Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014. / Un stress oxydatif survient lorsqu’il y a surproduction de dérivés actifs de l’oxygène par rapport aux défenses antioxydantes. Ce déséquilibre est associé, entre autres, à la prééclampsie, une pathologie de la grossesse. Les F2-isoprostanes regroupent soixante-quatre isomères issus de la peroxydation de l’acide arachidonique. Ceux-ci sont reconnus comme étant les biomarqueurs les plus fiables du stress oxydatif in vivo. Une méthode d’analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem pour le dosage de sept isomères de F2-isoprostanes dans des échantillons de plasma, de sang et de membranes érythrocytaires a été mise au point et validée. Les F2-isoprostanes dans le plasma ont été corrélés positivement avec plusieurs acides gras trans plasmatiques au troisième trimestre de la grossesse. Contre toute attente, les F2-isoprostanes du plasma, du sang et des membranes érythrocytaires sont moins abondants en prééclampsie par rapport aux contrôles en fin de grossesse. / An oxidative stress is defined as an imbalance between the production of reactive oxygen species and antioxidant defenses of the organism. This imbalance has been associated with preeclampsia, a pathology of the mid-to-late pregnancy. Peroxidation of arachidonic acid generates sixty-four isomers of F2-isoprostanes. The latter are recognized as the most reliable biomarkers of oxidative stress in vivo. A method using liquid chromatography tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS) for the determination of seven isomers of F2-isoprostanes in plasma samples, whole blood and erythrocyte membranes has been developed and validated. The F2-isoprostanes correlated positively with several trans fatty acids in plasma at end of the pregnancy. Unexpectedly, F2-isoprostanes were less abundant in preeclampsia than in control pregnancies at the third trimester.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / La spectrométrie de masse est devenue ces dernières années une technologie incontournable dans l'analyse à large échelle des composés cellulaires. En recherche clinique, les études qui utilisent cette technologie sont de plus en plus répandues. Ces études visent principalement deux objectifs. Le premier est le diagnostic de maladies qui passe par la classification d'échantillons provenant de différents états expérimentaux. Le deuxième objectif est l'identification de signatures des maladies étudiées qui passe par la mise en évidence de biomarqueurs. Cependant, la grande dimensionnalité, la présence de bruit et la complexité des données liées à ce type d'analyse nécessitent le développement d'outils computationnels performants. La récente émergence d'algorithmes d'apprentissage automatique a révolutionné de nombreux domaines de recherche y compris le diagnostic et l'identification de biomarqueurs. Néanmoins, ces algorithmes ne permettent pas toujours d'obtenir des résultats satisfaisants car ils nécessitent au préalable des étapes fastidieuses de prétraitement et de sélection d'attributs. Tandis que les algorithmes d'apprentissage profond et plus particulièrement les réseaux de neurones ont la capacité d'extraire automatiquement les caractéristiques pertinentes à partir de données brutes. Cette thèse vise à concevoir des algorithmes à base de réseaux de neurones pour le diagnostic du cancer et l'identification de biomarqueurs à partir de données protéomiques et métabolomiques. Ce travail est présenté sous la forme de trois contributions. La première, nommée apprentissage cumulatif, est une nouvelle méthodologie à base de réseaux de neurones convolutifs développée pour le diagnostic dans un contexte de rareté de données. La deuxième contribution est une nouvelle méthodologie à base de réseaux de neurones récurrents développée pour le diagnostic précoce. Ces deux méthodologies ont été comparées à des approches d'apprentissage automatique traditionnellement utilisées pour les données de spectrométrie de masse. Non seulement nos méthodologies ont été plus performantes que les approches traditionnelles. Elles ont eu également l'avantage d'être efficaces sur les données brutes et ont permis ainsi de s'affranchir des étapes coûteuses de prétraitement et de sélection d'attributs. De plus, elles ont eu un temps d'exécution de quelques secondes les rendant compatibles avec une analyse clinique rapide. Pour ce qui est de la troisième contribution, nommée SpectraLIME, elle consiste en une méthodologie d'interprétation des réseaux de neurones. Elle a identifié des régions spectrales d'intérêt contenant des biomarqueurs connus et des biomarqueurs candidats pouvant constituer de nouvelles cibles diagnostiques ou thérapeutiques. Nous avons pu démontrer tout au long de cette thèse la puissance des algorithmes d'apprentissage profond appliqués aux données omiques. Ce travail illustre l'intérêt de la spectrométrie de masse comme un outil puissant qui améliore remarquablement l'aide à la décision clinique. / In recent years, mass spectrometry has become an essential technology for large-scale analysis of cellular compounds. In clinical research, studies using this technology are becoming moreand more widespread. These studies have two main objectives. First, the diagnosis of diseases through the classification of samples from different experimental conditions. The second objective is the identification of signatures of the studied diseases through the detection of biomarkers. However, the high dimensionality, the presence of noise and the complexity of the data related to this type of analysis require the development of powerful computational tools. The recent emergence of machine learning algorithms has revolutionized many research areas including diagnosis and biomarker identification. However, these algorithms do not always provide satisfactory results because they require tedious pre-processing and feature selection steps. While deep learning algorithms and more particularly neural networks have the ability to automatically extract relevant