Contexte : Les acides aminés à chaîne ramifiée (AAcr) et aromatiques (AAar) constituent des marqueurs métaboliques précoces de l’obésité et de l’insulino-résistance (IR). À ce jour, aucune étude n’a analysé les changements (Δ) métaboliques en lien avec des changements corporels spécifiques chez les adolescents, soit l’analyse concomitante de la masse grasse (MG) et la masse maigre (MM). Nous profitons d’une intervention ayant eu lieu en Polynésie française chez des adolescents pour combler ces évidences. Objectifs : Mesurer les changements dans les concentrations d’AAcr et d’AAar et des marqueurs cardiométaboliques (CMB) chez des adolescents polynésiens en fonction du statut pondéral, de l’IR et de changement de composition corporelle après une intervention de 5 mois. Méthodologie : 226 adolescents ont participé à RASA (Ressources Alimentaires et Santé aux Australes), une intervention d’une durée de 5 mois sur l’activité physique et l’alimentation. Quatre catégories de changement de composition corporelle ont été constituées en combinant la perte (-) ou le gain (+) du type de masse (MG+/MM-, MG+/MM+, MG-/MM-, MG-/MM+). À l’aide de l’analyse de covariance, nous avons analysé les changements d’AAcr, d’AAar selon le statut pondéral initial, les tertiles d’HOMA-IR2 (homeostasis model assessment of insulin resistance) et les catégories de changement de composition corporelle. Résultats : Au point de départ, les concentrations d’AAcr et d’AAar étaient positivement associées au statut pondéral et tertiles d’HOMA-IR2. Pour les quatre catégories de Δ corporels après 5 mois d’intervention, le ΔHOMA-IR2 (IC95%) était de 0,24 (0,05; 0,43) pour MG+/MM, 0,23 (0,06 ; 0,40) pour MG+/MM+, -0,41 (-0,78; -0,04) pour MG-/MM- et -0,40 (-0,63; -0,16) pour MG-/MM+. Le ΔAAcr n’était pas significatif pour MG+/MM- [-0,86 (-3,68; 1,97)], alors qu’il a diminué pour MG-/MM- [-4,95 (-9,04; -0,87)]. Le ΔAAar de -0,86 (-3,68; 1,97) n’était pas significatif pour MG+/MM-, alors qu’il a diminué significativement de -1,48 (-2,65; -0,31) pour MG+/MM+, de -2.51 (-4,40; -0,63) MG-/MM -, et de -3,38 (-4,50; -2,25) pour MG-/MM+. Conclusion : Une perte de MG entraine une diminution des marqueurs métaboliques et de l’HOMA-IR2. Un gain de MM accompagnant la perte de MG aurait un effet additif sur l’amélioration des marqueurs métaboliques. Nos résultats montrent la pertinence de la prise en compte des changements concomitants de la MG et MM dans les études examinant l’impact d’interventions contre l’obésité sur le métabolisme. / Background: Branched-chain amino acids (BCAA) and aromatic amino acids (AAA) are perceived as early metabolic markers of obesity and insulin resistance (IR). No study has examined the changes (Δ) in the early metabolic markers after to specific body composition changes in adolescents, i.e. concomitant analysis of fat mass (FM) and fat free mass (FFM). We assessed data of a school-based intervention carried out in French Polynesia to bring out those evidences. Objectives: To assess changes in BCAA, AAA and cardiometabolic (CMB) markers in French polynesian adolescents according to weight status and IR , and changes in FM and FFM after a 5-month intervention. Methods : 226 adolescents participated in a school-based intervention on diet and physical activity (RASA). Four categories of body composition changes were formed (FM+/FFM-, FM+/FFM+, FM- /FFM-, FM-/FFM+) for the concomitant analysis. Analysis of covariance was used to obtain mean Δ of BCAA, AAA and CMB markers concentrations according to weight status and HOMA-IR2 (homeostasis model assessment of insulin resistance) tertiles at baseline, and according to the categories of body composition changes. Results : At baseline, BCAA and AAA concentrations were positively associated with weight status and HOMA-IR2 tertiles. For categories of body composition changes after the 5-month intervention, ΔHOMA-IR2 (95% IC) was 0.24 (0.05; 0.43) for FM+/FFM-, 0.23 (0.06; 0.40) for FM+/FFM+, -0.41 (-0.78; -0.04) for FM-/FFM-, and -0.40 (-0.63; -0.16) for FM-/FFM+. ΔBCAA was not significant for FM+/ FFM- [-0.86 (-3.68; 1.97)], but descreased signicantly for FM-/ FFM- [-4.95 (-9.04; -0.87)]. ΔAAA of -0.86 (-3.68; 1.97) was not signicative for FM+/FFM-, but decreased significantly by -1.48 (-2.65; -0.31) for FM+/FFM +, -2.51 (-4.40; -0.63) for FM-/FFM-, and -3.38 (-4.50; -2.25) for FM-/FFM+. Conclusion: FM loss was associated with a reduced concentration of metabolic markers of obesity and HOMA-IR2. A FM loss concomitant to FFM gain has an additive effect on improvement of metabolic markers. Our findings indicate the relevance of taking into account changes in both FM and FFM when investigating metabolic changes induced by obesity interventions.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative des neurones moteurs du système nerveux central qui entraîne la paralysie et la mort du patient dans les deux à cinq ans suivant le diagnostic. Le diagnostic actuel se base sur l’observation de symptômes cliniques par le neurologue, ce qui rend la maladie difficile à diagnostiquer précocement avant l’apparition des premiers symptômes cliniques de par l’absence de biomarqueurs chez les individus en vie. La découverte de nouveaux biomarqueurs serait une percée innovante, car elle permettrait de mieux suivre les patients. Il serait ainsi possible de diagnostiquer la maladie plus précocement, en plus de permettre de suivre la progression de la maladie dans le temps. Cela permettrait également de mieux stratifier les patients, de même que d’avoir de meilleures études cliniques en ayant des groupes plus homogènes. Un modèle de peaux reconstruites en laboratoire (PRL) dérivées de cellules de patients SLA développé dans notre équipe a déjà permis d’observer des symptômes cliniques typiques de la maladie normalement observables dans les tissus du système nerveux central suite au décès du patient. Afin de découvrir de nouveaux biomarqueurs dans la peau, la spectroscopie infrarouge a été utilisée sur ces PRL. Cette technique a permis d’observer des différences au niveau de certaines biomolécules entre les PRL dérivées de patients SLA et les PRL dérivées d’individus sains. Plusieurs nombres d’ondes qui présentaient des absorptions différentes ont été attribués à des protéines de la matrice extracellulaire, à des structures secondaires de protéines, ou à des lipides. Ces différentes observations ont permis de constater qu’il y a des différences et qu’il y a possiblement présence de biomarqueurs dans la peau qui pourraient contribuer au diagnostic de la maladie. Des recherches plus approfondies seront cependant nécessaires afin de confirmer ces résultats et de déterminer avec précision la présence de biomarqueurs. