of the epidemiological monitoring of populations exposed to external ionizing radiation. The analogies and extrapolations used in this process are surrounded by uncertainties. In order to be able to evaluate the validity of the assumptions adopted in this context by the International Commission on Radiological Protection (ICRP), it is necessary to conduct new epidemiological studies in populations exposed to internal emitters. This is particularly the case for uranium exposures, whose potential health effects remain poorly characterized. Moreover, while the carcinogenic effects of ionizing radiation are established and increasingly well characterized, the hypothesis of an effect of low doses of ionizing radiation on the development of diseases of the circulatory system has been suggested recently, and requires to be evaluated thoroughly.The aim of this PhD thesis project is to improve the knowledge of the health effects of chronic internal exposure to low doses of ionizing radiation, particularly due to internal contamination by uranium, in support of the evaluation and if necessary to the consolidation of international radiation protection standards.The PhD thesis project includes three axes:- Analysis of mortality in a new cohort of 1,300 workers employed by uranium-milling companies, by comparison with the mortality of general French population by computing standardized mortality ratios.- Analysis of the association between dose (internal and external) and mortality from cancer and cardiovascular diseases in a cohort of 4,000 uranium workers: classical statistical analysis (frequentist) included detailed exploration of the impact of potential confounding factors rarely available in other cohorts of nuclear workers (e.g.: obesity, smoking, blood pressure)- Development of a Bayesian hierarchical approach allowing to account for uncertainties induced by the estimation of internal dose from radiotoxicological measurement that are strongly left-censored (i.e., lower than a threshold) in radiation-induced risk estimates, based on this dose.

L’époxyde hydrolase soluble (sEH) est une enzyme ubiquitaire, bifonctionnelle, codée par le gène EPHX2. La partie hydrolase (sEH-H) est responsable de la dégradation de facteurs endothéliaux vasodilatateurs, les acides époxyeicosatriénoïques (EETs), alors que la partie phosphatase (sEH-P) est impliquée dans le métabolisme des acides lysophosphatidiques (LPAs).L’objectif de ce travail a été de développer des outils méthodologiques permettant d'évaluer le rôle de la sEH dans la physiopathologie des maladies cardiovasculaires.Nous avons développé une méthode de quantification par CLHP-MS² des EETs et de leurs métabolites, les acides dihydroxyeicosatrienoic acids (DHETs). L'application de cette méthode montre que la dysfonction endothéliale des patients atteints d’hypertension artérielle et de diabète de type 2 est associée à une diminution de la libération locale des EETs lors de l'augmentation du débit sanguin, notamment liée à une augmentation d’activité de la sEH-H. L’inhibition pharmacologique de la sEH-H a permis de diminuer l’inflammation et l’atteinte glomérulaire dans un modèle murin d’insulino-résistance. De plus, l’étude des polymorphismes génétiques du gène EPHX2, codant la sEH, a permis de démontrer que la fonction sEH-H joue probablement un rôle important dans le contrôle de la fonction rénale et vasculaire des patients transplantés rénaux. Enfin, les résultats expérimentaux obtenus dans un modèle d’inactivation génétique de la sEH-P et l'étude des polymorphismes génétiques d'EPHX2 chez les patients insuffisants cardiaques suggèrent un rôle important de cette partie dans la régulation du métabolisme des lipides ainsi que dans le contrôle de l’homéostasie cardiovasculaire.Ainsi, les résultats obtenus au cours de ce travail soutiennent l’intérêt de développer des inhibiteurs pharmacologiques de la sEH-H pour traiter les maladies cardiovasculaires, rénales et métaboliques chez l’homme et suggèrent que la modulation de la sEH-P pourrait également constituer une nouvelle cible d'intérêt dans la prise en charge de ces pathologies. / Soluble epoxide hydrolase (sEH) is an ubiquitous bifunctional enzyme that is encoded by the EPHX2 gene. The hydrolase activity (sEH-H) is responsible for the conversion of the endothelial vasodilator epoxyeicosatrienoic acids whereas the phosphatase activity (sEH-P) is involved in the metabolism of lysophosphatidic acids (LPAs).The aim of this work was to develop chromatographic methods and molecular biology techniques to evaluate sEH activities in cardiovascular diseases.We developed a LC-MS/MS method to quantify EETs and their metabolites, the dihydroxyeicosatrienoic acids (DHETs). Using this method, we showed that the endothelial dysfunction of