features from raw data. This thesis aims at designing neural network algorithms for cancer diagnosis and biomarkers identification from proteomic and metabolomic data. This work is presented in the form of three contributions. The first one, named cumulative learning, is a new methodology based on convolutional neural networks developed for diagnosis in a context of data scarcity. The second contribution is a new methodology based on recurrent neural networks developed for early diagnosis. These two methodologies were compared to machine learning approaches traditionally used for mass spectrometry data. Not only our methodologies outperformed traditional approaches, but they also had the advantage of being effective on raw data and thus avoided costly pre-processing and feature selection steps. Moreover, they had an execution time of a few seconds, making them compatible with rapid clinical analysis. The third contribution, named SpectraLIME, consists of a methodology of neural networks interpretability. It identified spectral regions of interest containing known biomarkers and candidate biomarkers that could constitute new diagnostic or therapeutic targets. Throughout this thesis, we were able to demonstrate the power of deep learning algorithms applied to omics data. This work illustrates the interest of mass spectrometry as a valuable tool that remarkably improves clinical decision support.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent une des principales causes de décès dans le monde. La diminution des concentrations de cholestérol contenues dans les LDL (LDL) représente actuellement la méthode de prévention privilégiée dans la prévention des MCV. Toutefois, d’autres biomarqueurs, telles que la concentration d’apolipoprotéine (apo) B-100 et la taille des LDL, pourraient être utilisés et seraient possiblement supérieurs dans l’évaluation du risque. Ainsi, puisque la mesure du cholestérol LDL (LDL-C), habituellement utilisée en clinique, ne permet pas nécessairement de d’obtenir autant d’informations que ces deux derniers marqueurs, il importe d’en déterminer les facteurs métaboliques responsables, et ce, dans le but d’établir une stratégie de prévention efficace. Ce mémoire présente les résultats d’une étude d’observation dont l’objectif était de comparer les origines métaboliques de ces deux marqueurs athérogènes. Les résultats suggèrent que les phénotypes de la taille et du nombre de particules LDL naissent d’origines métaboliques distinctes. / Cardiovascular diseases (CVD) represent one of the leading mortality causes in the world. Reduction of the concentration of cholesterol in low-density-lipoprotein (LDL) is currently the privileged CVD prevention method. However, others markers such as apolipoprotein (apo) B-100 and LDL size might be more accurate in CVD risk prediction because they reflect additional features of cardiometabolic risk that are not provided by the traditional LDL-C measures in clinic. It is therefore of great interest to better understand the metabolic factors responsible for increased LDL particle number and decreased LDL particle size, in the optics of establishing an efficient prevention strategy. This thesis presents the results of an observational study, which has the objective of comparing the metabolic origins of high levels of apo-B100 and of small LDL particle size. Results suggest that both features are the result of distinct metabolic pathways.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative hétérogène, incurable et sans traitement efficace qui se caractérise principalement par une dégénérescence sélective des neurones moteurs de la moelle épinière et du cerveau. Cette maladie se présente généralement par une faiblesse musculaire progressive, une hypertonie spastique, de la dysphagie, l’apparition de fasciculations, une paralysie presque totale et le décès de 3 à 5 ans après l’apparition des premiers symptômes. La SLA se présente sous deux formes distinctes : la SLA de type familial (SLAF) et la SLA de type sporadique (SLAS). La SLAF est associée à des mutations génétiques précises et est transmise de façon autosomale dominante dans la très grande majorité des cas. Quant à la SLAS, elle se distingue par son côté sporadique, sans cause génétique associée, et représente de 90 à 95 % de tous les cas de SLA. La peau est considérée par certains comme le plus grand organe du corps humain. Elle joue un rôle important dans la thermorégulation ainsi que dans la synthèse de la vitamine D et agit comme barrière naturelle contre l’environnement. Ses couches principales, l’épiderme et le derme, sont principalement et respectivement formées de kératinocytes et de fibroblastes. Le concept du « non-cell autonomous toxicity » stipule qu’une cellule ne présentant pas de mutation associée à une maladie donnée peut présenter un phénotype pathologique. Dans l’étude de la SLA, ce concept s’applique tant aux cellules neuronales qu’aux cellules non neuronales, comme les cellules endothéliales ou les fibroblastes de peau. Hors du système nerveux central, les fibroblastes de peau pourraient représenter une source importante et non invasive d’échantillons biologiques pour l’étude de la SLA. Les exosomes sont des vésicules extracellulaires de 30 à 200 nm de diamètre. Ils sont sécrétés par tous les types cellulaires et représentent un moyen de communication cellulaire important grâce au transport de diverses molécules, dont des protéines et de l’ARN. Ces vésicules représentent une potentielle source de biomarqueur pour l’étude de diverses maladies neurodégénératives, dont la SLA. Dans le cadre du projet de recherche présenté dans cette thèse, les travaux réalisés ont permis de démontrer que l’utilisation de cellules de peau, dont des fibroblastes et des kératinocytes de patients atteints de SLA, permet d’étudier certains aspects de la pathologie de la maladie. En effet, l’utilisation d’un protocole de production de peau reconstruite en laboratoire par génie tissulaire à partir de cellules de patients atteints de SLA a permis de