La reconstitution de la flore et des paysages anciens, mais également celle des pratiques, à partir des spectres polliniques fossiles, dépendent de notre connaissance des écosystèmes actuels. Ces reconstitutions requièrent une meilleure compréhension des communautés végétales actuelles et de leur image pollinique.<br />La calibration de la relation pluie pollinique actuelle / végétation a été étudiée selon deux approches dans des régions pastorales de moyenne montagne. Au Pays Basque, l'approche comparative a conduit à la discrimination des taxons transportés sur de longues distances et d'un ensemble d'indicateurs polliniques directement liés au pastoralisme. Dès lors, l'application de ces résultats aux données polliniques fossiles a permis de reconstruire à l'échelle locale les activités pastorales pour les 2000 dernières années. La lecture multi scalaire des données polliniques, l'utilisation combinée de plusieurs proxy (grain de pollen et microfossiles non polliniques) et la confrontation avec d'autres disciplines (archéologie pastorale, histoire) fournissent une meilleure lecture du fonctionnement des systèmes pastoraux, de leur dynamique et de leur signification. Parallèlement, le modèle Extended R-value a permis d'identifier la végétation à l'origine des grains de pollen conservés dans les mousses du paysage jurassien (rayon de 300m). Ainsi, les productions polliniques ont été estimées pour les taxons caractéristiques de ce paysage et constituent l'étape préliminaire pour simuler et reconstituer quantitativement les paysages anciens. <br />Ces approches apportent désormais une lecture plus concrète de la structure et de la composition des paysages passés et de l'impact des pratiques pastorales sur l'environnement passé. Elles constituent des outils potentiels pour des modèles prédictifs (climat, écologie...)

Thèse d'exercice : Médecine. Hépato-gastroentérologie : Paris 12 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 54-57.

Reproduction de : Habilitation à diriger des recherches : Sciences naturelles. Géologie : Lille 1 : 2005. / N° d'ordre (Lille 1) : 478. Textes en français et en anglais. Titre provenant de la page de titre du document numérisé. Bibliogr. p. 45-51. Liste des publications et communications.

L'ensemble de ce travail vise à étudier les mécanismes de résistance aux thérapies anti-angiogéniques dans le traitement du cancer du rein à cellules claires (ccRCC). Nous avons mis en évidence que le bévacizumab (BVZ), un anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF utilisé en clinique, accélère la croissance de ccRCC humain chez la souris nude. Ce modèle mime la phase d'échappement souvent observée chez les patients. Le traitement BVZ induit de la lymphangiogenèse associée à une surexpression du VEGF-C. Les cellules tumorales après traitement possèdent également des capacités d'invasion accrues. Ainsi, le traitement BVZ pourrait faciliter la progression tumorale et la formation de métastases dans les ccRCC. Le traitement entraine également une diminution de l'expression d'une phosphatase membranaire, la phospho-tyrosine phosphatase récepteur kappa (PTPR)impliquée dans le contrôle de l'activité de récepteurs à activité tyrosine kinase, comme le récepteur de l'EGF, du PDGF et de l'HGF. Ces récepteurs régulent la prolifération et la migration cellulaire. Le traitement BVZ faciliterait donc la croissance tumorale indépendante du VEGF. Enfin, le traitement induit une augmentation de la sécrétion de cytokines angiogéniques redondantes qui prennent le relais du VEGF, comme les cytokines CXCL7 et CXCL8, et facilitent le développement tumoral sous traitement BVZ. En particuliers, la cytokine CXCL7 et ses récepteurs CXCR1-2 ont un rôle central dans le développement des ccRCC. Cibler l'axe CXCL7/CXCR1-2 réduit efficacement la croissance tumorale. Les récepteurs cibles de PTPR, pour lesquels des inhibiteurs sont actuellement utilisés pour le traitement d'autres cancers, le VEGF-C et la cytokine CXCL7, pourraient donc constituer de nouveaux marqueurs prédictifs d'efficacité du BVZ et de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement des ccRCC. La résistance au BVZ pourrait également s'expliquer par l'existence de formes "bénéfiques" anti-angiogéniques du VEGF qui sont reconnues par le BVZ avec la même affinité que les formes pro-angiogéniques. Nous avons mis en évidence qu'une immunisation prophylactique à l'aide d'un peptide spécifique du VEGF pro-angiogénique limite la croissance tumorale de ccRCC syngéniques de souris. De la même façon, en traitement curatif, l'utilisation d'anticorps spécifiques du VEGF pro-angiogénique bloque la croissance de ccRCC chez la souris nude sans induire les différents mécanismes d'échappement observés avec le BVZ. Ces résultats suggèrent la pertinence du ciblage spécifique des formes pro-angiogéniques de VEGF dans le traitement des ccRCC.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