hypertensive and type 2 diabetic patients is associated with a decrease in the local production of EETs during flow increase notably due to increased sEH-H activity. In a murine model of insulin resistance, pharmacological inhibition of sEH-H improved renal function by decreasing inflammation, oxidative stress and glomerular lesions. Moreover, genetic investigations of EPHX2 revealed that sEH-H may play a substantial role in the control of renal and vascular function in kidney recipients. Finally, experimental results obtained in knock-in sEH-P deficient rats and genetics findings in patients with heart failure strongly suggest that sEH-P is involved in lipid metabolism and cardiovascular homeostasis.Taken together, these results strengthen the interest of developing pharmacological inhibitors of sEH-H to be tested in patients with cardiovascular, renal or metabolic diseases and suggest that the modulation of sEH-P represents a new therapeutic target to treat these pathologies.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent la première cause de mortalité dans le Monde et en Europe. Le diagnostic et la prédiction de l’évolution des MCV reposent actuellement sur l’utilisation de biomarqueurs protéiques, mais doivent être améliorés pour optimiser la prise en charge des patients. Le transcriptome sanguin comprend l’ensemble des molécules ARN circulantes, qui sont présentes dans les cellules sanguines et libres dans le sang. Parmi elles, les ARN messagers (ARNm) codent pour des protéines alors que de petits ARN non codants, les microARNs (miARNs), répriment l’expression de leurs gènes cibles. Nous avons émis l’hypothèse que le transcriptome sanguin, et en particulier les ARNm et les miARNs, avaient un potentiel de biomarqueur, diagnostique ou pronostique, dans les MCV. En premier lieu, nous avons montré que l’héparine endogène pouvait induire une inhibition de la transcription inverse couplée à la PCR quantitative lors de la mesure des miARNs circulants et que ce paramètre devait être pris en compte lors de l’étude du transcriptome sanguin. Nous avons ensuite montré que 3 transcrits (codants pour les gènes LMNB1, LTBP4, TGFBR1) exprimés dans le sang total, étaient des prédicteurs indépendants de l’altération de la fonction cardiaque à 4 mois post-IM. De plus, l’ajout de ces 3 transcrits dans un modèle de prédiction contenant des variables cliniques augmente la valeur prédictive de ce modèle. Dans une troisième étude, nous avons montré que les niveaux circulants de miR-574-5p étaient capables de discriminer les patients porteurs d’un AAT des personnes saines. De plus, le miR-574-5p est encapsulé dans des vésicules extracellulaires dans le sang, suggérant un rôle paracrine. Au cours des quatrième et cinquième études, nous avons montré que les niveaux circulants de miR-122-5p étaient des prédicteurs indépendants de l’évolution neurologique et de la survie à moyen terme post-AC, et capable d’améliorer les modèles de prédiction existants. Nous avons également identifié le miR-574-5p comme prédicteur indépendant de l’évolution neurologique post-AC, spécifiquement chez les femmes. En conclusion, ce travail de thèse a permis la découverte ou la confirmation de la valeur de biomarqueurs potentiels de transcrits et miARNs dans différentes MCV. Cependant, leur capacité de biomarqueur devra être validée dans d’autres études à grande échelle et à l’aide d’autres techniques avant d’envisager leur utilisation en clinique / Cardiovascular disease (CVD) is the main cause of mortality in the World and in Europe. Diagnosis and prediction of outcome of CVD currently rely on the use of protein biomarkers, but should be improved to optimize patient healthcare. Blood transcriptome contains all RNA molecules present in blood cells and in the acellular compartment. Among them, messenger RNA (mRNA) code for proteins whereas small non coding RNA, microRNA (miRNA), have a regulatory function by repressing the expression of their target genes. We hypothesized that blood transcriptome, mRNA and miRNA in particular, had a potential as biomarker, diagnostic or prognostic, in CVD. In a first study, we showed that endogenous heparin could lead to an inhibition of reverse transcription and quantitative PCR reaction used to measure miRNAs expressed in the blood, and that this parameter should be considered for studies on blood transcriptome. Secondly, we showed that 3 transcripts (coding for genes LMNB1, LTBP4, TGFBR1) expressed in whole blood, were independent predictors of cardiac function alteration at 4 months post-MI. Furthermore, the inclusion of these 3 transcripts in a prediction model containing clinical variables had an incremental predictive value. In a third study, we showed that circulating levels of miR-574-5p were able to discriminate