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La population incidente au stade d'insuffisance rénale terminale est en rapide augmentation dans les pays développés. De plus, on observe un vieillissement des patients, à la fois dialyses et transplantés. Le pronostic général et cardiovasculaire des patients en insuffisance rénale terminale est particulièrement sombre par rapport à la population générale. Il a été montré que la rigidité artérielle est un prédicteur indépendant de mortalité cardiovasculaire en dialyse. Les mécanismes responsables de la rigidification artérielle en insuffisance rénale restent incomplètement élucidés. Un effet conjoint du vieillissement, des calcifications vasculaires, de l'accumulation de produits avancés de glycation dans la paroi artérielle, ainsi que de la dysfonction endothéliale, est probablement impliqué. La transplantation rénale apporte un bénéfice en termes de survie par rapport à la population dialysée, semble-t-il au delà de la sélection des sujets présentant le moins de comorbidités au sein de la population dialysée. Une régression de la rigidité artérielle pourrait être impliquée dans l'amélioration du pronostic après transplantation rénale. Par ailleurs, une diminution des taux plasmatiques des produits avancés de glycation et de certains marqueurs de dysfonction endothéliale a déjà été montrée après transplantation rénale. Les objectifs de ce travail de maîtrise étaient : 1. D'étudier l'évolution de la rigidité artérielle après transplantation rénale 2. De déterminer l'implication de différents marqueurs biologiques (produits avancés de glycation et marqueurs de dysfonction endothéliale) dans ce processus dynamique. Ce travail s'inscrit dans une démarche globale visant à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la rigidité artérielle en urémie. Nous avons évalué de façon prospective l'évolution de la rigidité artérielle avant puis trois mois après transplantation rénale chez 32 patients âgés de 21 à 70 ans (médiane 50.5 ans), et observé une régression significative des différents marqueurs de rigidité. Parallèlement, nous avons observé au niveau sanguin une décroissance de la pentosidine (produit avancé de glycation), et de différents marqueurs de dysfonction endothéliale (endothéline-1, ADMA). Nous avons par ailleurs observé un effet différentiel selon l'âge de la transplantation rénale sur les paramètres de fonction vasculaire. Les sujets les plus âgés ont présenté une régression marquée de la vitesse de l'onde de pouls, associée à de larges variations pressionnelles. Ceci pourrait refléter une dysfonction vasculaire plus active au niveau des gros troncs artériels chez les sujets urémiques les plus âgés. Les sujets les plus jeunes ont présenté une amélioration marquée de leur index d'augmentation, un marqueur composite de rigidité artérielle et des ondes de réflexion de l'onde pouls. Ceci pourrait refléter une dysfonction vasculaire plus marquée au niveau de la microcirculation chez les sujets urémiques les plus jeunes. Chez ces sujets, on a pu également montrer une association entre les marqueurs de dysfonction endothéliale et ceux de rigidité artérielle. Ceci suggère une participation importante de la dysfonction endothéliale chez les patients jeunes urémiques, et un remodelage vasculaire encore actif au moment de la transplantation. L'accumulation de produits avancés de glycation dans le mur artériel pourrait également jouer un rôle important chez les sujets les plus âgés. En conclusion, la transplantation rénale semble offrir un bénéfice en termes de fonction vasculaire à la fois chez les sujets jeunes et chez les sujets plus âgés, mais avec un effet variable selon l'âge. L'amélioration de la rigidité à plus long terme (au-delà de trois mois) reste à confirmer. De plus, il serait intéressant d'entreprendre un suivi prospectif évaluant de l'impact de l'amélioration de la rigidité artérielle sur la survie après transplantation.