OBJECTIF: Évaluer le rôle de l’endostatine, un nouveau marqueur anti-angiogénique, pour prédire le risque de prééclampsie (PE). METHODES: Il s’agit d’une étude cas témoins nichée dans deux cohortes prospectives. Les échantillons sanguins étaient collectés entre 11 et 17 semaines puis entre 18 et 26 semaines d’aménorrhée. L’hypertension gestationnelle était définie par une tension artérielle supérieure ou égale à 140/90mmHg à 2 reprises. Les cas de prééclampsie étaient définis par une hypertension gestationnelle associée à une protéinurie supérieure ou égale à 0.3 g /24h après 20 semaines de grossesse. La concentration d’endostatine était mesurée par une technique d’ELISA. Les résultats étaient exprimés en multiples de la médiane (MoM) et ajustés pour l’âge maternel, l’âge gestationnel, l’ethnie, et la cohorte d’origine. Une régression logistique était utilisée pour calculer des odds ratios (OR) ajustés et prédire le risque de PE. RESULTATS: Au total nous avons étudié 77 PE et 150 témoins chez des grossesses uniques. Parmi les PE 21 étaient de survenue précoce, avec un diagnostic avant 34 semaines et 41 étaient des PE sévères. Les cas avaient un IMC plus élevé que les témoins et étaient plus souvent Africaines. Les taux médians d’endostatine étaient significativement plus élevés chez les PE que chez les témoins au 1er trimestre (94.2 versus 90.7 ng/ml, p=0.004) et 2ème trimestre (105.8 versus 99.3 ng/ml p=0.002). Le taux d’endostatine entre 18 et 26 semaines était même plus élevé chez les patientes qui développaient une PE précoce. Lorsque l’endostatine était supérieure au 75èmepercentile (exprimée en MoM), le OR ajusté était de 1.33 95IC [0.68-2.58] à 11-17 semaines et 1.77 [0.94-3.34] à 18-26 semaines. L’OR ajusté pour les PE précoces était 3.51 [1.18-10.43] entre 11-17 semaines et 2.17 [0.67-7.06] entre 18-26 semaines. CONCLUSIONS: Un taux élevé d’endostatine dès le 1er trimestre est associé à une augmentation du risque de PE et surtout d’un risque de prééclampsie précoce. Toutefois l’endostatine seule a une trop faible valeur prédictive pour avoir une utilité clinique. / OBJECTIVE: To evaluate a new anti-angiogenic factor, endostatin, in relation to the risk of preeclampsia (PE). STUDY DESIGN: We performed a case control study nested in two separate prospective cohorts. Serum samples were collected at 11-17 weeks and 18-26 weeks of gestation. Maternal endostatin levels were measured by ELISA. Results were expressed as multiples of the median (MoM) adjusted for maternal age, gestational age, ethnicity, and cohort of origin. Logistic regression was used to calculate adjusted odds ratios (aORs) of PE. RESULTS: A total of 77 PE and 150 controls of singleton pregnancies were studied, including 21 early-onset PE (diagnosis before 34 weeks) and 41 severe PE. Cases had a higher pre-pregnancy BMI and were more likely of African ethnicity than controls. Endostatin levels were significantly higher in women with PE compared to controls at both the first and second trimester (median 94.2 vs. 90.7 ng/ml p=0.004 and 105.8 vs. 99.3 ng/ml p= 0.002 respectively). Endostatin levels were even higher in women with early-onset PE. At a cut-off level of 75th percentile of endostatin MoMs, the adjusted ORs for PE were 1.33, 95CI [0.68-2.58] at 11-17 weeks and 1.77 [0.94-3.34] at 18-26 weeks. The aORs for early-onset PE were 3.51 [1.18-10.43] at 11-17 weeks and 2.17 [0.67-7.06] at 18-26 weeks, respectively. CONCLUSION: Higher endostatin levels as early as in the first trimester may indicate an increased risk of subsequent PE, especially early onset PE. However endostatin alone has a poor predictive value for clinical usefulness.