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease of the central nervous system that leads to paralysis and death of patients in two to five years following the diagnosis. Actually, the diagnosis is based on the assessment of clinical symptoms by the neurologist. This makes this disease difficult to diagnose early in its progression, before the first visible clinical symptoms, because of the absence of biomarkers in living patients. The discovery of new biomarkers would be an innovative breakthrough, because it would help in patients’ care. It would also allow an early diagnosis and give the opportunity to follow the disease’s progression over time. This would also help with patients’ stratification and improve clinical trials by forming groups that are more homogeneous. A tissue-engineered skin (TES) model derived from ALS patient’s cells was developed in our team and has already allowed the observation of clinical symptoms that are normally only visible in tissues of the central nervous system after the patient’s death. To discover new biomarkers in skin, infrared spectroscopy was used on these TES. This technique has permitted the observation of differences on some biomolecules between TES derived from ALS patients and TES derived from healthy individuals. Many wavenumbers with different absorptions were attributed to extracellular matrix proteins, secondary structures of proteins, and lipids. These differences allowed to see that there are probably biomarkers for ALS in the skin that could help with this disease’s diagnosis. Further researches will be required to confirm these results and determine with accuracy the presence of biomarkers.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent la première cause de mortalité au monde, malgré des progrès significatifs dans la prise en charge des facteurs de risque traditionnels. De nouveaux biomarqueurs émergent, par exemple la capacité d’efflux du cholestérol (CEC) des HDL qui serait associée aux MCV indépendamment des concentrations de cholestérol HDL. Un autre biomarqueur est la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), qui augmente les niveaux de cholestérol LDL en dégradant le récepteur aux LDL. Les facteurs qui influencent la CEC des HDL et la quantité de PCSK9 sont peu connus. L’objectif général de cette thèse est de déterminer si des interventions non pharmacologiques telles que la modification des habitudes de vie et la chirurgie bariatrique peuvent influencer ces biomarqueurs. Afin de répondre à cet objectif, nous avons étudié trois populations à risque : (1) 86 patients avec maladie coronarienne, (2) 117 hommes avec obésité abdominale et dyslipidémie, et (3) 69 hommes et femmes atteints d’obésité sévère. Les deux premières cohortes ont suivi une intervention de modification des habitudes de vie pendant 1 an visant à instaurer un minimum de 150 minutes d’activité physique par semaine et à améliorer la qualité nutritionnelle de leur diète. La cohorte de patients avec obésité sévère a subi une chirurgie bariatrique de type dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale. Les La CEC des HDL a été mesurée à l’aide d’essais cellulaires dans les deux premières cohortes, alors que le niveau de PCSK9 a été mesuré par ELISA dans les trois cohortes. Dans tous les cas, les mesures ont été effectuées au début et à la fin des interventions. Nous avons montré que chez les patients coronariens et les hommes avec obésité abdominale, l’intervention de modification des habitudes de vie a augmenté la CEC des HDL, mais a eu un effet mineur sur les niveaux de PCSK9. En revanche, chez les hommes avec obésité abdominale les niveaux de PCSK9 sont diminués par un repas riche en gras. Les améliorations de la CEC des HDL à la suite de l’intervention de modification des habitudes de vie étaient principalement expliquées par l’augmentation des concentrations de l’apolipoprotéine A1 et du cholestérol HDL. La chirurgie bariatrique a augmenté la concentration de PCSK9 en phase aiguë, mais l’a diminué à long terme. Ces résultats suggèrent que le niveau de PCSK9 seraient modifiés par des changements drastiques comme une importante perte de poids à la suite d’une chirurgie bariatrique. En conclusion, les interventions non pharmacologiques semblent moduler positivement la CEC des HDL et modestement la PCSK9 dans des populations à haut risque cardiovasculaire, ce qui pourrait en partie expliquer l’impact bénéfique de ces interventions sur le risque cardiovasculaire. / Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death in the world, despite significant progress in the management of traditional CVD risk factors. New biomarkers are emerging, such as the HDL cholesterol efflux capacities (HDL-CEC) that are associated with CVD, independently of HDL cholesterol levels. Another biomarker is proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), which increases low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels by degrading the LDL receptor. Little is known about the factors that influence HDLCEC and PCSK9 physiological variation. The overall objective of this thesis is to determine whether improvements in lifestyle and bariatric surgery can influence these biomarkers. To achieve this objective, we have studied three populations at risk: 86 patients with coronary artery disease, 117 men with abdominal obesity and