détecter différentes anomalies de la matrice extracellulaire en plus d’une délocalisation de la protéine TDP-43, précédemment détectée uniquement dans le système nerveux central de patients atteints de SLA. Les fibroblastes de peau ont aussi été démontrés comme étant une source d’intérêt pour la découverte de biomarqueurs associés à la maladie. Le sécrétome - le matériel biologique sécrété par une cellule – provenant des fibroblastes peut être purifié à l’aide d’une technique de précipitation protéique qui permet d’obtenir un culot pur, exempt d’impuretés et de sels provenant du milieu de culture. Parmi les éléments identifiés chez les protéines, les exosomes ont été démontrés d’intérêt et importants dans leur culture. En effet, lorsque cultivés en trois dimensions, les exosomes dérivés de fibroblastes de peau 3D contiennent différentes molécules augmentant la prolifération ainsi que la migration cellulaire. De plus, ces vésicules extracellulaires contiennent une grande quantité de protéines de la matrice extracellulaire, démontrant leur importance dans la sécrétion et l’assemblage de celle-ci en culture 3D. Ces exosomes ont de plus la capacité d’améliorer le processus de guérison de plaies dans un modèle de peau reconstruite en laboratoire formé de fibroblastes et de kératinocytes. Finalement, la protéine SOD1, associée au développement de certains types de SLA familiale, a pu être démontrée comme étant un biomarqueur neuropathologique possible de la SLA sporadique. Au même titre que des patients présentant une mutation du gène SOD1, des patients atteints de SLA sporadique présentent certains aspects pathologiques associés à la maladie, dont la présence d’agrégats cytoplasmiques de la protéine mal repliée dans les neurones moteurs du système nerveux central. Globalement, mes travaux démontrent que les cellules de peau représentent un échantillon biologique important dans l’étude de la SLA et qu’elles pourraient constituer un outil novateur dans la découverte de nouveaux biomarqueurs de la maladie. Les exosomes sécrétés par les fibroblastes de peau en culture 3D ont été démontrés comme étant importants dans la prolifération, la migration cellulaire et la sécrétion de protéines de la matrice extracellulaire. Ces vésicules présentent un potentiel énorme dans la découverte de biomarqueurs associés à la maladie. La présence d’agrégats cytoplasmiques de la protéine SOD1 dans les neurones moteurs du système nerveux central de patients atteints de SLA sporadique permet de croire que cette protéine pourrait devenir un biomarqueur important dans le diagnostic de la maladie. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a heterogenous neurodegenerative disease. Presently, it is an incurable disease without any effective treatment and is characterised by selective degeneration of motor neurons in the central nervous system. The symptoms that most patients display include cramps, weakness and muscle atrophy of the hands and feet progressing to the forearms, shoulders and legs, eventually leading to complete paralysis. Nearly 90% of all ALS cases are sporadic, with no known cause. The other 10% of cases represent familial ALS and are associated to ALS-linked genes, such as SOD1, FUS/TLS, TARDBP, and C9ORF72. The skin is considered by some to be the biggest organ of the human body. It plays an important role in thermoregulation as well as vitamin D synthesis. Skin also acts as a natural barrier against environmental threats. It is comprised of the epidermis and the dermis, which are made of keratinocytes and fibroblasts, among other things. The non-cell autonomous toxicity paradigm in ALS has been well established. Outside of the central nervous system, skin fibroblasts could potentially be an important source of biomarkers. The work presented in this thesis demonstrates that skin cells, such as fibroblasts and keratinocytes, derived from ALS patients, allow for the study of different pathological aspects of the disease. The use of a tissue-engineered skin from ALS patients skin cells allows for detection and observation of extracellular matrix structure abnormalities, as well as mislocalization of TDP-43, previously only detected in the motor neurons of patients. Results from experiments associated with this study shed more light on skin fibroblasts, which appear to be a potential source of novel biomarkers. Their secretome can be purified using an optimized protocol leading to pure proteins without salt contamination coming from the cell culture media. As a result, exosomes are of great interest for the discovery of novel biomarkers for the diagnosis of ALS, for following its progression, and for the culture of fibroblast cells. When cultivated in a 3D-fashion, the secreted exosomes contain molecules enhancing cell proliferation and migration, as well as high amounts of extracellular matrix proteins. These extracellular vesicles also help to enhance wound healing in a tissue-engineered model made of skin fibroblasts and keratinocytes. Finally, the SOD1 protein, which is associated with the development of some familial ALS cases, should be considered a potential neuropathological biomarker of sporadic ALS. Cytoplasmic aggregates of the misfolded protein were detected in the motor neurons of sporadic patients, alongside familial ALS patients who were carriers of an SOD1 mutation. Overall, this work shows that skin cells represent an important and minimally invasive biological sample in the study of ALS. These cells are also of interest in the discovery of novel ALS biomarkers. Exosomes secreted by skin fibroblast cells in a 3D culture are important in cell proliferation and migration. They play a crucial role in extracellular matrix protein secretion. The results of this study show that exosomes, proven to be secreted by dermal fibrobasts when cultivated in a 3D fashion, may become as a primary source of biomarkers in ALS. Cytoplasmic aggregates of misfolded SOD1 in motor neurons of sporadic ALS patients could lead to the development of diagnostic tests with SOD1.