En transplantation, la morbidité attribuable aux évènements de sur-immunosuppression dépasse celle des rejets et aucun outil clinique ne diagnostique cette condition. Précédemment, nous avons découvert et validé longitudinalement l'association entre la production du facteur de nécrose tumorale des monocytes intermédiaires stimulés par des peptides du virus de l'Epstein-Barr et la sur-immunosuppression. L'hypothèse générale de mes recherches est qu'il est possible de développer un test diagnostiquant la sur-immunosuppression. Spécifiquement, j'ai étudié une cohorte transversale prospective unicentrique pour valider extrinsèquement les valeurs diagnostiques du test et étudier les sous-populations de lymphocytes B à des fins d'optimisation. Cette cohorte de 71 greffés rénaux expose des valeurs diagnostiques semblables à la cohorte exploratoire, soit des sensibilité et spécificité respectives de 83 et 68 % pour le seuil diagnostique prédéfini. Cette association s'est montrée indépendante des caractéristiques cliniques, de la fonction rénale et du régime immunosuppresseur. Ensuite, nous avons développé et validé une seconde étape diagnostique ayant une haute spécificité, basée sur un seuil de ≤ de 19 % de lymphocytes Bm5 et early Bm5 sanguins, pour confirmer le diagnostic de sur-immunosuppression. Au final, ce test en deux étapes classe les deux tiers des patients dans la catégorie sur-immunosupprimés ou contrôles, avec des valeurs prédictives positive et négative de 91 et 89 % respectivement. L'analyse multivariée ajustée montre que le risque de sur-immunosuppression chez les patients classés comme positifs est plus de huit fois supérieur à celui des contrôles. En conclusion, mon projet de maîtrise a permis l'optimisation et la validation d'un biomarqueur diagnostiquant la sur-immunosuppression en greffe rénale. Une cohorte de validation multicentrique est en cours. / In the transplantation field, the morbidity attributable to over-immunosuppression events exceeds that of rejections and no clinical tool diagnoses this condition. Previously, we discovered and validated longitudinally the association between the production of tumor necrosis factor of intermediate monocytes stimulated by peptides of the Epstein-Barr virus and over-immunosuppression.The general hypothesis of my research is that it is possible to develop a test diagnosing overimmunosuppression. Specifically, I studied a prospective unicentric cross-sectional cohort to extrinsically validate the diagnostic values of the test and to study the subpopulations of B lymphocytes for optimization purposes.This cohort of 71 renal transplant recipients exhibits diagnostic values similar to the exploratory cohort, which are a sensitivity and specificity of 83 and 68 % respectively for the predefined diagnostic threshold. This association has been shown to be independent of clinical features, renal function and immunosuppressive regimen. Then, we developed and validated a second diagnostic step with high specificity, based on a threshold of ≤ 19 % of Bm5 and early Bm5 blood lymphocytes, to confirm the diagnosis of overimmunosuppression. In the end, this two-step test classifies two thirds of patients in the overimmunosuppressed or controls category, with positive and negative predictive values of 91 and 89 %, respectively. The adjusted multivariate analysis shows that the risk of overimmunosuppression in patients classified as positive is more than eight times greater than that of controls.In conclusion, my master's project allowed the optimization and validation of a biomarker diagnosing over-immunosuppression in renal transplant patients. A multicenter validation cohort is underway.

La maladie d'Alzheimer représente un défi colossal poiu la société, avec 500 000 Canadiens atteints de cette maladie ou d'autres fomies de démences reliées. La recherche a cependant pennis d'identifier la présence d'au moins deux pathologies caractéristiques de la maladie d'Alzheùner, soit la pathologie Aβ, présentant des plaques amyloïdes, et la pathologie tau, présentant des enchevêtrements neiuofibrillaùes. Parmi les nombreux facteurs par lesquels la maladie est façonnée, les facteurs environnementaux sont particulièrement intéressants puisqu'ils sont facilement modifiables et qu'ils peuvent agù au niveau préventif. Depuis deux ans, la Société Alzheimer du Canada (SAC) et le Fonds de la Recherche du Québec (FRSQ) m'ont permis de participer à des travaux de recherche visant l'identification de voies thérapeutiques dans le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer. Les acides gras polyinsamrés (PUFA) représentent l'une de ces voies. Les trois études présentées ci-dessous résument l'essentiel de nos résultats. Nous avons observé, dans une première étude, une diminution significative de l'expression de la protéine drébrine de patients ayant souffert de la maladie d'Alzheimer dans le cortex et dans l'hippocampe, deux régions du cerveau associées à la présence de plaques amyloïdes, d'enchevêtrements neurofibrillaires et de mort neuronale au diagnostic neuropathologique de la maladie. Cette protéine aide au développement des formes et des structures des neurones. Les niveaux mesurés de l'expression de drébrine dans le cortex ont été associés avec la durée des symptômes, l'âge à la mort et la pathologie tau, mais n'ont pas été associés à la concentration de PUFA n-3, coimne l'acide docosahexaénoïque (DHA), un PUFA n-3 essentiel et important pour le développement du cerveau. Globalement, ces résultats suggèrent que la diminution