Les méthodes non invasives d'évaluation des lésions tissulaires hépatiques les plus utilisées et les mieux validées sont l'élastométrie et le FibroTest. La stéatopathie non-alcoolique (NAFLD) est devenue la forme la plus fréquente de maladie hépatique. Différentes études suggèrent que la NAFLD est associée à un risque accru de mortalité, en particulier d'origine cardiovasculaire. Les objectifs de cette thèse étaient 1) de mieux définir certaines limites des méthodes non invasives d'évaluation de la fibrose hépatique; 2) d'évaluer la valeur pronostique du FibroTest et d'un biomarqueur de stéatose, le SteatoTest chez les patients ayant un diabète et/ou une dyslipidémie. Le travail réalisé a permis de montrer une variabilité interobservateur notable de l'élastométrie entre deux opérateurs expérimentés dans l'hépatite chronique virale C. La stéatose du foie, estimée par le SteatoTest, a été identifiée comme un facteur indépendant associé à la surestimation de la fibrose du foie par l'élastométrie chez les sujets ayant un diabète de type 2. Nous avons également mis en évidence une variabilité du test APRI et l'impact de l'activité nécrotico-inflammatoire sur ce test dont la formule comprend l'aspartate transaminase exprimée en multiple de la normale dans l'hépatite chronique virale C. Chez des patients à haut risque de NAFLD, nous avons pu démontrer la valeur pronostique à 10 ans du FibroTest et du SteatoTest, pour prédire la mortalité globale indépendamment des facteurs métaboliques. Le FibroTest était également prédictif de la mortalité d'origine hépatique et de l'incidence des complications cardiovasculaires et le SteatoTest de la mortalité d'origine cardiovasculaire

L’ensemble de ce travail vise à étudier les mécanismes de résistance aux thérapies anti-angiogéniques dans le traitement du cancer du rein à cellules claires (ccRCC). Nous avons mis en évidence que le bévacizumab (BVZ), un anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF utilisé en clinique, accélère la croissance de ccRCC humain chez la souris nude. Ce modèle mime la phase d’échappement souvent observée chez les patients. Le traitement BVZ induit de la lymphangiogenèse associée à une surexpression du VEGF-C. Les cellules tumorales après traitement possèdent également des capacités d’invasion accrues. Ainsi, le traitement BVZ pourrait faciliter la progression tumorale et la formation de métastases dans les ccRCC. Le traitement entraine également une diminution de l’expression d’une phosphatase membranaire, la phospho-tyrosine phosphatase récepteur kappa (PTPR)impliquée dans le contrôle de l’activité de récepteurs à activité tyrosine kinase, comme le récepteur de l’EGF, du PDGF et de l’HGF. Ces récepteurs régulent la prolifération et la migration cellulaire. Le traitement BVZ faciliterait donc la croissance tumorale indépendante du VEGF. Enfin, le traitement induit une augmentation de la sécrétion de cytokines angiogéniques redondantes qui prennent le relais du VEGF, comme les cytokines CXCL7 et CXCL8, et facilitent le développement tumoral sous traitement BVZ. En particuliers, la cytokine CXCL7 et ses récepteurs CXCR1-2 ont un rôle central dans le développement des ccRCC. Cibler l’axe CXCL7/CXCR1-2 réduit efficacement la croissance tumorale. Les récepteurs cibles de PTPR, pour lesquels des inhibiteurs sont actuellement utilisés pour le traitement d’autres cancers, le VEGF-C et la cytokine CXCL7, pourraient donc constituer de nouveaux marqueurs prédictifs d’efficacité du BVZ et de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement des ccRCC. La résistance au BVZ pourrait également s’expliquer par l’existence de formes "bénéfiques" anti-angiogéniques du VEGF qui sont reconnues par le BVZ avec la même affinité que les formes pro-angiogéniques. Nous avons mis en évidence qu’une immunisation prophylactique à l’aide d’un peptide spécifique du VEGF pro-angiogénique limite la croissance tumorale de ccRCC syngéniques de souris. De la même façon, en traitement curatif, l’utilisation d’anticorps spécifiques du VEGF pro-angiogénique bloque la croissance de ccRCC chez la souris nude sans induire les différents mécanismes d’échappement observés avec le BVZ. Ces résultats suggèrent la pertinence du ciblage spécifique des formes pro-angiogéniques de VEGF dans le traitement des ccRCC. / The aim of my work is to study resistance mechanisms to anti-angiogenic treatments of Clear Cell Renal Carcinoma (ccRCC). We observed that bevacizumab (BVZ) -a humanized monoclonal antibody targeting VEGF and currently used in the