La consommation de produits de la mer s’accompagne d’une exposition élevée au méthylmercure (MeHg) chez la population crie du Nord du Québec. Afin d’obtenir des pistes quant aux conséquences de cette exposition sur la santé de cette population autochtone, une étude de type métabonomique a été réalisée. Cette approche permet d’analyser les variations des concentrations de nombreux métabolites dans les fluides biologiques entre différents groupes de sujets. Par le biais d’analyses statistiques, il est possible d’obtenir de nouvelles informations sur les voies métaboliques altérées par le MeHg et de découvrir des biomarqueurs d’effets précoces générés par cette substance. Pour réaliser cette étude, 83 participants ont été recrutés afin de constituer trois groupes: un groupe de référence du sud du Québec, un groupe de cris montrant des faibles concentrations sanguines en mercure total (<10 nmol/L) et un groupe de cris montrant des fortes concentrations sanguines en mercure total (> 72 nmol/L). Les échantillons d’urine des participants, obtenus après un jeune de 12 heures, ont été analysés à l’aide d’un chromatographe en phase gazeuse ou liquide couplé à un spectromètre de masse de type temps de vol (LC-TOF-MS et GC-TOF-MS). Des tests bi- et multivariés des données LC-TOF-MS ont permis de cibler 11 biomarqueurs potentiels différents chez l’homme alors que deux l’ont été chez la femme. À partir des données du GC-TOF-MS, quatre candidats ont été observés chez l’homme, incluant l’acide lactique, l’adénosine et le xylose. Des analyses préliminaires par LC-Q-TOF-MS ont été effectuées pour caractériser certains métabolites ciblés. D’autres travaux seront nécessaires afin d’identifier la structure de ces biomarqueurs potentiels.

Contexte : Les acides aminés à chaîne ramifiée (AAcr) et aromatiques (AAar) constituent des marqueurs métaboliques précoces de l’obésité et de l’insulino-résistance (IR). À ce jour, aucune étude n’a analysé les changements (Δ) métaboliques en lien avec des changements corporels spécifiques chez les adolescents, soit l’analyse concomitante de la masse grasse (MG) et la masse maigre (MM). Nous profitons d’une intervention ayant eu lieu en Polynésie française chez des adolescents pour combler ces évidences. Objectifs : Mesurer les changements dans les concentrations d’AAcr et d’AAar et des marqueurs cardiométaboliques (CMB) chez des adolescents polynésiens en fonction du statut pondéral, de l’IR et de changement de composition corporelle après une intervention de 5 mois. Méthodologie : 226 adolescents ont participé à RASA (Ressources Alimentaires et Santé aux Australes), une intervention d’une durée de 5 mois sur l’activité physique et l’alimentation. Quatre catégories de changement de composition corporelle ont été constituées en combinant la perte (-) ou le gain (+) du type de masse (MG+/MM-, MG+/MM+, MG-/MM-, MG-/MM+). À l’aide de l’analyse de covariance, nous avons analysé les changements d’AAcr, d’AAar selon le statut pondéral initial, les tertiles d’HOMA-IR2 (homeostasis model assessment of insulin resistance) et les catégories de changement de composition corporelle. Résultats : Au point de départ, les concentrations d’AAcr et d’AAar étaient positivement associées au statut pondéral et tertiles d’HOMA-IR2. Pour les quatre catégories de Δ corporels après 5 mois d’intervention, le ΔHOMA-IR2 (IC95%) était de 0,24 (0,05; 0,43) pour MG+/MM, 0,23 (0,06 ; 0,40) pour MG+/MM+, -0,41 (-0,78; -0,04) pour MG-/MM- et -0,40 (-0,63; -0,16) pour MG-/MM+. Le ΔAAcr n’était pas significatif pour MG+/MM- [-0,86 (-3,68; 1,97)], alors qu’il a diminué pour MG-/MM- [-4,95 (-9,04; -0,87)]. Le ΔAAar de -0,86 (-3,68; 1,97) n’était pas significatif pour MG+/MM-, alors qu’il a diminué significativement de -1,48 (-2,65; -0,31) pour MG+/MM+, de -2.51 (-4,40; -0,63) MG-/MM -, et de -3,38 (-4,50; -2,25) pour MG-/MM+. Conclusion : Une perte de MG entraine une diminution des marqueurs métaboliques et de l’HOMA-IR2. Un gain de MM accompagnant la perte de MG aurait un effet additif sur l’amélioration des marqueurs métaboliques. Nos résultats montrent la pertinence de la prise en compte des changements concomitants de la MG et MM dans les études examinant l’impact d’interventions contre l’obésité sur le métabolisme. / Background: Branched-chain amino acids (BCAA) and aromatic amino acids (AAA) are perceived as early metabolic markers of obesity and insulin resistance (IR). No study has examined the changes (Δ) in the early metabolic markers after to specific body composition changes in adolescents, i.e. concomitant analysis of fat mass (FM) and fat free mass (FFM). We assessed data of a school-based intervention carried out in French Polynesia to bring out those evidences. Objectives: To assess changes in BCAA, AAA and cardiometabolic (CMB) markers in French polynesian adolescents according to weight status and IR , and changes in FM and FFM after a 5-month intervention. Methods : 226 adolescents participated in a school-based intervention on diet and physical activity (RASA). Four categories of body composition changes were formed (FM+/FFM-, FM+/FFM+, FM- /FFM-, FM-/FFM+) for the concomitant analysis. Analysis of covariance was used to obtain mean Δ of BCAA, AAA and CMB markers concentrations according to weight status and HOMA-IR2 (homeostasis model assessment of insulin resistance) tertiles at baseline, and according to the categories of body composition changes. Results : At baseline, BCAA and AAA concentrations were positively associated with weight status and HOMA-IR2 tertiles. For categories of body composition changes after the 5-month intervention, ΔHOMA-IR2 (95% IC) was 0.24 (0.05; 0.43) for FM+/FFM-, 0.23 (0.06; 0.40) for FM+/FFM+, -0.41 (-0.78; -0.04) for FM-/FFM-, and -0.40 (-0.63; -0.16) for FM-/FFM+. ΔBCAA was not significant for FM+/ FFM- [-0.86 (-3.68; 1.97)], but descreased signicantly for FM-/ FFM- [-4.95 (-9.04; -0.87)]. ΔAAA of -0.86 (-3.68; 1.97) was not signicative for FM+/FFM-, but decreased significantly by -1.48 (-2.65; -0.31) for FM+/FFM +, -2.51 (-4.40; -0.63) for FM-/FFM-, and -3.38 (-4.50; -2.25) for FM-/FFM+. Conclusion: FM loss was associated with a reduced concentration of metabolic markers of obesity and HOMA-IR2. A FM loss concomitant to FFM gain has an additive effect on improvement of metabolic markers. Our findings indicate the relevance of taking into account changes in both FM and FFM when investigating metabolic changes induced by obesity interventions.