dyslipidemic and 69 men and women with severe obesity. The first two cohorts followed a 1-year lifestyle modification program aimed at achieving a minimum of 150 minutes of aerobic physical activity weekly and improving diet quality. We measured HDL-CEC using cell assays in both populations before and after the interventions. The cohort of patients with severe obesity underwent bariatric surgery of biliopancreatic diversion with duodenal switch. PCSK9 levels were measured by ELISA in all cohorts, at the beginning and at the end of the interventions. Our results showed that in coronary patients and men with abdominal obesity, the interventions led to minor changes in PCSK9 levels. In contrast, in men with abdominal obesity PCSK9 levels were acutely decreased by a high-fat meal. Bariatric surgery increased PCSK9 concentration in the acute phase, but decreased in the long term. These results suggest that PCSK9 levels could be modified following drastic interventions such as significant weight loss following bariatric surgery. Lifestyle modification program induced significant increases of HDL-CEC in coronary patients and men with abdominal obesity. In addition, improvements in HDLCEC following lifestyle modification interventions were mainly explained by increases in apolipoprotein A1 and HDL cholesterol levels. In conclusion, non-pharmacological interventions appear to positively modulate HDL-CEC and modestly influence PCSK9 in populations at high cardiovascular risk, which could partly explain the beneficial impact of these interventions on cardiovascular risk.

Les déficits cognitifs sont centraux à la psychose et sont observables plusieurs années avant le premier épisode psychotique. L’atteinte de la mémoire épisodique est fréquemment identifiée comme une des plus sévères, tant chez les patients qu’avant l’apparition de la pathologie chez des populations à risque. Chez les patients psychotiques, l’étude neuropsychologique des processus mnésiques a permis de mieux comprendre l’origine de cette atteinte. Une altération des processus de mémoire de source qui permettent d’associer un souvenir à son origine a ainsi été identifiée et a été associée aux symptômes positifs de psychose, principalement aux hallucinations. La mémoire de source de même que la présence de symptômes sous-cliniques n’ont pourtant jamais été investiguées avant l’apparition de la maladie chez une population à haut risque génétique de psychose (HRG). Or, leur étude permettrait de voir si les déficits en mémoire de source de même que le vécu d’expériences hallucinatoires sont associés à l’apparition de la psychose ou s’ils en précèdent l’émergence, constituant alors des indicateurs précoces de pathologie. Afin d’étudier cette question, trois principaux objectifs ont été poursuivis par la présente thèse : 1) caractériser le fonctionnement de la mémoire de source chez une population HRG afin d’observer si une atteinte de ce processus précède l’apparition de la maladie, 2) évaluer si des manifestations sous-cliniques de symptômes psychotiques, soit les expériences hallucinatoires, sont identifiables chez une population à risque et 3) investiguer si un lien est présent entre le fonctionnement en mémoire de source et la symptomatologie sous-clinique chez une population à risque, à l’instar de ce qui est documenté chez les patients. Les résultats de la thèse ont permis de démontrer que les HRG présentent une atteinte de la mémoire de source ciblée à l’attribution du contexte temporel des souvenirs, ainsi que des distorsions mnésiques qui se manifestent par une fragmentation des souvenirs et par une défaillance de la métacognition en mémoire. Il a également été observé que les expériences hallucinatoires sous-cliniques étaient plus fréquentes chez les HRG. Des associations ont été documentées entre certaines distorsions en mémoire et la propension à halluciner. Ces résultats permettent d’identifier de nouveaux indicateurs cliniques et cognitifs du risque de développer une psychose et permettent de soulever des hypothèses liant l’attribution de la source interne-externe de l’information et le développement de la maladie. Les implications empiriques, théoriques, méthodologiques et cliniques de la thèse sont discutées. / Cognitive deficits are at the core of psychosis and are observed before the onset of the disease. Episodic memory deficits are frequently reported to be among the most severe impairments, both in patients and in at risk populations. In psychotic patients, a refined analysis of episodic memory within a neuropsychological framework allowed for a better understanding of the specific altered processes. Previous studies of psychotic patients showed dysfunctions of source memory processes, which are responsible for the attribution of memories to their specific origin, that were associated with psychotic positive symptoms, especially hallucinations. However, source memory processes and subclinical hallucinatory-like experiences have never been studied before the onset of psychosis in offspring at genetic high risk of psychosis (GHR). It is still unknown if source memory alterations and subclinical symptoms appear at the onset of psychosis or if they precede it, therefore being an early marker of risk. To address this issue, three main objectives were pursued in the present thesis: 1) to examine if an alteration of source memory precede the onset of psychosis by characterizing source memory functioning in GHR, 2) to assess if subclinical hallucinatory-like experiences are present in this at-risk population and 3) to evaluate if source memory and hallucinatory experiences are associated in a GHR population, as seen in patients. Findings of the thesis showed that GHR have impaired source memory functioning, specifically in the retrieving of the temporal context of souvenirs, and present memory distortions as showed by an alteration in the binding of memories and in metacognition processes. It was also observed that GHR experience hallucinatory-like experiences more frequently than controls. Associations were found between hallucination proneness and distortions in source memory. Those results contribute to the identification of new cognitive and clinical markers of psychosis and suggest a specific association between the attribution of internal-external source of information and the development of psychosis. Empirical, theoretical, methodological and clinical contributions of this thesis are discussed.