patients with TAA from healthy controls. Furthermore, miR-574-5p was encapsulated in extracellular vesicles in the blood, suggesting a paracrine role. In the fourth and fifth studies, we showed that circulating levels of miR-122-5p were independent predictors of neurological outcome and survival at middle term post-CA, and were able to increase the prediction value of existing models. We also identified miR-574-5p as an independent predictor of neurological outcome post-CA, specifically in women. To conclude, this work allowed the discovery or the confirmation of the potential biomarker value of transcripts and miRNAs in different CVD. However, their biomarker value should be validated in other large scale studies and with other methods of measurement before foreseeing their clinical utilization

Les maladies cardiovasculaires représentent la principale cause de décès dans le monde et elles sont souvent causées par l’athérosclérose coronarienne caractérisée par l’accumulation de plaques dans la paroi des artères menant à leur rétrécissement et à la réduction ou l’abolition de l’apport sanguin régional au muscle cardiaque. Les anomalies du métabolisme des lipides, incluant l’élévation du cholestérol dans les lipoprotéines de basse densité (LDL-cholestérol) contribuent au processus d’athérosclérose. Plusieurs traitements existent pour réduire les taux de lipides plasmatiques chez les sujets à risque, dont le principal est les statines. Cependant, les statines ne permettent pas toujours d’atteindre les cibles thérapeutiques, ce qui justifie la recherche de nouveaux traitements pouvant modifier les lipides plasmatiques. Une avenue potentielle de traitement à explorer est le beta-glucane, une fibre soluble contenue dans l’avoine pour laquelle certaines données suggèrent un effet hypolipidémiant. L’objectif de ce mémoire était d’évaluer l’efficacité d’un supplément de beta-glucane dans la réduction des taux plasmatiques de LDL-C chez les patients atteints de dyslipidémie à travers le Canada. Pour ce faire, nous avons effectué un essai clinique randomisé en double aveugle contrôlé par placebo dans une population de 264 sujets atteints d’hyperlipidémie qui ont reçus aléatoirement des traitements de beta-glucane à doses de 1.5 g, 3 g et 6 g ou un placebo durant 12 semaines. Tout au long du traitement, des mesures du taux plasmatique de LDL-C ont été effectuées et des analyses statistiques de covariance (ANCOVA) ont été faites pour comparer ces taux entre les groupes actifs et placebos afin d’observer s’il y avait des changements significatifs. La mesure d’efficacité établie était une réduction du taux de LDL-C d’au moins 0.30 mmol/L. Nos résultats suggèrent que le supplément de beta-glucane à doses de 1.5 g, 3 g et 6 g n’est pas efficace pour réduire les taux de lipides sériques. Il n’y a pas eu de variation significative dans les taux de LDL-C lorsque les groupes actifs ont été comparé au groupe placebo. / Cardiovascular diseases are the principal cause of death in the world, and they are often caused by coronary atherosclerosis characterized by the accumulation of plaques in the wall of arteries leading to their narrowing and reduction or disappearance of regional blood supply to the cardiac muscle. Abnormalities of lipid metabolism, including elevated cholesterol in low-density lipoproteins (LDL-C), contribute to the atherosclerotic process. Several treatments exist to reduce levels of plasma lipids in patients at risk, the main one being statins. However, a substantial number of patients do not reach recommended therapeutic targets while treated with statins which creates the impetus for the search of new lipid-modifying treatments. One potential avenue of treatment worthy of investigation is beta-glucan, a soluble fiber found in oats, for which some data have suggested a lipid-lowering effect. The objective of this thesis was to evaluate the efficacy of a beta-glucan supplement in reducing plasma LDL-C levels in patients with dyslipidemia across Canada. To do this, we conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in a population of 264 subjects with hyperlipidemia who randomly received beta-glucan treatments at doses of 1.5 g, 3 g and 6 g or a placebo for 12 weeks. Throughout the treatment, LDL-C plasma measurements were taken and statistical analyzes of covariance (ANCOVA) were done to compare these levels between the active and placebo groups to observe if there were any significant changes. The established measure of efficacy was a reduction in LDL-C of at least 0.30 mmol/L. Briefly, our results have shown that beta-glucan in doses of 1.5 g, 3 g and 6 g is not efficacious in reducing plasma lipid levels. There was no significant change in LDL-C levels when the active groups were compared to the placebo group.

