Plusieurs études suggèrent la présence de processus inflammatoires dans le développement de la démence, particulièrement de la maladie d’Alzheimer (MA). Les concentrations sanguines de trois marqueurs d’inflammation (facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-α), interleukine-6 (IL-6) et protéine C-réactive (CRP)) ont été analysées chez un échantillon de personnes âgées issu de l’Étude sur la santé et le vieillissement au Canada pour déterminer l’association entre ces marqueurs, le déclin cognitif et la démence. Suite au suivi de 665 sujets initialement sains, une association entre un niveau sanguin élevé d’IL-6 et de CRP et le déclin cognitif a été observée, tout comme une association entre le niveau sanguin élevé de CRP et le risque de développer une démence vasculaire. Le niveau sanguin de marqueurs d’inflammation n’était pas significativement associé à un risque accru de MA. La présence de processus inflammatoires sous-jacents à la démence devrait être explorée plus profondément. / Several studies suggest the presence of inflammatory processes linked to the development of dementia, particularly Alzheimer’s disease. Blood concentration of three inflammatory markers (TNF-α, IL-6 and CRP) have been analyzed in an elderly Canadian sample part of the Canadian Study on Health and Aging to determine the association between these inflammatory markers and cognitive decline or dementia. After the follow-up of 665 initially cognitively healthy subjects, an association between blood level of IL-6 and CRP and cognitive decline was found, as an association between blood level of CRP and a risk of developing vascular dementia. Blood level of inflammatory markers was not significantly associated with a higher risk of AD. The presence of underlying inflammatory processes in dementia should be explored further.

En l'absence d'un traitement curatif, les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) sous traitements antirétroviraux (TAR) demeurent exposées à une morbidité et une mortalité élevée comparativement aux personnes non infectées. Cela s'explique par l'activation immunitaire et l'inflammation chronique qui persistent des années après, et ce, malgré une charge virale indétectable sous TAR. Découvrir et valider de nouveaux biomarqueurs de l'état d'activation immunitaire et inflammatoire non invasifs et faciles à mesurer demeure d'actualité pour améliorer le suivi et la qualité de vie des PVVIH sous TAR. Des études précédentes ont mis en évidence le rôle des vésicules extracellulaires (VE) et des microARN dans les mécanismes physiopathologiques de l'infection par le VIH. D'autres ont montré que ces VE, se retrouvant dans les divers fluides biologiques, dont le plasma, servaient de biomarqueurs pour diverses pathologies. Dans l'optique de contribuer à l'amélioration de la prise en charge des PVVIH à travers la découverte de nouveaux biomarqueurs, nous avons émis l'hypothèse que les contenus en microARN et en ADN mitochondrial (ADNmt) d'une sous-population de VE plasmatiques pouvaient être des biomarqueurs, entre autres de l'activation immunitaire. Pour vérifier cette hypothèse, plusieurs objectifs ont été élaborés: (i) purifier et caractériser deux sous-populations de VE plasmatiques, (ii) caractériser le contenu en microARN et ADNmt des VE purifiées, (iii) déterminer l'impact du rythme circadien sur la production et le contenu en microARN des VE, (iv) évaluer les performances diagnostiques des microARN vésiculaires dans l'activation immunitaire et le risque de rebond viral, (v) évaluer l'effet du TAR et de la réplication virale sur le contenu en ADNmt des VE et (vi) valider les observations faites dans différentes cohortes et sous-populations de participants. Dans cette thèse, les données cliniques et démographiques correspondant aux échantillons sanguins de différentes cohortes de participants recrutés à Québec, à Montréal et dans les deux principales villes du Burkina Faso (Bobo-Dioulasso et Ouagadougou) ont été collectées. À partir du sang veineux de ces participants, deux sous-populations de VE plasmatiques ont été purifiées et quantifiées. De plus, les microARN matures miR-29a et b, miR-92, miR-146a, miR-155, miR-223 ainsi que de l'ADNmt contenus dans ces VE ont été quantifiés en nombre absolu de copies et en nombre de copies par VE. L'ensemble des mesures des VE ont ensuite été corrélées avec les données cliniques et démographiques. Les résultats ont montré que les VE petites étaient plus abondantes dans le plasma et que les microARN étudiés et l'ADNmt étaient différentiellement enrichis entre les deux sous-populations de VE. Par exemple, le miR-155 et l'ADNmt étaient enrichis dans les VE larges. Une variation circadienne de la quantité des microARN étudiés dans les VE de personnes non infectées par le VIH contrairement à celles des PVVIH sous TAR a été décrite pour la première fois. La quantité des microARN exprimée en nombre de copies par µg d'ARN ou en nombre de copies par VE, permettait de distinguer les PVVIH des personnes non infectées. La quantité de miR-155 dans les VE petites et larges permettait respectivement de discriminer significativement les patients avec une faible virémie (20-1000 copies/mL) et les patients présentant une activation immunitaire caractérisée par un compte de lymphocytes T CD8 ≥ 500 cellules/mL et un ratio CD4/CD8 ≤ 1 dans les sous-groupes de participants. Enfin, les résultats ont montré que la quantité d'ADNmt