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) font partie des plus importantes causes de mortalité au Canada. Elles sont caractérisées par différentes affections touchant le cœur et/ou les vaisseaux sanguins, dont un ensemble de facteurs de risque y sont impliqués. De nombreux facteurs de risque tels que les niveaux de lipides plasmatiques et l’hypertension pourraient être modulés entre autres par l’alimentation et de saines habitudes de vie. Toutefois, le rôle de certains nutriments tels que les lipides alimentaires et leurs répercussions sur les MCV est mitigé dans la littérature scientifique. Précisément, des études de cohortes ont démontré que l’incidence des MCV pouvait être augmentée par la consommation d’acides gras saturés (AGS), tandis que d’autres études ont établi que l’impact de l’apport alimentaire en gras saturés sur la santé cardiovasculaire pouvait potentiellement dépendre de la source d’AGS consommée. Ce mémoire présente les résultats d’une étude clinique multicentrique dont l’objectif principal était de vérifier l’impact des AGS provenant de différents produits laitiers, soit le fromage et le beurre, sur différents marqueurs de risque cardiométabolique. Les résultats de cette étude suggèrent que la consommation d’AGS provenant du fromage n’a pas les mêmes répercussions sur les niveaux de cholestérol des lipoprotéines de faible densité (C-LDL) que la consommation d’AGS provenant du beurre. L’effet de la consommation d’AGS du fromage sur le C-LDL est d’ailleurs modulé en fonction des niveaux de base de C-LDL des hommes et des femmes ayant pris part à l’étude. Ce devis de haute qualité scientifique apporte de nouvelles perspectives relativement à l’effet des AGS sur les marqueurs de risque cardiométabolique. Toutefois, plus d’études sont requises afin de mieux comprendre l’effet de la matrice alimentaire sur d’autres marqueurs du risque cardiovasculaire. / Cardiovascular diseases (CVD) are one of the most important causes of death in Canada. They are characterized by various conditions affecting the heart and/or the blood vessels, of which a set of risk factors are involved. Many risk factors such as blood lipids levels and hypertension could be modulated, notably by diet and healthy lifestyles. However, the impact of certain nutrients such as dietary lipids and their implications in CVD remains controversial in the scientific community. Precisely, cohort studies have shown that the incidence of CVD can be increased by the consumption of saturated fatty acids (SFA), while other studies have found that the impact of dietary SFA on cardiovascular health could potentially depend on the source of SFA consumed. This thesis presents the results of a multicenter clinical study which had as a main objective to investigate the impact of SFA from different dairy products, namely cheese and butter on various cardiometabolic risk factors. Results of this study suggest that consumption of SFA from cheese does not have the same impact on low-density cholesterol (LDL-C) levels that consumption of SFA from butter. The effect of SFA consumption from cheese on LDL-C is also modulated according to baseline LDL-C levels of the men and women who participated in the study. This high-quality scientific study provides new insights into the effect of SFA on cardiometabolic risk. However, more studies are needed to better understand the effect of the food matrix on other cardiovascular risk markers.

Le trouble bipolaire est une maladie psychiatrique grave qui affecte de façon significative la population générale, et dont la physiopathologie nous est encore largement inconnue. Il a été rapporté que les enfants de patients souffrant de troubles bipolaires ont un risque plus élevé de développer différents types de troubles de l’humeur. L’'évaluation de ces personnes alors qu’ils sont à un âge précédant celui d'apparition de la maladie est une stratégie pertinente pour élucider le développement probable du trouble bipolaire ou d'autres troubles affectifs tel la dépression majeure, ainsi que leurs facteurs de risque concomitants. Les études qui utilisent l'imagerie par résonance magnétique pour examiner ces jeunes à haut risque (HR) nous donnent la possibilité d'identifier des vulnérabilités génétiques et/ou des marqueurs potentiels de risque d’apparition précoce, en mesurant la nature et l'ampleur des changements du cerveau qui se produisent au cours du développement de cette maladie et / ou de maladies associées au trouble bipolaire. Cette thèse contribue à la recherche dans ce domaine en explorant la morphologie du cerveau chez des adolescents et jeunes adultes asymptomatiques qui ont un risque élevé de développer le trouble bipolaire. Dans la première étude (cf. Chapitre II), nous avons effectué une métaanalyse d’études publiées utilisant la morphométrie cérébrale basée voxel (« voxel-based morphometry ») comparant la matière grise et blanche de patients avec un diagnostic de trouble bipolaire à des sujets sains, dans le but de mieux expliquer et comprendre les changements neuroanatomiques reliés à la maladie. Cette méta-analyse a démontré l'implication de régions spécifiques de matière grise et blanche, particulièrement les cortex frontaux, cingulaire, et parahippocampiques, le striatum, et les connections de matière blanche situées dans le lobe temporal, le cingulum et dans le cortex insulaire. À la lumière de ces résultats, nous avons voulu investiguer ces mêmes régions chez des individus asymptomatiques mais à risque de développer une maladie bipolaire, afin d’y déceler, si possible, des indices du développement précoce de la