Le cancer et les maladies cardiovasculaires sont deux problèmes de santé majeurs. Les survivants du cancer ont un risque plus élevé de développer et de mourir d'une maladie cardiovasculaire par rapport à la population générale. De même, les patients atteints de maladies cardiovasculaires sont également plus susceptibles de recevoir un diagnostic de cancer. Bien que les deux conditions partagent de nombreux facteurs de risque, le cancer et les maladies cardiovasculaires ont traditionnellement été étudiés séparément. Récemment, une vague de recherches en cours a mis en évidence des points communs biologiques entre le cancer et les maladies cardiovasculaires. Ces découvertes ont été rendues possibles grâce à des avancées scientifiques importantes, notamment la caractérisation moléculaire élargie des modulateurs de l'inflammation, l'élucidation des structures du protéasome et de l'inflammasome, ainsi que des contributions visant à renforcer nos connaissances sur l'immunité cellulaire. Grâce à ces avancées, il est désormais possible d'obtenir des informations précieuses sur les circuits complexes de la réponse immunitaire innée et adaptative, ainsi que sur les mécanismes de défense de l'hôte. Les progrès notables réalisés dans ces domaines ont posé les bases solides de la biologie de l'inflammation. L'application des principes appris dans ce domaine à la maladie humaine n'a que récemment commencé à donner des résultats fructueux, conduisant à la croissance exponentielle du domaine de l'inflammation dans le cancer et les maladies cardiovasculaires. Pour le cancer comme pour les maladies cardiovasculaires, l'immunomodulation est récemment apparue comme un facteur clé dans leur traitement et leur prise en charge. Avec le temps, il est également devenu évident que cibler une voie inflammatoire particulière pour traiter une condition peut avoir des implications importantes pour l'autre, reflétant l'interaction complexe entre ces deux processus pathologiques. Les avancées réalisées ont permis de reconnaître que l'inflammation joue un rôle actif dans le développement et la progression physiopathologique du cancer et des maladies cardiovasculaires. Toutefois, la compréhension de l'inflammation sur le cancer et les maladies cardiovasculaires est en constante évolution, et des recherches en cours sont nécessaires pour découvrir de nouvelles informations sur les mécanismes complexes de leurs relations. Dans ce contexte, nous avons entrepris des analyses distinctes pour approfondir notre compréhension et contribuer aux efforts de recherche innovants en cours, afin de réduire le fardeau croissant du cancer et des maladies cardiovasculaires. Premièrement, nous avons effectué une méta-analyse génétique sur le risque de cancer incident chez les patients atteints de maladie coronarienne prenant des statines. Dans cette étude, nous avons pu identifier et répliquer une variation génétique associée à un risque plus élevé de diagnostic incident de cancer chez les femmes utilisatrices de statines. La variation génétique se trouvait dans la région de l'antigène leucocytaire humain qui est largement responsable de l'activation des lymphocytes T et de la régulation des réponses immunitaires. Ces résultats réitèrent l'implication active des processus inflammatoires sous-jacents à la maladie coronarienne et au cancer. Deuxièmement, nous avons cherché à explorer l'effet de l'hématopoïèse clonale, une condition dans laquelle certaines cellules sanguines sont produites à partir d'une seule cellule mutée plutôt qu'à partir de processus normaux de production de cellules sanguines, sur le risque de décès par causes cardiovasculaires chez les patients diagnostiqués avec un cancer en utilisant une grande cohorte prospective. Dans une première analyse, nos résultats ont montré que les porteurs de modifications chromosomiques en mosaïque, un type distinct d'hématopoïèse clonale, présentaient un risque plus élevé de décès par maladie coronarienne que les non-porteurs. Dans une analyse de suivi, nos résultats ont montré que les porteurs d'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé étaient plus susceptibles de succomber à la mort due à des causes de maladies cardiovasculaires que les non-porteurs. Bien que la présence combinée des deux types d'hématopoïèse clonale n'était pas associée à un effet additif sur les critères d'évaluation liés aux maladies cardiovasculaires, elle a conféré un risque plus élevé de mortalité globale par rapport à ceux ayant un seul type d'hématopoïèse clonale. D'autres contributions scientifiques apportées au cours de mes études doctorales mettent l'accent sur le potentiel de l'utilisation de thérapies anti-inflammatoires pour réguler l'inflammation, et donc modifier le développement de l'hématopoïèse clonale, réduisant efficacement les événements cardiovasculaires et éventuellement les effets liés au cancer. Dans l'ensemble, les résultats de la thèse actuelle confirment que les