était plus abondante dans les VE larges en fonction de la virémie et de la prise de ténofovir. Collectivement, les résultats suggèrent la nécessité de prendre en compte les sous-populations de VE et le moment du prélèvement dans l'étude des VE chez les PVVIH. De plus, les résultats mettent en exergue le rôle prépondérant de biomarqueur plasmatique que pourrait jouer le miR-155 vésiculaire dans la prédiction du rebond viral et le suivi de l'activation immunitaire. Étant donné que le miR-155 vésiculaire fournit une empreinte digitale de l'activation cellulaire, il serait pertinent de poursuivre les investigations afin de déterminer le rôle fonctionnel des VE portant le miR-155, ainsi que d'évaluer l'effet des traitements comme le ténofovir sur la production de VE portant de l'ADNmt. Toutes ces nouvelles pistes de recherche contribueraient à améliorer la prise en charge des PVVIH et à bonifier les thérapies visant à diminuer l'activation immunitaire et l'inflammation. / Without curative treatment, people living with HIV (PLWH) on antiretroviral therapy (ART) remain at significant risk of morbidity and mortality relative to those uninfected. This is due to immune activation and chronic inflammation that persists for years, despite an undetectable viral load on ART. Discovering and validating new biomarkers of immune activation and inflammatory status that are non-invasive and easy to measure remains a fundamental issue in improving the monitoring and life quality of ART-treated PLWH. Previous studies have highlighted the role of extracellular vesicles (EVs) and microRNAs in the pathophysiological mechanisms of HIV infection. Others have shown that these EVs, found in various biological fluids including plasma, serve as biomarkers for various pathologies. To improve the management of PLWH through the discovery of new biomarkers, we hypothesized that the microRNA and mitochondrial DNA (mtDNA) content of plasma EV subpopulation could be biomarkers of among other things, immune activation. To test this hypothesis, several objectives were developed: (i) to purify and characterize two plasma EV subpopulations, (ii) to characterize the microRNA and mtDNA content of the purified EVs, (iii) to determine the impact of the circadian rhythm on the production and microRNA content of EVs, (iv) to evaluate the diagnostic performance of vesicular microRNAs in immune activation and risk of a viral rebound, (v) to evaluate the effect of ART and viral replication on EV mtDNA content, and (vi) to validate the observations made in different cohorts and subpopulations of participants. In this thesis, clinical and demographic data corresponding to blood samples from different cohorts of participants recruited in Quebec City, Montreal, and the two main cities of Burkina Faso (Bobo Dioulasso and Ouagadougou) were collected. From the venous blood of these participants, we purified and quantified two subpopulations of plasma EVs. Moreover, the EVs content in mature microRNAs miR-29a and b, miR-92, miR-146a, miR-155, miR-223, and mtDNA were quantified and expressed in absolute copy and copy per EV. All EV measurements were then correlated with clinical and demographic data. Our results showed that small EVs were more abundant in plasma and that the studied microRNAs and mtDNA were differentially enriched between the two EV subpopulations. For example, miR-155 and mtDNA were enriched in large EVs. We observed for the first time a circadian variation of the quantity of EVs microRNA content from HIV-uninfected participants, in contrast to those of ART-treated PLWH. The amount of microRNAs expressed as copy number per μg of RNA or copy per EV, allowed to distinguish PLWH from uninfected individuals. The quantity of miR-155 in small and large EVs significantly discriminated respectively patients with low viremia (20-1000 copies/mL) and patients with immune activation characterized by a CD8 T-cell count ≥ 500 cells/mL and a CD4/CD8 ratio < 1 in the participant subgroups. Finally, the results showed that the amount of mtDNA was richer in large EVs and its expression increased with viremia and tenofovir intake. Collectively, the results suggest the need to consider EV subpopulations and the timing of collection when studying EVs in PLWH. Furthermore, the results highlight the prominent role as a plasma biomarker that vesicular miR-155 could play in viral rebound prediction and immune activation monitoring. Since vesicular miR-155 provides a fingerprint of cellular activation, further investigations to determine the functional role of miR-155-bearing EV and to assess the effect of treatments such as tenofovir on the production of mtDNA-bearing EVs would be relevant. All of these new avenues of research would contribute to improving the management of PLWH and improving therapies to reduce immune activation and inflammation.