Introduction : Des efforts importants ont été faits pour détecter la vulnérabilité à développer des troubles mentaux sévères avant l'apparition des symptômes de sorte qu'une intervention rapide puisse être proposée. Bien que plusieurs biomarqueurs soient développés à cette fin, aucun n'est encore prêt pour être utilisé dans le milieu clinique, et plus d'un biomarqueur pourrait être nécessaire. La réponse rétinienne à la lumière mesurée avec l'électrorétinogramme(ERG) est l'un des biomarqueurs très prometteurs étant donné qu'il a déjà été démontré que des patients souffrant de schizophrénie, d'une maladie bipolaire ou d'une dépression montraient des anomalies à l'ERG, et aussi en raison de son accessibilité et de sa faisabilité qui a été déjà prouvée. L'objectif général de cette thèse est de contribuer au développement et à l'utilisation clinique de l'ERG en tant que marqueur biologique des troubles mentaux sévères et de fournir des recommandations comme guide pour les futures études de dépistage prospectives. Les objectifs spécifiques de la thèse sont les suivants : Objectif 1: Tester l'existence de deux profils ERG chez les jeunes à risque génétique de développer des troubles mentaux sévères en fonction de leurs mesures ERG et tester leur association avec le fonctionnement cognitif. Objectif 2: Améliorer l'utilité clinique de l'ERG en tant qu'outil biologique pour surveiller le risque de SMI en établissant trois niveaux de certitude diagnostique. Objectif 3: Identifier les caractéristiques de conception des interventions non pharmacologiques qui peuvent être liées à l'attrition sur la base d'une revue systématique, parmi les jeunes à risque de psychose et les jeunes patients psychotiques dans les essais cliniques randomisés. Méthodes : Une analyse de grappes a été réalisée utilisant des mesures ERG de 107 descendants à risque pour tester l'existence de deux sous-groupes avec des profils ERG différents (Objectif 1). Ensuite, les appartenances au sous-groupe ERG ont été associées à leurs performances cognitives. Pour améliorer le développement et l'utilité clinique de l'ERG (Objectif 2), une régression logistique a été modélisée parmi un échantillon de N=301 patients SMI et N=200 témoins, en utilisant l'ERG comme principal facteur prédictif. L'estimation a été effectuée dans un set de données d'apprentissage, tandis que la validation externe et la capacité discriminante ont été évaluées dans un set de données test. Une analyse de la courbe de décision et l'identification d'un niveau d'incertitude ont été aussi effectuées pour évaluer l'utilité clinique et améliorer la prédiction. Finalement, 176 essais cliniques randomisés d'interventions non pharmacologiques ont été inclus dans une méta-analyse pour estimer les niveaux d'attrition dans la population à haut risque par rapport aux individus diagnostiqués. Des analyses de sous-groupes et de méta-régression ont également été réalisées pour atteindre l'objectif 3. Résultats : D'abord, deux groupes ont été identifiés parmi la population à haut risque : l'un montrait des anomalies ERG et un autre montrait des réponses ERG très proches à celles du groupe contrôle. Le premier groupe était 2,7 fois plus susceptible d'appartenir au sous-groupe avec le profil cognitif plus affecté. Deuxièmement, l'ERG a présenté une sensibilité (91 %) et une spécificité (89 %) au moment de distinguer les patients SMI des témoins, après avoir pris en en compte le niveau d'incertitude diagnostique. Le bénéfice net de l'utilisation du modèle de régression ERG pour décider du plan d'action a dépassé celui de deux scénarios extrêmes hypothétiques : 1) tout le monde devrait recevoir une intervention, ou 2) personne ne devrait recevoir d'intervention. Troisièmement, la méta-analyse a montré que les études incluant des individus à haut risque présentaient les taux d'attrition les plus élevés (0,29) ; cependant, aucune différence statistique n'a été trouvée entre les études des patients jeunes avec un maladie psychotique diagnostiquée. Conclusion : Cette thèse a montré des résultats favorables pour considérer l'ERG comme un biomarqueur qui pourrait être inclus dans le cadre d'un système multicomposant multimodal de dépistage pour le SMI. Il est conseillé d'inclure un niveau d'incertitude dans les prédictions des stades précoces. De plus, des interventions rapides devraient être proposées, par exemple parmi les plus étudiées: la psychoéducation, les thérapies cognitivo-comportementales. Il est recommandé que les interventions ciblant la population à risque incluent des approches neurocognitives et des stratégies de suivi adéquates. / Introduction: Substantial efforts have been made to predict the susceptibility to develop a severe mental illness (SMI) before the apparition of symptoms such that prompt intervention can be offered. Although several biomarkers are being developed for this purpose, none is ready for clinical use in psychiatry and more than one may be necessary. The retinal response to light measured with an electroretinogram (ERG) is one of the very promising biomarkers given that it has ERG anomalies were detected among patients with schizophrenia, bipolar disorder or depression, and also because of its accessibility and feasibility. The general objective of this thesis is to contribute to the development and clinical use of the ERG as a predictive marker of SMI and to provide recommendations as a guide for future prospective screening studies. The thesis specific objectives are the following : Objective 1: To test the existence of two