clinic- promotes the growth of human ccRCC xenografts in nude mice. This model mimics the “escape phase” widely observed in patients. BVZ treatment induces lymphangiogenesis and over-expression of VEGF-C. Tumor cells exposed to the treatment acquire an increased spreading capacity. Hence, BVZ might promote tumor progression and metastasis formation of ccRCC. Furthermore, this treatment decreases the expression of the receptor phosphor tyrosine phosphatase kappa (PTRP). This phosphatase is involved in the regulation of tyrosine kinase receptors controlling growth and migration, among others EGF, PDGF and HGF receptors. Thus, BVZ might promote tumor growth independently of VEGF. Moreover, the treatment increases secretion of redundant cytokines like CXCL7 and CXCL8. By their ability to exert similar effect as VEGF, these cytokines promote tumor development under BVZ treatment. In particular, CXCL7 and its receptors CXCR1 and CXCR2, play a central role in the development of ccRCC. Targeting this pathway efficiently reduces tumor growth. Target receptors of PTRP for which inhibitors are currently used for other cancers, VEGF-C and CXCL7 could therefore be regarded as new predictive markers for BVZ efficiency and may be considered as potential therapeutic targets. Resistance to BVZ could also be explained by the presence of "beneficial" forms of anti-angiogenic VEGF recognized by the BVZ with the same affinity as the pro-angiogenic forms. We have demonstrated that prophylactic immunization with a pro-angiogenic VEGF-specific peptide limits tumor growth of murine syngeneic ccRCC. Similarly, in curative therapy, antibodies specific for pro-angiogenic VEGF block growth of ccRCC in nude mice without inducing the escape mechanisms observed with BVZ. These results highlight the relevance of targeting such pro-angiogenic forms of VEGF for the treatment of ccRCC.

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l'homme en Europe, néanmoins il n'existe actuellement pas de technique d'imagerie permettant de détecter avec précision les tumeurs dans la glande. Sachant que les coupes histologiques contiennent la réalité de terrain concernant le diagnostic, il est nécessaire de recaler les images de chaque technique d'imagerie aux coupes histologiques afin de pouvoir les évaluer. De plus, comme il n'existe pas de méthode permettant de contrôler précisément le plan de coupe histologique, le recalage doit être considéré comme un problème 3D. Un dispositif permettant de réaliser, de manière rapide et standardisée, des marqueurs internes dans les coupes histologiques a été développé, de même qu'un algorithme permettant de détecter automatiquement ces marqueurs, de les identifier et d'aligner les coupes histologiques. La méthode a été testée sur 10 prostates, avec en moyenne 19.2 coupes par prostate, et a permis d'obtenir une précision de recalage moyenne de 0.18 ± 0.13 mm au niveau des marqueurs. Un deuxième algorithme a été développé pour recaler les coupes histologiques, une fois alignées, avec les images IRM. Ce recalage a été conçu pour être guidé par les canaux éjaculateurs, un repère anatomique présent dans chaque prostate et visible à la fois en histologie et dans les images IRM cliniques, acquises avec une résolution standard. L'algorithme a d'abord été testé en s'appuyant sur les marqueurs artificiels. La précision obtenue pour le recalage était en moyenne de 0.45±0.25 mm au niveau des marqueurs et de 1.04 ± 0.21 mm au niveau des canaux éjaculateurs. L'algorithme a enfin été testé en guidant le recalage à l'aide de la position des canaux éjaculateurs. La précision moyenne obtenue était alors de 0.16±0.05 mm au niveau des canaux éjaculateurs et de 2.82±0.41 mm au niveau des marqueurs. Ces résultats suggèrent une valeur du facteur de rétrécissement de l'ordre de 1.07±0.03 et une inclinaison vis à vis du plan de coupe histologique de l'ordre de 13.6◦ ± 9.61◦, avec une variance importante pour ces deux paramètres / Prostate cancer is the most frequently diagnosed cancer of men in Europe, yet no current imaging technique is capable of detecting with precision tumours in the prostate. The histology slices are the gold standard for the diagnosis. Therefore, in order to evaluate each imaging technique, the histology slices must be precisely registered to the imaged data. As it cannot be assumed that the histology slices are cut along the same plane as the imaged data is acquired, the registration must be considered as a 3D problem. An apparatus has been developed that enables internal fiducial markers