processus inflammatoires sous-tendent le développement et la progression des maladies cardiovasculaires et du cancer. Cependant, les résultats de cette thèse soulignent la nécessité d'une évaluation continue, compte tenu des variations dans les liens entre l'inflammation, le cancer et les maladies cardiovasculaires à travers diverses voies inflammatoires et types de cancers. / Cancer and cardiovascular diseases are two major health threats to humanity. Survivors of cancer have a higher risk of developing and dying from cardiovascular disease compared to the general population. Similarly, patients with cardiovascular disease are also more likely to be diagnosed with cancer. While both conditions share many risk factors, cancer and cardiovascular disease have traditionally been studied in isolation. Recently, ongoing research has revealed biological commonalities between the two diseases. These findings are owed to significant scientific advances that have allowed for an expanded molecular characterization of inflammatory modulators, the elucidation of the structures of proteasome and inflammasome, and the advancement of knowledge in cellular immunity. Thanks to these advancements, valuable insights can now be gained into the complex circuity of the innate and adaptive immune response, as well as the mechanisms of the host defenses. The remarkable progress made in these areas has laid a strong foundation for inflammation biology, and the application of the principles learned in this field to human disease has only recently begun to yield fruitful results, leading to the exponential growth of the field of inflammation in cancer and cardiovascular disease. For both cancer and cardiovascular disease, immuno-modulation has recently emerged as a key factor in their treatment and management. Moreover, it has become apparent that targeting a particular inflammatory pathway to treat one condition can have significant implications for the other, reflecting the complex interplay between these two disease processes. These developments have enabled the recognition that inflammation is an active participant in the pathophysiological development and progression of both cancer and cardiovascular disease. However, our understanding of the role of inflammation in cancer and cardiovascular disease is still evolving, as ongoing research is necessary to uncover new insights into the complex mechanisms of their triangular relationship. In the present PhD thesis, we sought to conduct distinct analyses that would further our understanding and contribute to the current efforts in innovative research that could help reduce the growing burden of cancer and cardiovascular disease. First, we performed a genetic meta-analysis on the risk of incident cancer in patients with coronary artery disease taking statins. In that study, we were able to identify and replicate a genetic variant that was associated with a higher risk of incident cancer diagnosis in women statin users. The genetic variant was located in the human leukocyte antigen region that is largely responsible for the activation of T cells and the regulation of immune responses. These findings underscore the active involvement of inflammatory processes in the development of coronary artery disease and cancer. Second, we sought to explore the effect of clonal hematopoiesis, a condition in which certain blood cells are produced from a single mutated cell rather than from normal blood cell production processes, on the risk of death from cardiovascular-related causes in a large prospective cohort of patients diagnosed with cancer. In a first analysis, our findings showed that carriers of mosaic chromosomal alterations, a distinct type of clonal hematopoiesis, had a higher risk of death from coronary artery disease than non-carriers. In a follow-up analysis, our findings showed that carriers of clonal hematopoiesis of indeterminate potential were more likely to succumb to death from cardiovascular disease causes than non-carriers, and while the combined presence of both types of clonal hematopoiesis was not associated with an additive effect on cardiovascular-related endpoints, it did confer a greater risk of overall mortality compared to those with either type of clonal hematopoiesis alone. Other scientific contributions made during the course of my doctoral studies emphasize on the potential use of anti-inflammatory therapeutics to alter the course of clonal evolution, for the purpose of reducing cardiovascular-related outcomes, and simultaneously cancer-related endpoints. Overall, the results of this thesis support the notion that inflammatory processes underlie both diseases’ development and progression. However, the results of this thesis also highlight the need for continuous evaluation, taking into account the variations in the connections among inflammation, cancer, and cardiovascular disease across various inflammatory pathways and types of cancers.