maladie. Ainsi, notre deuxième étude (cf. Chapitre III) explore à l’aide de différentes techniques la matière grise et blanche de huit enfants de patients bipolaires recrutés au Québec, comparés à des sujets témoins, sans antécédents familiaux de troubles psychiatriques, et appariés pour l'âge et pour le sexe. Les résultats chez les enfants à haut risque révèlent des altérations principalement situées dans les volumes et les épaisseurs corticales des régions parahippocampiques, pariétales et frontales, ainsi qu’une intégrité réduite de la matière blanche dans les connexions fronto-thalamique. Avec cette étude nous avons confirmé l’implication des cortex frontaux et parahippocampique non seulement dans la maladie bipolaire mais aussi comme possible endophenotype relié à un risque génétique de développer ce trouble. Enfin, nous avons étudié l'intégrité de la matière blanche dans un plus grand échantillon de jeunes à HR pour les troubles de l'humeur recrutés en Écosse, à l’entrée dans l’étude ainsi qu’aux suivis longitudinaux, alors que certains HR ont développé un trouble affectif (dépression majeure). Les différences d'intégrité de matière blanche entre les membres de la famille des patients et les contrôles ont été analysées via l’imagerie par résonance magnétique de diffusion. De façon générale, nous avons remarqué une intégrité réduite dans les connections de la matière blanche chez tous les sujets à haut risque par rapport aux témoins (cf. Chapitre IV) à l’entrée dans l’étude. De plus, nous avons démontré une association entre l'intégrité de la matière blanche dans différentes régions cérébrales et les symptômes dépressifs sous-cliniques dès l’entrée dans l’étude chez les sujets HR qui ont développé une dépression lors du suivi. Finalement, nous avons détecté une perte progressive de l'intégrité de la matière blanche dans le temps dans tous les sujets (HR comme témoins) lors du suivi longitudinal, mais aucune différence entre les sous-types de HR et les témoins (cf. Chapitre V). Cette thèse fournit donc des preuves convaincantes que les individus à HR présentent des caractéristiques neuroanatomiques distinctes dans la matière grise et blanche comparativement à des individus de même âge et sexe. Ces résultats ont des implications théoriques et cliniques importantes qui contribuent à clarifier les caractéristiques morphologiques de ce groupe et d'augmenter notre connaissance de la physiopathologie du trouble bipolaire, dans le but d'améliorer le processus de diagnostic. / Bipolar disorder (BD) is a severe psychiatric disorder that affects a considerable proportion of humankind, and whose pathophysiology is still mostly unknown. Because relatives of patients with bipolar disorders are known to be at heightened risk for developing different types of mood disorders, the assessment of these individuals at an age that typically precedes disease onset is a relevant strategy for elucidating developmental and risk factors associated with an increased risk for BD and other affective disorders such as major depression. Magnetic resonance imaging (MRI) investigations in youths at high risk (HR) can help identify genetic vulnerabilities and potential risk markers of the earliest presence, nature, and extent of brain changes that occur during development of this illness and/or diseases associated with BD. This dissertation contributes to the body of research in this field by exploring brain morphology in asymptomatic adolescents and young adults at high risk of developing BD. In the first study (cf. Chapter II), we performed a meta-analysis of voxelbased morphometry (VBM) studies comparing grey and white matter in patients diagnosed with BD to healthy subjects, in order to better explain and understand the neuroanatomical changes related to the disease. This metaanalysis demonstrated the involvement of some gray and white matter regions, especially the frontal, cingulate, and parahippocampal cortices, the striatum, and connections located in the temporal lobe, the cingulate and insular cortices. In light of this study, we wished to explore the same regions in a group of asymptomatic subjects at high risk of developing the disease. Thus, in our second study (cf. Chapter III), we explored gray and white matter morphology using different techniques in eight children of BD patients from Québec compared with age- and sex-matched control individuals without family history of psychiatric disorders. Results reveal alterations in BD offsprings mainly located in cortical volumes and thicknesses in limbic, parietal, and frontal areas, as well as reduced white matter integrity in frontothalamic connections. With this study we confirmed the involvement of the frontal and parahippocampal cortices not only in bipolar disorder, but also as a possible endophenotype associated with a genetic risk of developing this illness. Finally, we investigated white matter (WM) integrity using diffusion tensor images (DTI) in a bigger sample of young subjects at HR of mood disorders recruited in Scotland. WM integrity differences between relatives of BD patients and controls were analyzed both at baseline and after longitudinal follow-up, at which point some high-risk subjects developed major depressive disorder. A reduced WM integrity in genetic high-risk subjects compared with controls was confirmed in this largest Scottish sample (cf. Chapter IV). Moreover, we demonstrated an association between WM integrity in different regions and sub-clinic symptoms of depression at baseline in HR subjects. Finally, we detected a progressive loss of WM integrity with time in both HR subjects and controls (cf. Chapter V). This dissertation provides compelling evidence that HR individuals present distinct neuroanatomical characteristics in both gray and white matter. The results have important theoretical and clinical implications, in that they contribute to clarifying the morphological features of this group and increasing our knowledge of the pathophysiology of BD in order to ameliorate the diagnostic process.