to be created in the histology slices in a rapid and standardised manner. An algorithm has been developed that automatically detects and identifies these markers, enabling the alignment of the histology slices. The method has been tested on 10 prostate specimens, with 19.2 slices on average per specimen. The accuracy of the alignment at the fiducial markers was on average 0.18±0.13 mm. A second algorithm was developed to 3D register the aligned histology slices with the MR images. The registration is designed to be guided by the ejaculatory ducts, an anatomical landmark present in every prostate and visible in both histology and MR images acquired at standard clinical resolution. The algorithm was first tested by using the fiducial needles to guide the registration. The average registration accuracy was 0.45 ± 0.25 mm at the fiducial needles and 1.04±0.21 mm at the ejaculatory ducts. The algorithm was then tested by using the ejaculatory ducts to guide the registration. The average registration accuracy was 0.16±0.05 mm at the ejaculatory ducts and 2.82 ± 0.41 mm at the fiducial needles. The results suggest that the histology shrinkage factor is of the order 1.07±0.03 and the tilt of the histology slicing plane is 13.6◦ ±9.61◦, with both parameters showing significant variance

Le développement de nouveaux médicaments, la validation et la standardisation des marqueurs de neuroimagerie et biochimie de la Maladie d'Alzheimer (MA) seront les principaux objectifs de la recherche de cette maladie dans les années à venir. La présente thèse vise à aborder ces questions cruciales. La première partie de la thèse fait le point sur l’application correcte des Procédures Opérationelles Standards (SOPs) pour l'acquisition de protocoles de neuroimagerie structurelle et l’application des marqueurs de neuroimagerie cérébrale dans 10 cliniques italiennes spécialisées dans les troubles de la mémoire. La deuxième partie traite de l'application de plusieurs marqueurs de neuroimagerie structurelle et fonctionnelle dans le cadre des études cliniques sur des patients ayant des troubles précoces de la maladie d'Alzheimer. Les résultats ont révélé que la mise en oeuvre des SOPs pour l’acquisition des séquences d’imagerie par résonance magnétique (IRM), au niveau multicentrique, réduit la variance des mesures des marqueurs de neuroimagerie détectée par différents scanners. En outre, les résultats de la deuxième partie de la thèse ont montré un impact significatif des thérapies anticholinestérasiques pour réduire l'atrophie de l'hippocampe, l'amincissement cortical ainsi que une augmentation de l'activation de zones du cerveau liées à l'IRM fonctionnelle chez des patients ayant des troubles précoces de la MA. Ces résultats prometteurs confirment l'hypothèse que les marqueurs de neuroimagerie structurelle et fonctionnelle appliqués avec SOPs pourraient être utilisés comme critère d'évaluation substitutif dans les études cliniques pour les patients ayant des troubles précoces de la maladie d'Alzheimer. / The development of new drugs and the validation and standardization of neuroimaging and biological markers for Alzheimer’s Disease (AD) clinical treatment trials is expected to be one of the major goals of AD research in the upcoming years. The present thesis aims to adress these critical issues. The first part of the thesis is focused on the proper application of Standard Operating Procedures (SOPs) for the structural neuroimaging protocols of acquisition and the implementation of neuroimaging markers in 10 Italian Memory Clinics. The second part of the thesis deals with the application of several structural and functional neuroimaging markers in the context of clinical trials investigation in mild cognitive impairment individuals. Results revealed that the implementation of SOPs at multicentre level reduces the variance of neuroimaging markers measurement detected by different scanners. Moreover, results from the employment of neuroimaging markers in pre-dementia trials in mild cognitive impairment individuals showed a significant impact of anticholinesterase therapies in reducing the hippocampal rate of atrophy, the cortical thinning as well as in increasing the activation of brain areas related to functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) face and location macthing tasks. These promising results support the hypothesis that structural and functional neuroimaging markers applied in a standardized manner migh be utilized as candidate surrogate outcomes in future pre-dementia trials for AD.