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) font partie des plus importantes causes de mortalité au Canada. Elles sont caractérisées par différentes affections touchant le cœur et/ou les vaisseaux sanguins, dont un ensemble de facteurs de risque y sont impliqués. De nombreux facteurs de risque tels que les niveaux de lipides plasmatiques et l’hypertension pourraient être modulés entre autres par l’alimentation et de saines habitudes de vie. Toutefois, le rôle de certains nutriments tels que les lipides alimentaires et leurs répercussions sur les MCV est mitigé dans la littérature scientifique. Précisément, des études de cohortes ont démontré que l’incidence des MCV pouvait être augmentée par la consommation d’acides gras saturés (AGS), tandis que d’autres études ont établi que l’impact de l’apport alimentaire en gras saturés sur la santé cardiovasculaire pouvait potentiellement dépendre de la source d’AGS consommée. Ce mémoire présente les résultats d’une étude clinique multicentrique dont l’objectif principal était de vérifier l’impact des AGS provenant de différents produits laitiers, soit le fromage et le beurre, sur différents marqueurs de risque cardiométabolique. Les résultats de cette étude suggèrent que la consommation d’AGS provenant du fromage n’a pas les mêmes répercussions sur les niveaux de cholestérol des lipoprotéines de faible densité (C-LDL) que la consommation d’AGS provenant du beurre. L’effet de la consommation d’AGS du fromage sur le C-LDL est d’ailleurs modulé en fonction des niveaux de base de C-LDL des hommes et des femmes ayant pris part à l’étude. Ce devis de haute qualité scientifique apporte de nouvelles perspectives relativement à l’effet des AGS sur les marqueurs de risque cardiométabolique. Toutefois, plus d’études sont requises afin de mieux comprendre l’effet de la matrice alimentaire sur d’autres marqueurs du risque cardiovasculaire. / Cardiovascular diseases (CVD) are one of the most important causes of death in Canada. They are characterized by various conditions affecting the heart and/or the blood vessels, of which a set of risk factors are involved. Many risk factors such as blood lipids levels and hypertension could be modulated, notably by diet and healthy lifestyles. However, the impact of certain nutrients such as dietary lipids and their implications in CVD remains controversial in the scientific community. Precisely, cohort studies have shown that the incidence of CVD can be increased by the consumption of saturated fatty acids (SFA), while other studies have found that the impact of dietary SFA on cardiovascular health could potentially depend on the source of SFA consumed. This thesis presents the results of a multicenter clinical study which had as a main objective to investigate the impact of SFA from different dairy products, namely cheese and butter on various cardiometabolic risk factors. Results of this study suggest that consumption of SFA from cheese does not have the same impact on low-density cholesterol (LDL-C) levels that consumption of SFA from butter. The effect of SFA consumption from cheese on LDL-C is also modulated according to baseline LDL-C levels of the men and women who participated in the study. This high-quality scientific study provides new insights into the effect of SFA on cardiometabolic risk. However, more studies are needed to better understand the effect of the food matrix on other cardiovascular risk markers.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Le vieillissement cérébral entraine certaines modifications physiologiques. Lorsque ces changements neurodégénératifs surpassent ou diffèrent de ceux attendus pour l'âge, ils sont souvent accompagnés de manifestations cliniques. On parle alors d'étiologies comme la maladie d'Alzheimer (MA) et la démence vasculaire, causes les plus communes de troubles cognitifs associés au vieillissement, et dont la prévalence augmente avec le vieillissement de la population. Le seuil pathologique entrainant ces maladies est toutefois incertain. Il s'avère donc essentiel d'identifier des biomarqueurs capables de détecter précocement les individus à risque de les développer. De par sa précision, son absence de radiations, et sa disponibilité, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une modalité de choix pour répondre à ce besoin. L'objectif général de cette thèse est de procéder à la caractérisation radio-histologique du vieillissement cérébral normal et pathologique afin d'en identifier les premiers signes grâce à l'IRM cérébrale in vivo. Ce travail doctoral s'articule autour de deux objectifs plus spécifiques. Le premier est dédié à l'identification de la pathologie associée à la MA à partir de l'IRM cérébrale. Le Chapitre 1 vise d'abord à établir les trouvailles à l'IRM cérébrale pré-mortem et leur corrélat histologique post-mortem dans la MA et ses principales comorbidités. Le Chapitre 2 évalue la performance d'un modèle prédictif de la dégénérescence neurofibrillaire à partir des mesures volumétriques à l'IRM cérébrale. En second, on s'intéresse aux changements cérébrovasculaires qui jouent un rôle important dans le développement des démences, dont la MA. Le Chapitre 3 examine ainsi les lésions histologiques cérébrovasculaires chez les sujets adultes normaux afin de mieux caractériser les changements attendus en fonction de l'âge. Finalement, le Chapitre 4 s'attarde à l'étude des facteurs cliniques prédicteurs du stade pathologique de la maladie cérébrale des petits vaisseaux amyloïde et non-amyloïde, deux entités communes associées au vieillissement et au développement de troubles cognitifs. En sommes, cette thèse contribue à une meilleure définition radio-histologique des lésions cérébrales associées au vieillissement avec une attention particulière portée aux formes communes de démences. Une compréhension bonifiée des mécanismes physiopathologiques à l'origine des troubles cognitifs et une identification précoce des lésions caractéristiques grâce à l'imagerie cérébrale sont des étapes nécessaires à une