L’obésité et les maladies cardiométaboliques sont des problèmes de santé publique dans les populations nordiques du Canada ainsi qu’à travers le monde. Il est actuellement proposé que l’augmentation de ces désordres est en partie causée par divers facteurs environnementaux qui génèrent des changements importants du microbiote intestinal. Cette communauté microbienne qui peuple notre tractus gastrointestinal joue un rôle clé dans le métabolisme de nutriments, mais peut aussi avoir des effets néfastes lorsque son équilibre avec l’hôte est perturbé. Cette compréhension a mis en évidence le manque d’outils prédictifs permettant un diagnostic rapide et efficace dans le domaine biomédical. L’analyse actuelle du microbiote est réalisée à posteriori au niveau des selles, ce qui requiert du personnel hautement qualifié de même que des procédures longues et dispendieuses. L’objectif de ce projet est de concevoir un capteur optique qui, une fois implanté dans l’intestin, permettra de détecter en temps réel des biomarqueurs clés produit par le microbiome intestinal. Dans le cadre d’une preuve de concept, une architecture fibrée simple permettant de mesurer quantitativement des variations de pH est démontrée. Contrairement aux capteurs fibrés traditionnels, la sonde optique de ce projet exploite l’onde évanescente générée sur la périphérie de l’interface pour exciter des nanomatériaux greffés dont les propriétés de fluorescence varient selon leur environnement chimique. Les mesures sont possibles grâce à un système optique mobile contrôlé par un logiciel convivial qui permet à un utilisateur nonexpert d’utiliser l’appareil. Les résultats confirment qu’avec un étalonnage préalable il est possible avec cette sonde modèle de prendre des mesures quantitatives du pH en temps réel in vitro. Les expériences préliminaires suggèrent que la sonde permet aussi de mesurer le pH en temps réel dans l’intestin in vivo. / Obesity and cardiometabolic diseases (CMD) are major public health issues among Canada’s northern population and throughout the world. It is believed that the exponential rise in CMD incidence is due to numerous environmental factors, which are driving important changes in the gut microbiome. This microbial community which populates our intestinal tract plays a key role in nutrient and energy metabolism, but can also drive pathogenic mechanisms when its interaction with the host is disrupted. This understanding has highlighted the lack of predictive tools and biomarkers for rapid and efficient diagnostic of various diseases within the medical field. Current analysis of the gut microbiota is mostly based on sequencing technologies to determine microbial composition and gene expression, while functional analyses are limited to surrogate markers of microbial activities through stool metabolites. The goal of this study is to develop a “Sensor-in-Fibre” probe with the capacity to detect key microbiome-derived molecules relevant to CMD pathogenesis in real time in vivo. The optical probe takes advantage of evanescent fields generated on its peripheral interface to excite species-selective surface-grafted sensing nanomaterials that have varying fluorescent properties based on the target molecules present in the surrounding environment. As a model system, FITC functionalized with (3-aminopropyl)triethoxysilane was grafted on the periphery of an optical fiber, leading to qualitative pH measurements revealed through fluorescence emission qualities. These measurements are possible due to the use of a mobile signal collection apparatus in conjunction with custom software made to enable a non-expert technician to use it. The experimental results demonstrate that, with the appropriate preparation, it is possible to quantitatively measure pH with this probe structure in vitro and preliminary studies suggest that the probe is also capable of measuring pH in vivo in real time. / Résumé en espagnol

Les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent une des principales causes de décès dans le monde. La diminution des concentrations de cholestérol contenues dans les LDL (LDL) représente actuellement la méthode de prévention privilégiée dans la prévention des MCV. Toutefois, d’autres biomarqueurs, telles que la concentration d’apolipoprotéine (apo) B-100 et la taille des LDL, pourraient être utilisés et seraient possiblement supérieurs dans l’évaluation du risque. Ainsi, puisque la mesure du cholestérol LDL (LDL-C), habituellement utilisée en clinique, ne permet pas nécessairement de d’obtenir autant d’informations que ces deux derniers marqueurs, il importe d’en déterminer les facteurs métaboliques responsables, et ce, dans le but d’établir une stratégie de prévention efficace. Ce mémoire présente les résultats d’une étude d’observation dont l’objectif était de comparer les origines métaboliques de ces deux marqueurs athérogènes. Les résultats suggèrent que les phénotypes de la taille et du nombre de particules LDL naissent d’origines métaboliques distinctes. / Cardiovascular diseases (CVD) represent one of the leading mortality causes in the world. Reduction of the concentration of cholesterol in low-density-lipoprotein (LDL) is currently the privileged CVD prevention method. However, others markers such as apolipoprotein (apo) B-100 and LDL size might be more accurate in CVD risk prediction because they reflect additional features of cardiometabolic risk that are not provided by the traditional LDL-C measures in clinic. It is therefore of great interest to better understand the metabolic factors responsible for increased LDL particle number and decreased LDL particle size, in the optics of establishing an efficient prevention strategy. This thesis presents the results of an observational study, which has the objective of comparing the metabolic origins of high levels of apo-B100 and of small LDL particle size. Results suggest that both features are the result of distinct metabolic pathways.