distinct ERG profiles among youth at genetic risk of SMI based on their ERG measurements and test their association with cognitive functioning. Objective 2: To enhance the clinical usefulness of ERG as a biological tool to monitor the risk of SMI by establishing three levels of predictive certainty. Objective 3: To identify design characteristics of non-pharmacological interventions that may be related to attrition based on a systematic review, among the youth at-risk of psychosis and young psychotic patients in randomized clinical trials (RCTs). Methods: A clustering analysis using ERG measurements of 107 at-risk offspring was performed to test the existence of two subgroups with different ERG profiles (Objective 1). Then, the ERG subgroup memberships were associated with their cognitive performances. To enhance the development and clinical utility of the ERG (Objective 2), a logistic regression was modeled among a sample of N=301 SMI patients and N=200 controls, using ERG as the main predictive factor. The estimation was performed in a training dataset, while external validation and discriminative ability were assessed in a testing dataset. Also, a decision curve analysis and an uncertain predictive level identification were performed to assess clinical usefulness and enhance prediction. Finally, 176 randomized clinical trials (RCTs) of non-pharmacological interventions were included in a meta-analysis to estimate the attrition levels in the high-risk population compared to diagnosed individuals. Subgroup and meta-regression analyses were also conducted to achieve Objective 3. Results: First, two clusters were identified among the high-risk offspring: one showed ERG anomalies, and another showed control-like ERG responses. Moreover, the former cluster was 2.7 times more likely to belong to the most detrimental cognitive profile subgroup among offspring. Second, the ERG presented very high sensitivity (91%) and specificity (89%) in distinguishing SMI patients from controls, after considering uncertainty levels. And, the net benefit of using the ERG regression model to decide the course of action exceeded that of two hypothetical extreme scenarios:1) assuming everyone should receive an intervention, or 2) assuming no one should receive any intervention. Third, the meta-analysis showed that studies including high-risk individuals presented the highest attrition rates (0.29); however, no statically differences were found with studies that included young individuals with a diagnosed psychotic disorder. Conclusion: This thesis showed favorable results to consider ERG as a biomarker that maybe included as part of a multicomponent screening system for SMI in the future. In this regard, it is advisable to include uncertainty as a possible diagnosis level, especially in the early stages. Moreover, prompt interventions should be offered, for example, psychoeducation, cognitive behavior therapies amongst the most studied. It is recommended that interventions targeting the at-risk population include neurocognitive approaches and adequate follow-up strategies.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent la première cause de mortalité au monde, malgré des progrès significatifs dans la prise en charge des facteurs de risque traditionnels. De nouveaux biomarqueurs émergent, par exemple la capacité d’efflux du cholestérol (CEC) des HDL qui serait associée aux MCV indépendamment des concentrations de cholestérol HDL. Un autre biomarqueur est la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), qui augmente les niveaux de cholestérol LDL en dégradant le récepteur aux LDL. Les facteurs qui influencent la CEC des HDL et la quantité de PCSK9 sont peu connus. L’objectif général de cette thèse est de déterminer si des interventions non pharmacologiques telles que la modification des habitudes de vie et la chirurgie bariatrique peuvent influencer ces biomarqueurs. Afin de répondre à cet objectif, nous avons étudié trois populations à risque : (1) 86 patients avec maladie coronarienne, (2) 117 hommes avec obésité abdominale et dyslipidémie, et (3) 69 hommes et femmes atteints d’obésité sévère. Les deux premières cohortes ont suivi une intervention de modification des habitudes de vie pendant 1 an visant à instaurer un minimum de 150 minutes d’activité physique par semaine et à améliorer la qualité nutritionnelle de leur diète. La cohorte de patients avec obésité sévère a subi une chirurgie bariatrique de type dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale. Les La CEC des HDL a été mesurée à l’aide d’essais cellulaires dans les deux premières cohortes, alors que le niveau de PCSK9 a été mesuré par ELISA dans les trois cohortes. Dans tous les cas, les mesures ont été effectuées au début et à la fin des interventions. Nous avons montré que chez les patients coronariens et les hommes avec obésité abdominale, l’intervention de modification des habitudes de vie a augmenté la CEC des HDL, mais a eu un effet mineur sur les niveaux de PCSK9. En revanche, chez les hommes avec obésité abdominale les niveaux de PCSK9 sont diminués par un repas riche en gras. Les améliorations de la CEC des HDL à la suite de l’intervention de modification des habitudes de vie étaient principalement expliquées par l’augmentation des concentrations de l’apolipoprotéine A1 et du cholestérol HDL. La chirurgie bariatrique a augmenté la concentration de PCSK9 en phase aiguë, mais l’a diminué à long terme. Ces résultats suggèrent que le niveau de PCSK9 seraient modifiés par des changements drastiques comme une importante perte de poids à la suite d’une chirurgie bariatrique. En conclusion, les interventions non pharmacologiques semblent moduler positivement la CEC des HDL et modestement la PCSK9 dans des populations à haut risque cardiovasculaire, ce qui pourrait en partie expliquer l’impact bénéfique de ces interventions sur le risque cardiovasculaire. / Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death in the world, despite significant progress