prise en charge optimale et au développement de thérapies ciblées visant à atténuer le fardeau associé à ces maladies dévastatrices. / Brain aging is characterized by various physiological alterations. When these neurodegenerative changes exceed or differ from those normally expected for age, they are often accompanied by clinical manifestations. One talks then of conditions such as Alzheimer's disease (AD) and vascular dementia, the two most common aetiologies of age-related cognitive impairment, and whose prevalence increases as the population ages. However, the pathological threshold for developing these diseases remains uncertain. It is therefore essential to identify biomarkers capable of detecting individuals at risk of developing cognitive disorders early in the disease process. Magnetic resonance imaging (MRI), because of its accuracy, safety and relatively wide availability, seems to be an ideal modality to meet this need. Thus, the main objective of this thesis is to provide radio-histological characterization of normal and pathological brain aging in order to identify signs of decline using in vivo brain MRI. This doctoral work is articulated around two more specific objectives. The first one is dedicated to the identification of AD-related pathology from brain MRI. The article in Chapter 1 aims to establish pre-mortem brain MRI findings and their post-mortem histological correlates in AD and related comorbidities. The second article in Chapter 2 evaluates the performance of a predictive model for neurofibrillary degeneration based on brain MRI metrics. The second part of this thesis focuses on cerebrovascular changes that play an important role in the development of dementias, including AD. The third paper in Chapter 3 therefore examines cerebrovascular histological lesions in normal adults in order to better characterize the expected age-dependent changes. Finally, the fourth article in Chapter 4 examines clinical predictors of pathological amyloid and non-amyloid cerebral small vessel disease, two common entities associated with aging and cognitive decline. Altogether, the results from this thesis contribute to a better radio-histological definition of brain lesions associated with aging in pathological and non-pathological states, with a particular focus on the common forms of dementia, i.e. AD and vascular dementia. A better understanding of pathophysiological mechanisms underlying cognitive disorders and early identification of characteristic lesions are mandatory to warrant optimal management and development of targeted therapies with the ultimate goal to reduce the global burden associated with these devastating diseases.

Le trouble bipolaire est une maladie psychiatrique grave qui affecte de façon significative la population générale, et dont la physiopathologie nous est encore largement inconnue. Il a été rapporté que les enfants de patients souffrant de troubles bipolaires ont un risque plus élevé de développer différents types de troubles de l’humeur. L’'évaluation de ces personnes alors qu’ils sont à un âge précédant celui d'apparition de la maladie est une stratégie pertinente pour élucider le développement probable du trouble bipolaire ou d'autres troubles affectifs tel la dépression majeure, ainsi que leurs facteurs de risque concomitants. Les études qui utilisent l'imagerie par résonance magnétique pour examiner ces jeunes à haut risque (HR) nous donnent la possibilité d'identifier des vulnérabilités génétiques et/ou des marqueurs potentiels de risque d’apparition précoce, en mesurant la nature et l'ampleur des changements du cerveau qui se produisent au cours du développement de cette maladie et / ou de maladies associées au trouble bipolaire. Cette thèse contribue à la recherche dans ce domaine en explorant la morphologie du cerveau chez des adolescents et jeunes adultes asymptomatiques qui ont un risque élevé de développer le trouble bipolaire. Dans la première étude (cf. Chapitre II), nous avons effectué une métaanalyse d’études publiées utilisant la morphométrie cérébrale basée voxel (« voxel-based morphometry ») comparant la matière grise et blanche de patients avec un diagnostic de trouble bipolaire à des sujets sains, dans le but de mieux expliquer et comprendre les changements neuroanatomiques reliés à la maladie. Cette méta-analyse a démontré l'implication de régions spécifiques de matière grise et blanche, particulièrement les cortex frontaux, cingulaire, et parahippocampiques, le striatum, et les connections de matière blanche situées dans le lobe temporal, le cingulum et dans le cortex insulaire. À la lumière de ces résultats, nous avons voulu investiguer ces mêmes régions chez des individus asymptomatiques mais à risque de développer une maladie bipolaire, afin d’y déceler, si possible, des indices du développement précoce de la maladie. Ainsi, notre deuxième étude (cf. Chapitre III) explore à l’aide de différentes techniques la matière grise et blanche de huit enfants de patients bipolaires recrutés au Québec, comparés à des sujets témoins, sans antécédents familiaux de troubles psychiatriques, et appariés pour l'âge et pour le sexe. Les résultats chez les enfants à haut risque révèlent des altérations principalement situées dans les volumes et les épaisseurs corticales des régions parahippocampiques, pariétales et frontales, ainsi qu’une intégrité réduite de la matière blanche dans les connexions fronto-thalamique. Avec