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative hétérogène, incurable et sans traitement efficace qui se caractérise principalement par une dégénérescence sélective des neurones moteurs de la moelle épinière et du cerveau. Cette maladie se présente généralement par une faiblesse musculaire progressive, une hypertonie spastique, de la dysphagie, l’apparition de fasciculations, une paralysie presque totale et le décès de 3 à 5 ans après l’apparition des premiers symptômes. La SLA se présente sous deux formes distinctes : la SLA de type familial (SLAF) et la SLA de type sporadique (SLAS). La SLAF est associée à des mutations génétiques précises et est transmise de façon autosomale dominante dans la très grande majorité des cas. Quant à la SLAS, elle se distingue par son côté sporadique, sans cause génétique associée, et représente de 90 à 95 % de tous les cas de SLA. La peau est considérée par certains comme le plus grand organe du corps humain. Elle joue un rôle important dans la thermorégulation ainsi que dans la synthèse de la vitamine D et agit comme barrière naturelle contre l’environnement. Ses couches principales, l’épiderme et le derme, sont principalement et respectivement formées de kératinocytes et de fibroblastes. Le concept du « non-cell autonomous toxicity » stipule qu’une cellule ne présentant pas de mutation associée à une maladie donnée peut présenter un phénotype pathologique. Dans l’étude de la SLA, ce concept s’applique tant aux cellules neuronales qu’aux cellules non neuronales, comme les cellules endothéliales ou les fibroblastes de peau. Hors du système nerveux central, les fibroblastes de peau pourraient représenter une source importante et non invasive d’échantillons biologiques pour l’étude de la SLA. Les exosomes sont des vésicules extracellulaires de 30 à 200 nm de diamètre. Ils sont sécrétés par tous les types cellulaires et représentent un moyen de communication cellulaire important grâce au transport de diverses molécules, dont des protéines et de l’ARN. Ces vésicules représentent une potentielle source de biomarqueur pour l’étude de diverses maladies neurodégénératives, dont la SLA. Dans le cadre du projet de recherche présenté dans cette thèse, les travaux réalisés ont permis de démontrer que l’utilisation de cellules de peau, dont des fibroblastes et des kératinocytes de patients atteints de SLA, permet d’étudier certains aspects de la pathologie de la maladie. En effet, l’utilisation d’un protocole de production de peau reconstruite en laboratoire par génie tissulaire à partir de cellules de patients atteints de SLA a permis de détecter différentes anomalies de la matrice extracellulaire en plus d’une délocalisation de la protéine TDP-43, précédemment détectée uniquement dans le système nerveux central de patients atteints de SLA. Les fibroblastes de peau ont aussi été démontrés comme étant une source d’intérêt pour la découverte de biomarqueurs associés à la maladie. Le sécrétome - le matériel biologique sécrété par une cellule – provenant des fibroblastes peut être purifié à l’aide d’une technique de précipitation protéique qui permet d’obtenir un culot pur, exempt d’impuretés et de sels provenant du milieu de culture. Parmi les éléments identifiés chez les protéines, les exosomes ont été démontrés d’intérêt et importants dans leur culture. En effet, lorsque cultivés en trois dimensions, les exosomes dérivés de fibroblastes de peau 3D contiennent différentes molécules augmentant la prolifération ainsi que la migration cellulaire. De plus, ces vésicules extracellulaires contiennent une grande quantité de protéines de la matrice extracellulaire, démontrant leur importance dans la sécrétion et l’assemblage de celle-ci en culture 3D. Ces exosomes ont de plus la capacité d’améliorer le processus de guérison de plaies dans un modèle de peau reconstruite en laboratoire formé de fibroblastes et de kératinocytes. Finalement, la protéine SOD1, associée au développement de certains types de SLA familiale, a pu être démontrée comme étant un biomarqueur neuropathologique possible de la SLA sporadique. Au même titre que des patients présentant une mutation du gène SOD1, des patients atteints de SLA sporadique présentent certains aspects pathologiques associés à la maladie, dont la présence d’agrégats cytoplasmiques de la protéine mal repliée dans les neurones moteurs du système nerveux central. Globalement, mes travaux démontrent que les cellules de peau représentent un échantillon biologique important dans l’étude de la SLA et qu’elles pourraient constituer un outil novateur dans la découverte de nouveaux biomarqueurs de la maladie. Les exosomes sécrétés par les fibroblastes de peau en culture 3D ont été démontrés comme étant importants dans la prolifération, la migration cellulaire et la sécrétion de protéines de la matrice extracellulaire. Ces vésicules présentent un potentiel énorme dans la découverte de biomarqueurs associés à la maladie. La présence d’agrégats cytoplasmiques de la protéine SOD1 dans les neurones moteurs du système nerveux central de patients atteints de SLA sporadique permet de croire que cette protéine pourrait devenir un biomarqueur important dans le diagnostic de la maladie. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a heterogenous neurodegenerative disease. Presently, it is an incurable disease without any effective treatment and is characterised by selective degeneration of motor neurons in the central nervous system. The symptoms that most patients display include cramps, weakness and muscle atrophy of the hands and feet progressing to the forearms, shoulders and legs, eventually leading to complete paralysis. Nearly 90% of all ALS cases are sporadic, with no known cause. The other 10% of cases represent familial ALS and are associated to ALS-linked genes, such as SOD1, FUS/TLS, TARDBP, and C9ORF72. The skin is considered by some to be the biggest organ of the human body. It plays an important role in thermoregulation as well as vitamin D synthesis. Skin also acts as a natural barrier against environmental threats. It is comprised of the epidermis and the dermis, which are made of keratinocytes and fibroblasts, among