Cette étude vise à examiner les facteurs de risque et les circonstances menant aux décès prématurés de femmes québécoises suivant une maladie cardiovasculaire (MCV), à différents stades reproductifs. Quarante-sept rapports provenant du Bureau du Coroner du Québec ont servi de source empirique. Le processus d’analyse de données est inspiré du modèle conceptuel de Fawcett et Ellenbecker. La manière dont les femmes perçoivent leurs risques de MCV et comment les soignant(e)s les ont pris en charge, lors de leur visite à l’urgence, sont également examinés. Les résultats démontrent la présence de biais implicites et de préjugés chez le personnel médical ainsi qu’une forte tendance à la consommation de médicaments psychotropes chez les femmes décédées. Des recommandations sont émises et une grille est proposée comme outil supplémentaire de dépistage des facteurs de risque de MCV chez les femmes. Leur mise en pratique clinique cible autant les étudiant(e)s infirmier(ère)s que les infirmier(ère)s.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Introduction : Des études récentes suggèrent que l'inflammation locale pourrait être impliquée dans la pathogénèse des maladies cardiovasculaires ischémiques. Les neutrophiles sont les cellules les plus nombreuses au site inflammatoire lors des premières étapes de l'inflammation, et on pense qu'ils contribueraient au dommage causé à l'endothélium. Explorer les mécanismes qui régulent et/ou inhibent le traffic des leucocytes est très important pour comprendre comment on pourrait limiter le recrutement des leucocytes, et conséquemment inhiber la réponse inflammatoire. Nous hypothésons alors que l'endothéline-1 pourrait promouvoir l'adhésion des neutrophiles tandis que des agents endogènes tels la protéine C-réactive, les lipoxines induites par l'aspirine, et les antiflammines pourraient inhiber l'adhésion des leucocytes. Ces études ont été entreprises afin de vérifier ces hypothèses ainsi que les mécanismes qui régissent l'augmentation ou l'inhibition de l'adhésion des leucocytes. Méthodes : Ces expériences ont été faites sur des leucocytes humains dans le sang total, sur des leucocytes isolés, et sur des cellules endothéliales d'artères coronariennes humaines en culture. L'expression des molécules d'adhésion à la surface des leucocytes et des cellules endothéliales fut étudiée par cytométrie en flux, en utilisant des anticorps monoclonaux marqués à la fluoroscéine ou à la phycoérithrine. Les essais d'adhésion ont été fait sous des conditions statiques. Nous avons utilisé des anticorps monoclonaux (pour bloquer la fonction) afin de caractériser les molécules d'adhésion impliquées dans l'adhésion. De plus, grâce à des inhibiteurs sélectifs d'enzymes et des antagonistes sélectifs pour certains récepteurs, nous avons explorer les mécanismes impliqués. Nous avons aussi fait des études de liaison pour identifier les récepteurs impliqués, ainsi que des ELISAs pour quantifier la L-sélectine soluble (clivée). Résultats : Pour ce qui est de I'endothéline-1, notre étude indique qu'elle promouvait l'adhésion des neutroplûles aux cellules endothéliales en activant le récepteur ETA sur les neutrophiles, et subséquemment la production de PAF. La protéine C-réactive quant à elle, inhibe l'adhésion L-sélectine-dépendante des neutrophiles, et aux mêmes concentrations elle inhibent l'expression de la L-sélectine à la surface des neutrophiles sans induire d'activation cellulau-e. Les analogues de la LXÂ4 et la LXÂ4 induite par l'aspirine modulent l'expression de la L-sélectine et de CD11/CD18 à la surface des leucocytes immunostimulés ou non et inhibent l'adhésion CDlS-dépendante des neutrophiles aux cellules endothéliales. Puis finalement les antiflammines aussi inhibent l'adhésion CDlS-dépendante des neutrophiles. Conclusions : Ces études révèlent des mécanismes importants qui affectent l'adhésion des neutrophiles aux cellules endothéliales. Nous avons démontré que l'endothéline-1 promouvait l'adhésion des neutrophiles, tandis que la protéine C-réactive, les