cette étude nous avons confirmé l’implication des cortex frontaux et parahippocampique non seulement dans la maladie bipolaire mais aussi comme possible endophenotype relié à un risque génétique de développer ce trouble. Enfin, nous avons étudié l'intégrité de la matière blanche dans un plus grand échantillon de jeunes à HR pour les troubles de l'humeur recrutés en Écosse, à l’entrée dans l’étude ainsi qu’aux suivis longitudinaux, alors que certains HR ont développé un trouble affectif (dépression majeure). Les différences d'intégrité de matière blanche entre les membres de la famille des patients et les contrôles ont été analysées via l’imagerie par résonance magnétique de diffusion. De façon générale, nous avons remarqué une intégrité réduite dans les connections de la matière blanche chez tous les sujets à haut risque par rapport aux témoins (cf. Chapitre IV) à l’entrée dans l’étude. De plus, nous avons démontré une association entre l'intégrité de la matière blanche dans différentes régions cérébrales et les symptômes dépressifs sous-cliniques dès l’entrée dans l’étude chez les sujets HR qui ont développé une dépression lors du suivi. Finalement, nous avons détecté une perte progressive de l'intégrité de la matière blanche dans le temps dans tous les sujets (HR comme témoins) lors du suivi longitudinal, mais aucune différence entre les sous-types de HR et les témoins (cf. Chapitre V). Cette thèse fournit donc des preuves convaincantes que les individus à HR présentent des caractéristiques neuroanatomiques distinctes dans la matière grise et blanche comparativement à des individus de même âge et sexe. Ces résultats ont des implications théoriques et cliniques importantes qui contribuent à clarifier les caractéristiques morphologiques de ce groupe et d'augmenter notre connaissance de la physiopathologie du trouble bipolaire, dans le but d'améliorer le processus de diagnostic. / Bipolar disorder (BD) is a severe psychiatric disorder that affects a considerable proportion of humankind, and whose pathophysiology is still mostly unknown. Because relatives of patients with bipolar disorders are known to be at heightened risk for developing different types of mood disorders, the assessment of these individuals at an age that typically precedes disease onset is a relevant strategy for elucidating developmental and risk factors associated with an increased risk for BD and other affective disorders such as major depression. Magnetic resonance imaging (MRI) investigations in youths at high risk (HR) can help identify genetic vulnerabilities and potential risk markers of the earliest presence, nature, and extent of brain changes that occur during development of this illness and/or diseases associated with BD. This dissertation contributes to the body of research in this field by exploring brain morphology in asymptomatic adolescents and young adults at high risk of developing BD. In the first study (cf. Chapter II), we performed a meta-analysis of voxelbased morphometry (VBM) studies comparing grey and white matter in patients diagnosed with BD to healthy subjects, in order to better explain and understand the neuroanatomical changes related to the disease. This metaanalysis demonstrated the involvement of some gray and white matter regions, especially the frontal, cingulate, and parahippocampal cortices, the striatum, and connections located in the temporal lobe, the cingulate and insular cortices. In light of this study, we wished to explore the same regions in a group of asymptomatic subjects at high risk of developing the disease. Thus, in our second study (cf. Chapter III), we explored gray and white matter morphology using different techniques in eight children of BD patients from Québec compared with age- and sex-matched control individuals without family history of psychiatric disorders. Results reveal alterations in BD offsprings mainly located in cortical volumes and thicknesses in limbic, parietal, and frontal areas, as well as reduced white matter integrity in frontothalamic connections. With this study we confirmed the involvement of the frontal and parahippocampal cortices not only in bipolar disorder, but also as a possible endophenotype associated with a genetic risk of developing this illness. Finally, we investigated white matter (WM) integrity using diffusion tensor images (DTI) in a bigger sample of young subjects at HR of mood disorders recruited in Scotland. WM integrity differences between relatives of BD patients and controls were analyzed both at baseline and after longitudinal follow-up, at which point some high-risk subjects developed major depressive disorder. A reduced WM integrity in genetic high-risk subjects compared with controls was confirmed in this largest Scottish sample (cf. Chapter IV). Moreover, we demonstrated an association between WM integrity in different regions and sub-clinic symptoms of depression at baseline in HR subjects. Finally, we detected a progressive loss of WM integrity with time in both HR subjects and controls (cf. Chapter V). This dissertation provides compelling evidence that HR individuals present distinct neuroanatomical characteristics in both gray and white matter. The results have important theoretical and clinical implications, in that they contribute to clarifying the morphological features of this group and increasing our knowledge of the pathophysiology of BD in order to ameliorate the diagnostic process.