other things. The non-cell autonomous toxicity paradigm in ALS has been well established. Outside of the central nervous system, skin fibroblasts could potentially be an important source of biomarkers. The work presented in this thesis demonstrates that skin cells, such as fibroblasts and keratinocytes, derived from ALS patients, allow for the study of different pathological aspects of the disease. The use of a tissue-engineered skin from ALS patients skin cells allows for detection and observation of extracellular matrix structure abnormalities, as well as mislocalization of TDP-43, previously only detected in the motor neurons of patients. Results from experiments associated with this study shed more light on skin fibroblasts, which appear to be a potential source of novel biomarkers. Their secretome can be purified using an optimized protocol leading to pure proteins without salt contamination coming from the cell culture media. As a result, exosomes are of great interest for the discovery of novel biomarkers for the diagnosis of ALS, for following its progression, and for the culture of fibroblast cells. When cultivated in a 3D-fashion, the secreted exosomes contain molecules enhancing cell proliferation and migration, as well as high amounts of extracellular matrix proteins. These extracellular vesicles also help to enhance wound healing in a tissue-engineered model made of skin fibroblasts and keratinocytes. Finally, the SOD1 protein, which is associated with the development of some familial ALS cases, should be considered a potential neuropathological biomarker of sporadic ALS. Cytoplasmic aggregates of the misfolded protein were detected in the motor neurons of sporadic patients, alongside familial ALS patients who were carriers of an SOD1 mutation. Overall, this work shows that skin cells represent an important and minimally invasive biological sample in the study of ALS. These cells are also of interest in the discovery of novel ALS biomarkers. Exosomes secreted by skin fibroblast cells in a 3D culture are important in cell proliferation and migration. They play a crucial role in extracellular matrix protein secretion. The results of this study show that exosomes, proven to be secreted by dermal fibrobasts when cultivated in a 3D fashion, may become as a primary source of biomarkers in ALS. Cytoplasmic aggregates of misfolded SOD1 in motor neurons of sporadic ALS patients could lead to the development of diagnostic tests with SOD1.

L’obésité et la résistance à l’insuline sont associées avec les troubles de l’humeur ainsi que des concentrations plasmatiques élevées en acides aminés ramifiés (BCAAs : isoleucine, leucine et valine) et en acides aminés aromatiques (AAAs : phénylalanine et tyrosine). Étant donné que les AAAs sont des précurseurs de neurotransmetteurs clés et que leur apport au cerveau est concurrentiel à celui des BCAAs en raison de leur transporteur commun, nous avons exploré la relation entre les biomarqueurs métabolomiques (BCAAs et AAAs) et les problèmes de comportement auprès de jeunes Inuit du Nunavik. L’analyse inclut 141 jeunes ayant participé au début du suivi (2005-2010) de la Nunavik Child Development Study et au suivi à l’adolescence (2013-2015). Les concentrations plasmatiques de BCAAs et AAAs ont été mesurées au début du suivi et catégorisées en tertiles du ratio des BCAAs sur les AAAs (BCAA/AAA). Les problèmes de comportement ont été évalués à l’adolescence à l’aide du Youth Self-Report (YSR) du Child Behavior Checklist (CBCL). La relation entre les tertiles de BCAA/AAA et les scores moyens des syndromes du YSR a été évaluée à l'aide de modèles linéaires généraux. Nous avons noté que les scores moyens des syndromes de problèmes internalisés (Ptendance = 0,05) et de plaintes somatiques (Ptendance = 0,01) tendent à augmenter avec l’élévation du ratio BCAA/AAA. Aucune relation statistiquement significative n’a été trouvée pour les scores de problèmes externalisés et d’attention. Nous avons observé que les scores de problèmes internalisés ainsi que les sous-scores de plaintes somatiques augmentent (Ptendance < 0,05) avec le ratio BCAA/AAA chez les jeunes de statut pondéral normal, mais non parmi ceux en surpoids ou en obésité. Nos résultats suggèrent qu’un ratio élevé de BCAA/AAA est associé aux problèmes de comportement chez les jeunes, essentiellement aux problèmes de type internalisés. / Obesity and insulin resistance are associated with mood disorders and elevated plasma concentrations of branched-chain amino acids (BCAAs: isoleucine, leucine and valine), and aromatic amino acids (AAAs: phenylalanine and tyrosine). Because AAAs are precursors of key neurotransmitters and their uptake into the brain is competitive with respect to the uptake of BCAAs via their transport through the same carrier, we explored the relationship between metabolomic biomarkers (BCAAs and AAAs) and behavioral problems among young Inuit from Nunavik. The current analysis includes 141 youth who participated in the Nunavik Child Development Study baseline (2005-2010) and adolescent follow-up (2013-2015). BCAA and AAA plasma concentrations were measured at baseline and categorised in tertiles of the ratio of BCAAs to AAAs (BCAA/AAA). Behavioral problems were assessed during adolescence with the Youth Self-Report (YSR) from the Child Behavior Checklist (CBCL). The relationship between tertiles of BCAA/AAA and mean scores of YSR syndromes was assessed with general linear models. We noted a trend toward a higher mean scores of internalizing problems (Ptrend=0.05) and somatic complaints (Ptrend=0.01) syndromes with higher BCAA/AAA ratio. No statistically-significant relationship was noted for externalizing and attention problems scores. We observed higher (Ptrend < 0.05) internalizing problems and somatic complaints syndrome scores with a higher ratio of BCAA/AAA among normal weight participants, but not among overweight or obese. Our results suggest that an elevated BCAA/AAA ratio is associated with behavioral problems among youth, mainly internalizing problems.