in the management of traditional CVD risk factors. New biomarkers are emerging, such as the HDL cholesterol efflux capacities (HDL-CEC) that are associated with CVD, independently of HDL cholesterol levels. Another biomarker is proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), which increases low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels by degrading the LDL receptor. Little is known about the factors that influence HDLCEC and PCSK9 physiological variation. The overall objective of this thesis is to determine whether improvements in lifestyle and bariatric surgery can influence these biomarkers. To achieve this objective, we have studied three populations at risk: 86 patients with coronary artery disease, 117 men with abdominal obesity and dyslipidemic and 69 men and women with severe obesity. The first two cohorts followed a 1-year lifestyle modification program aimed at achieving a minimum of 150 minutes of aerobic physical activity weekly and improving diet quality. We measured HDL-CEC using cell assays in both populations before and after the interventions. The cohort of patients with severe obesity underwent bariatric surgery of biliopancreatic diversion with duodenal switch. PCSK9 levels were measured by ELISA in all cohorts, at the beginning and at the end of the interventions. Our results showed that in coronary patients and men with abdominal obesity, the interventions led to minor changes in PCSK9 levels. In contrast, in men with abdominal obesity PCSK9 levels were acutely decreased by a high-fat meal. Bariatric surgery increased PCSK9 concentration in the acute phase, but decreased in the long term. These results suggest that PCSK9 levels could be modified following drastic interventions such as significant weight loss following bariatric surgery. Lifestyle modification program induced significant increases of HDL-CEC in coronary patients and men with abdominal obesity. In addition, improvements in HDLCEC following lifestyle modification interventions were mainly explained by increases in apolipoprotein A1 and HDL cholesterol levels. In conclusion, non-pharmacological interventions appear to positively modulate HDL-CEC and modestly influence PCSK9 in populations at high cardiovascular risk, which could partly explain the beneficial impact of these interventions on cardiovascular risk.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative des neurones moteurs du système nerveux central qui entraîne la paralysie et la mort du patient dans les deux à cinq ans suivant le diagnostic. Le diagnostic actuel se base sur l’observation de symptômes cliniques par le neurologue, ce qui rend la maladie difficile à diagnostiquer précocement avant l’apparition des premiers symptômes cliniques de par l’absence de biomarqueurs chez les individus en vie. La découverte de nouveaux biomarqueurs serait une percée innovante, car elle permettrait de mieux suivre les patients. Il serait ainsi possible de diagnostiquer la maladie plus précocement, en plus de permettre de suivre la progression de la maladie dans le temps. Cela permettrait également de mieux stratifier les patients, de même que d’avoir de meilleures études cliniques en ayant des groupes plus homogènes. Un modèle de peaux reconstruites en laboratoire (PRL) dérivées de cellules de patients SLA développé dans notre équipe a déjà permis d’observer des symptômes cliniques typiques de la maladie normalement observables dans les tissus du système nerveux central suite au décès du patient. Afin de découvrir de nouveaux biomarqueurs dans la peau, la spectroscopie infrarouge a été utilisée sur ces PRL. Cette technique a permis d’observer des différences au niveau de certaines biomolécules entre les PRL dérivées de patients SLA et les PRL dérivées d’individus sains. Plusieurs nombres d’ondes qui présentaient des absorptions différentes ont été attribués à des protéines de la matrice extracellulaire, à des structures secondaires de protéines, ou à des lipides. Ces différentes observations ont permis de constater qu’il y a des différences et qu’il y a possiblement présence de biomarqueurs dans la peau qui pourraient contribuer au diagnostic de la maladie. Des recherches plus approfondies seront cependant nécessaires afin de confirmer ces résultats et de déterminer avec précision la présence de biomarqueurs. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease of the central nervous system that leads to paralysis and death of patients in two to five years following the diagnosis. Actually, the diagnosis is based on the assessment of clinical symptoms by the neurologist. This makes this disease difficult to diagnose early in its progression, before the first visible clinical symptoms, because of the absence of biomarkers in living patients. The discovery of new biomarkers would be an innovative breakthrough, because it would help in patients’ care. It would also allow an early diagnosis and give the opportunity to follow the disease’s progression over time. This would also help with patients’ stratification and improve clinical trials by forming groups that are more homogeneous. A tissue-engineered skin (TES) model derived from ALS patient’s cells was developed in our team and has already allowed the observation of clinical symptoms that are normally only visible in tissues of the central nervous system after the patient’s death. To discover new biomarkers in skin, infrared spectroscopy was used on these TES. This technique has permitted the observation of differences on some biomolecules between TES derived from ALS patients and TES derived from healthy individuals. Many wavenumbers with different absorptions were attributed to extracellular matrix proteins, secondary structures of proteins, and lipids. These differences allowed to see that there are probably biomarkers for ALS in the skin that could help with this disease’s diagnosis. Further researches will be required to confirm these results and determine with accuracy the presence of biomarkers.