L’obésité et les maladies cardiométaboliques sont des problèmes de santé publique dans les populations nordiques du Canada ainsi qu’à travers le monde. Il est actuellement proposé que l’augmentation de ces désordres est en partie causée par divers facteurs environnementaux qui génèrent des changements importants du microbiote intestinal. Cette communauté microbienne qui peuple notre tractus gastrointestinal joue un rôle clé dans le métabolisme de nutriments, mais peut aussi avoir des effets néfastes lorsque son équilibre avec l’hôte est perturbé. Cette compréhension a mis en évidence le manque d’outils prédictifs permettant un diagnostic rapide et efficace dans le domaine biomédical. L’analyse actuelle du microbiote est réalisée à posteriori au niveau des selles, ce qui requiert du personnel hautement qualifié de même que des procédures longues et dispendieuses. L’objectif de ce projet est de concevoir un capteur optique qui, une fois implanté dans l’intestin, permettra de détecter en temps réel des biomarqueurs clés produit par le microbiome intestinal. Dans le cadre d’une preuve de concept, une architecture fibrée simple permettant de mesurer quantitativement des variations de pH est démontrée. Contrairement aux capteurs fibrés traditionnels, la sonde optique de ce projet exploite l’onde évanescente générée sur la périphérie de l’interface pour exciter des nanomatériaux greffés dont les propriétés de fluorescence varient selon leur environnement chimique. Les mesures sont possibles grâce à un système optique mobile contrôlé par un logiciel convivial qui permet à un utilisateur nonexpert d’utiliser l’appareil. Les résultats confirment qu’avec un étalonnage préalable il est possible avec cette sonde modèle de prendre des mesures quantitatives du pH en temps réel in vitro. Les expériences préliminaires suggèrent que la sonde permet aussi de mesurer le pH en temps réel dans l’intestin in vivo. / Obesity and cardiometabolic diseases (CMD) are major public health issues among Canada’s northern population and throughout the world. It is believed that the exponential rise in CMD incidence is due to numerous environmental factors, which are driving important changes in the gut microbiome. This microbial community which populates our intestinal tract plays a key role in nutrient and energy metabolism, but can also drive pathogenic mechanisms when its interaction with the host is disrupted. This understanding has highlighted the lack of predictive tools and biomarkers for rapid and efficient diagnostic of various diseases within the medical field. Current analysis of the gut microbiota is mostly based on sequencing technologies to determine microbial composition and gene expression, while functional analyses are limited to surrogate markers of microbial activities through stool metabolites. The goal of this study is to develop a “Sensor-in-Fibre” probe with the capacity to detect key microbiome-derived molecules relevant to CMD pathogenesis in real time in vivo. The optical probe takes advantage of evanescent fields generated on its peripheral interface to excite species-selective surface-grafted sensing nanomaterials that have varying fluorescent properties based on the target molecules present in the surrounding environment. As a model system, FITC functionalized with (3-aminopropyl)triethoxysilane was grafted on the periphery of an optical fiber, leading to qualitative pH measurements revealed through fluorescence emission qualities. These measurements are possible due to the use of a mobile signal collection apparatus in conjunction with custom software made to enable a non-expert technician to use it. The experimental results demonstrate that, with the appropriate preparation, it is possible to quantitatively measure pH with this probe structure in vitro and preliminary studies suggest that the probe is also capable of measuring pH in vivo in real time. / Résumé en espagnol

Dans les dernières décennies, deux conceptualisations distinctes de la maladie d'Alzheimer (MA) se sont développées en parallèle, l'une étant axée sur son syndrome clinique et l'autre sur son processus pathophysiologique. Avec l'avènement des techniques d'imagerie cérébrale, le peptide ß-amyloïde a émergé comme biomarqueur principal de la MA. Son accumulation précoce dans le cerveau, qui précèderait de plusieurs années le déclin cognitif associé à la maladie, en a fait une cible centrale dans l'étude de la MA. L'hypothèse de la cascade amyloïde, selon laquelle l'accumulation anormale de ß-amyloïde dans le cerveau n'est non pas uniquement un marqueur mais bien la cause de la MA, s'est éventuellement établie comme l'hypothèse dominante du processus pathophysiologique de la maladie. Selon cette hypothèse, l'accumulation de ß-amyloïde serait étroitement liée à la progression clinique de la MA, et ses effets sur le déclin cognitif devraient se manifester avant même l'apparition des symptômes cliniques de la maladie. Pourtant, plusieurs résultats de recherche tendent à démontrer que cette relation n'est pas si claire. Dans une perspective de détection précoce et de prévention, il est crucial d'appréhender l'apparition et le développement de la MA en examinant la relation entre sa pathophysiologie putative et son syndrome clinique. Le présent mémoire doctoral s'intéresse à la relation entre l'accumulation de ß-amyloïde et le déclin cognitif à un stade précoce de la maladie, soit chez des individus âgés cognitivement sains, et à l'évolution de cette relation sur plusieurs années. L'objectif du mémoire est d'investiguer cette relation par une revue systématique de la