peptides dérivés de la protéine C-réactive, la lipoxine native, la lipoxine induite par l'aspirine et les antiflammines peuvent inhiber de façon marquée les interactions entre les neutrophiles et les cellules endothéliales. Donc, par différents mécanismes, en inhibant l'accumulation des leucocytes, nous pouvons limiter dans l'espace et dans le temps la réponse inflammatoire et donc limiter les dommages tissulaires, médiés par les neutrophiles, qui accompagnent les maladies cardiovasculaires ischémiques aiguës ainsi que d'autres maladies inflammatoires (aiguës ou chroniques) tel que l'arthrite.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les ressources dans le secteur de la santé sont de plus en plus limitées. Il y a un besoin de développer un outil qui permettrait de choisir entre différentes alternatives et d'impliquer la population dans le processus décisionnel. La méthode de la propension à payer (PAP) se présente comme une alternative fort attrayante pour atteindre cet objectif. Les maladies cardiovasculaires et l'ostéoporose sont des problèmes de santé importants. La prévention de ces problèmes de santé avec l'hormothérapie est difficile à cause, notamment de la crainte des femmes de développer un cancer du sein. Les objectifs de cette étude de PAP étaient d'évaluer les valeurs de PAP et les préférences des personnes pour deux thérapies préventives médicamenteuses associées avec différents risques de cancer du sein ainsi que de tester certains aspects de la méthode de PAP incluant la validité de la méthode, le choix de l'échantillon, le format des questions et la modalité de paiement à utiliser. Finalement, on voulait évaluer le potentiel de la méthode de PAP pour identifier les préférences individuelles et communautaires. Les hypothèses étaient que l'âge, le sexe et le revenu des répondants influenceront la PAP. 641 femmes de 30 ans et plus et 200 hommes de 40 ans et plus furent interrogés par entrevue téléphonique. Les répondants ont été répartis selon un mode de distribution aléatoire entre deux modalités de paiement (paiement au point de service et augmentation de la prime d'assurance) et deux montants de départ par modalité de paiement. Les valeurs de P AP furent identifiées par la méthode des enchères. Les variables associées à la PAP et aux préférences ont été analysées à l'aide de régressions linéaires multiples et de régressions linéaires logistiques. L'analyse des moyennes révèle qu'en général, les PAP moyennes pour la thérapie associée avec un risque plus faible de cancer du sein sont significativement supérieures et que les PAP moyennes entre les deux montants de départ pour chaque modalité de paiement sont statistiquement différentes pour les deux thérapies. Les P AP moyennes des personnes qui benéficieraient directement des thérapies à l'étude sont inférieures à celles des autres répondants contrairement aux hypothèses émises dans la littérature. Les valeurs de PAP moyennes des hommes sont statistiquement supérieures à celles des femmes. En général, la PAP augmente avec le revenu et l'éducation et, diminue avec l'âge. La majorité des variables retenues dans les modèles finaux lors des analyses de régressions affectent la PAP dans la direction espérée, démontrant ainsi un effet significatif du revenu, de l'âge, de l'éducation et du sexe sur les valeurs de PAP. En conclusion, les résultats de cette étude suggèrent que la méthode de PAP est utile pour identifier les préférences individuelles et communautaires (altruisme) ainsi que les valeurs de PAP des personnes pour deux thérapies médicamenteuses associées avec différents risques de cancer du sein. La méthode a pu être validée en comparant la valeur de la PAP hypothétique avec la valeur réelle du marché et en démontrant l'augmentation de la PAP avec le revenu et l'ampleur des bénéfices. En plus de suggérer que la PAP et les préférences sont influencées par la capacité à payer, nos résultats démontrent que les valeurs de la PAP sont significativement influencées par le montant de départ.