Les déficits cognitifs sont centraux à la psychose et sont observables plusieurs années avant le premier épisode psychotique. L’atteinte de la mémoire épisodique est fréquemment identifiée comme une des plus sévères, tant chez les patients qu’avant l’apparition de la pathologie chez des populations à risque. Chez les patients psychotiques, l’étude neuropsychologique des processus mnésiques a permis de mieux comprendre l’origine de cette atteinte. Une altération des processus de mémoire de source qui permettent d’associer un souvenir à son origine a ainsi été identifiée et a été associée aux symptômes positifs de psychose, principalement aux hallucinations. La mémoire de source de même que la présence de symptômes sous-cliniques n’ont pourtant jamais été investiguées avant l’apparition de la maladie chez une population à haut risque génétique de psychose (HRG). Or, leur étude permettrait de voir si les déficits en mémoire de source de même que le vécu d’expériences hallucinatoires sont associés à l’apparition de la psychose ou s’ils en précèdent l’émergence, constituant alors des indicateurs précoces de pathologie. Afin d’étudier cette question, trois principaux objectifs ont été poursuivis par la présente thèse : 1) caractériser le fonctionnement de la mémoire de source chez une population HRG afin d’observer si une atteinte de ce processus précède l’apparition de la maladie, 2) évaluer si des manifestations sous-cliniques de symptômes psychotiques, soit les expériences hallucinatoires, sont identifiables chez une population à risque et 3) investiguer si un lien est présent entre le fonctionnement en mémoire de source et la symptomatologie sous-clinique chez une population à risque, à l’instar de ce qui est documenté chez les patients. Les résultats de la thèse ont permis de démontrer que les HRG présentent une atteinte de la mémoire de source ciblée à l’attribution du contexte temporel des souvenirs, ainsi que des distorsions mnésiques qui se manifestent par une fragmentation des souvenirs et par une défaillance de la métacognition en mémoire. Il a également été observé que les expériences hallucinatoires sous-cliniques étaient plus fréquentes chez les HRG. Des associations ont été documentées entre certaines distorsions en mémoire et la propension à halluciner. Ces résultats permettent d’identifier de nouveaux indicateurs cliniques et cognitifs du risque de développer une psychose et permettent de soulever des hypothèses liant l’attribution de la source interne-externe de l’information et le développement de la maladie. Les implications empiriques, théoriques, méthodologiques et cliniques de la thèse sont discutées. / Cognitive deficits are at the core of psychosis and are observed before the onset of the disease. Episodic memory deficits are frequently reported to be among the most severe impairments, both in patients and in at risk populations. In psychotic patients, a refined analysis of episodic memory within a neuropsychological framework allowed for a better understanding of the specific altered processes. Previous studies of psychotic patients showed dysfunctions of source memory processes, which are responsible for the attribution of memories to their specific origin, that were associated with psychotic positive symptoms, especially hallucinations. However, source memory processes and subclinical hallucinatory-like experiences have never been studied before the onset of psychosis in offspring at genetic high risk of psychosis (GHR). It is still unknown if source memory alterations and subclinical symptoms appear at the onset of psychosis or if they precede it, therefore being an early marker of risk. To address this issue, three main objectives were pursued in the present thesis: 1) to examine if an alteration of source memory precede the onset of psychosis by characterizing source memory functioning in GHR, 2) to assess if subclinical hallucinatory-like experiences are present in this at-risk population and 3) to evaluate if source memory and hallucinatory experiences are associated in a GHR population, as seen in patients. Findings of the thesis showed that GHR have impaired source memory functioning, specifically in the retrieving of the temporal context of souvenirs, and present memory distortions as showed by an alteration in the binding of memories and in metacognition processes. It was also observed that GHR experience hallucinatory-like experiences more frequently than controls. Associations were found between hallucination proneness and distortions in source memory. Those results contribute to the identification of new cognitive and clinical markers of psychosis and suggest a specific association between the attribution of internal-external source of information and the development of psychosis. Empirical, theoretical, methodological and clinical contributions of this thesis are discussed.