littérature scientifique. À la lueur des résultats issus de cette revue, le mémoire réitère les enjeux reliés au diagnostic clinique et à la pathophysiologie de la MA et remet en question les orientations théoriques et les pratiques méthodologiques dans le domaine de la recherche sur la MA.Dans les dernières décennies, deux conceptualisations distinctes de la maladie d’Alzheimer (MA) se sont développées en parallèle, l’une étant axée sur son syndrome clinique et l’autre sur son processus pathophysiologique. Avec l’avènement des techniques d’imagerie cérébrale, le peptide ß-amyloïde a émergé comme biomarqueur principal de la MA. Son accumulation précoce dans le cerveau, qui précèderait de plusieurs années le déclin cognitif associé à la maladie, en a fait une cible centrale dans l’étude de la MA. L’hypothèse de la cascade amyloïde, selon laquelle l’accumulation anormale de ß-amyloïde dans le cerveau n’est non pas uniquement un marqueur mais bien la cause de la MA, s’est éventuellement établie comme l’hypothèse dominante du processus pathophysiologique de la maladie. Selon cette hypothèse, l’accumulation de ß-amyloïde serait étroitement liée à la progression clinique de la MA, et ses effets sur le déclin cognitif devraient se manifester avant même l’apparition des symptômes cliniques de la maladie. Pourtant, plusieurs résultats de recherche tendent à démontrer que cette relation n’est pas si claire. Dans une perspective de détection précoce et de prévention, il est crucial d’appréhender l’apparition et le développement de la MA en examinant la relation entre sa pathophysiologie putative et son syndrome clinique. Le présent mémoire doctoral s’intéresse à la relation entre l’accumulation de ß-amyloïde et le déclin cognitif à un stade précoce de la maladie, soit chez des individus âgés cognitivement sains, et à l’évolution de cette relation sur plusieurs années. L’objectif du mémoire est d’investiguer cette relation par une revue systématique de la littérature scientifique. À la lueur des résultats issus de cette revue, le mémoire réitère les enjeux reliés au diagnostic clinique et à la pathophysiologie de la MA et remet en question les orientations théoriques et les pratiques méthodologiques dans le domaine de la recherche sur la MA.

Dans pratiquement tous les domaines de la recherche en nutrition humaine, il est nécessaire de questionner les individus sur leur consommation d'aliments, que ce soit pour vérifier les effets d'une intervention ou encore pour mettre en association les habitudes alimentaires avec d'autres variables en lien avec la santé. L'engouement pour les outils d'évaluation sur plateforme web dans les dernières années a permis le développement de ceux-ci. Il est primordial de valider les outils d'évaluation alimentaire utilisés en recherche avec des méthodes appropriées afin d'éviter d'obtenir des résultats erronés. Il sera mention dans ce mémoire de la validation d'un rappel de 24 heures web (R24W) sur une plateforme web pour une population québécoise francophone créé par l'équipe de recherche à l'aide de méthodes rigoureuses, soit le sodium, le potassium et l'urée urinaires de collectes urinaires de 24 heures. Les facteurs individuels pouvant influencer la précision de l'auto-évaluation alimentaire ont, aussi, été évalués. Les résultats de la validation du R24W pour le sodium, le potassium et les protéines ont permis de qualifier l'outil de valide et fiable pour la population à l'étude autant au niveau de l'individu qu'au niveau populationnel pour les trois nutriments. À l'exception de l'estime de l'image corporelle chez la femme associée à une erreur de mesure du sodium, aucun autre facteur individuel n'a été associé significativement à l'erreur de mesure. La validation de l'apport en énergie avec la technique de l'eau doublement marquée, qui sera effectuée prochainement, sera importante pour mieux comprendre la validité globale de l'outil. Celui-ci permettra, dans le cadre d'études futures, de tirer des conclusions de recherche en lien avec la qualité de l'alimentation et la santé qui seront d'une grande fiabilité. / In the majority of fields of human nutrition research, questioning individuals about their food intake is required either to verify the effects of an intervention or to associate usual intakes with other variables related to health. Automated self-administered web-based tools have particularly raised enthusiasm in recent years which allowed their development. Hence, it is essential to validate dietary assessment tools with appropriate methods in order to avoid obtaining biased results. This thesis will focus on the validation of a 24-hour dietary recall web application (R24W) for a French-speaking adult population from the Province of Quebec created by our research team using rigorous methods, such as sodium, potassium and urine urea from 24-hour urine collections. Individual factors that may influence the accuracy of the dietary self-report were also assessed. The results suggest the validity of R24W for sodium, potassium and protein intakes for the study population at the individual level and group level for the three nutrients. Except for body esteem related to appearance in women, no individual factors were found to be associated with the difference between the reported intakes and the measured intakes by the urine biomarkers. The upcoming validation for energy intake with the doubly labeled water method will be helpful to better appreciate the overall validity of the R24W. This will allow, in future studies, to draw very reliable research conclusions related to the quality of the diet and health.

L’obésité et la résistance à l’insuline sont associées avec les troubles de l’humeur ainsi que des concentrations plasmatiques élevées en acides aminés ramifiés (BCAAs : isoleucine, leucine et valine) et en acides aminés aromatiques (AAAs : phénylalanine et tyrosine). Étant donné que les AAAs sont des précurseurs de neurotransmetteurs clés et que leur apport au cerveau est concurrentiel à celui des BCAAs en raison de leur transporteur commun, nous avons exploré la relation entre les biomarqueurs métabolomiques (BCAAs et AAAs) et les problèmes de comportement auprès de jeunes Inuit du Nunavik. L’analyse inclut 141 jeunes ayant participé au début du suivi (2005-2010) de la Nunavik Child Development Study et au suivi à l’adolescence (2013-2015). Les concentrations plasmatiques de BCAAs et AAAs ont été mesurées au début du suivi et catégorisées en tertiles du ratio des BCAAs sur les AAAs (BCAA/AAA). Les problèmes de comportement ont été évalués à l’adolescence à l’aide du Youth Self-Report (YSR) du Child Behavior Checklist (CBCL). La relation entre les tertiles de BCAA/AAA et les scores moyens des syndromes du YSR a été évaluée à l'aide de modèles linéaires généraux. Nous avons noté que les scores moyens des syndromes de problèmes internalisés (Ptendance = 0,05) et de plaintes somatiques (Ptendance = 0,01) tendent à augmenter avec l’élévation du ratio BCAA/AAA. Aucune relation statistiquement significative n’a été trouvée pour les scores de problèmes externalisés et d’attention. Nous avons observé que les scores de problèmes internalisés ainsi que les sous-scores de plaintes somatiques augmentent (Ptendance &lt; 0,05) avec le ratio BCAA/AAA chez les jeunes de statut pondéral normal, mais non parmi ceux en surpoids ou en obésité. Nos résultats suggèrent qu’un ratio élevé de BCAA/AAA est associé aux problèmes de comportement chez les jeunes, essentiellement aux problèmes de type internalisés. / Obesity and insulin resistance are associated with mood disorders and elevated plasma concentrations of branched-chain amino acids (BCAAs: isoleucine, leucine and valine), and aromatic amino acids (AAAs: phenylalanine and tyrosine). Because AAAs are precursors of key neurotransmitters and their uptake into the brain is competitive with respect to the uptake of BCAAs via their transport through the same carrier, we explored the relationship between metabolomic biomarkers (BCAAs and AAAs) and behavioral problems among young Inuit from Nunavik. The current analysis includes 141 youth who participated in the Nunavik Child Development Study baseline (2005-2010) and adolescent follow-up (2013-2015). BCAA and AAA plasma concentrations were measured at baseline and categorised in tertiles of the ratio of BCAAs to AAAs (BCAA/AAA). Behavioral problems were assessed during adolescence with the Youth Self-Report (YSR) from the Child Behavior Checklist (CBCL). The relationship between tertiles of BCAA/AAA and mean scores of YSR syndromes was assessed with general linear models. We noted a trend toward a higher mean scores of internalizing problems (Ptrend=0.05) and somatic complaints (Ptrend=0.01) syndromes with higher BCAA/AAA ratio. No statistically-significant relationship was noted for externalizing and attention problems scores. We observed higher (Ptrend &lt; 0.05) internalizing problems and somatic complaints syndrome scores with a higher ratio of BCAA/AAA among normal weight participants, but not among overweight or obese. Our results suggest that an elevated BCAA/AAA ratio is associated with behavioral problems among youth, mainly internalizing problems.

Les impacts bénéfiques de l'exercice physique en endurance sur la santé cardiovasculaire semblent indépendants des changements des concentrations plasmatiques de LDL-cholestérol, qui est pourtant la première cible dans la prévention des maladies cardiovasculaires. L'absence de changement dans les concentrations de LDL-cholestérol ne signifie pas nécessairement qu'il n'y a aucun changement favorable dans l'homéostasie du LDL. Ce mémoire présente les résultats d'une étude dont l'objectif est d'étudier l'impact de l'exercice physique en endurance sur les marqueurs de synthèse endogène et d'absorption intestinale du cholestérol. Les résultats de cette étude démontrent que 20 semaines d'entraînement en endurance diminuent les niveaux plasmatiques du marqueur de synthèse de cholestérol et augmentent réciproquement les niveaux plasmatiques des marqueurs d'absorption de cholestérol chez des hommes et des femmes en santé et sédentaires. Ces changements dans l'homéostasie du cholestérol semblent bénéfiques d'un point de vue cardiovasculaire malgré l'invariabilité des concentrations plasmatiques de LDL-cholestérol.