de l'expression de drébrine joue un rôle important dans l'Alzheimer et est étroitement reliée avec sa progression. Les sirtuines sont des protéines pouvant augmenter la durée de vie par la régulation du métabolisme cellulaire. La deuxième étude visait à comparer les niveaux de la principale sirtuine, la sirtuine 1 ou SIRT1, dans le cerveau de patients ayant souffert de la maladie d'Alzheimer avec ceux de sujets contrôles. Nous avons observé une diminution significative de SIRT1 dans le cortex de patients Alzheimer comparativement aux sujets contrôles. Les niveaux mesurés de SIRT1 ont été associés avec la durée des symptômes, la pathologie tau, la pathologie Aβ et la cognition mesurée avant la mort. Aussi, les niveaux de SIRT1 ont été associés à la concentration de DHA chez les patients ayant souffert de la maladie d'Alzheimer. Ensemble, ces résultats supportent des stratégies visant l'augmentation de l'activité de SIRT1 dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Nous avons investigué dans une troisième étude des facteurs de risque alimentaires potentiels pour la maladie, c'est-à-dire la quantité de gras total alimentaire et les PUFA n-3 et PUFA n-6, chez une souris transgénique développant les pathologies Aβ et tau, la souris 3xTg-AD. Les souris traitées avec la diète élevée en gras combinée avec un apport faible en PUFA n-3 ont présenté une aggravation des neuropathologies Aβ et tau. La diète élevée en gras combinée avec un apport faible en PUFA n-3 a aussi induit un déficit synaptique en diminuant les niveaux de la protéine drébrine chez les 3xTg-AD. Puisque les diètes combinant un contenu faible en PUFA n-3 et un contenu riche en gras sont fréquentes dans notre société nord-américaine, des interventions visant à optimiser la consommation de gras peuvent être pertinentes dans la prévention de la maladie d'Alzheimer, du moins chez les personnes avec une prédisposition génétique.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / La protéine de liaison aux facteurs de croissance analogues à l’insuline (IGFBP)-2 est une protéine circulante fortement associée à la résistance à l’insuline qui module les effets métaboliques d’IGF-I et IGF-II en s’y associant directement, et qui exerce aussi des actions IGF-indépendantes via sa liaison à la matrice extracellulaire et aux intégrines. Chez l’homme, de faibles niveaux d’IGFBP-2 sont associés à un profil lipidique délétère, ainsi qu'à une augmentation de la masse grasse et de la résistance à l’insuline. Les travaux décrits dans cette thèse montrent chez l’humain et la souris que les niveaux d’IGFBP-2 sont associés de manière indépendante aux composantes du risque cardiométabolique. Chez l’homme, de faibles niveaux d’IGFBP-2 sont associés à la dyslipidémie athérogène. Une valeur seuil d’IGFBP-2 de 221.5 ng/mL a permis de discriminer entre les sujets métaboliquement sains et ceux répondant aux critères du syndrome métabolique. En plus de son association avec la résistance à l’insuline et les composantes du profil lipidique, de faibles niveaux d’IGFBP-2 sont associés à une fonction cardiaque diminuée chez les patients atteints de sténose aortique, tel qu’évaluée par le volume d’éjection indexé, un indice de fonction global du ventricule gauche qui intègre la fonction pompe et le remodelage du tissu. Chez l’homme, des niveaux d’IGFBP-2 élevés sont associés à un tissu adipeux brun plus volumineux ainsi qu’à une activité métabolique plus importante de ce dernier. Ces observations, telles qu’évaluées par PET/CT, sont aussi validées chez les souris surexprimant la forme humaine d’IGFBP-2. Nos travaux démontrent que les niveaux d’IGFBP-2 sont fortement associés au métabolisme des lipoprotéines et des lipides, à la fonction cardiaque ainsi qu’à l’activité du tissu adipeux brun. L’influence des niveaux d’IGFBP-2 par différentes altérations métaboliques menant à l’augmentation du risque cardiométabolique pourrait faire de ce dernier un biomarqueur précoce et intégrateur. Les travaux exposés dans la présente thèse soulignent aussi un rôle mécanistique potentiel pour IGFBP-2 dans la protection contre certaines altérations du métabolisme. / Insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-2 is a circulating protein strongly associated with insulin resistance. IGFBP-2 modulates the metabolic actions of IGF-I and IGF-II by direct binding, but can also exert IGF-independent effects through extracellular matrix and integrin binding. In humans, lower IGFBP-2 levels are associated with a deleterious lipid profile, increased fat mass and decreased insulin sensitivity. Causal links between IGFBP-2 levels and surrogate markers of cardiometabolic risk and the potential of IGFBP-2 as a biomarker of metabolic alteration have been scarcely studied. The work presented herein shows in humans and mice that IGFBP-2 levels are independently associated with components of the metabolic syndrome. In men, low IGFBP-2 levels are associated with atherogenic dyslipidemia. A cut-off value for IGFBP-2 at 221.5 ng/mL allowed us to identify subjects with or without the metabolic syndrome. In addition to its association with insulin resistance and the components of the lipoprotein-lipid profile, low IGFBP-2 levels are linked to decreased cardiac function in aortic stenosis patients, as assessed by stroke volume index, a global marker of left ventricle function and remodeling. In men, high IGFBP-2 levels are associated with a more important volume of brown adipose tissue and an increased activity. These observations, as assessed by PET/CT, were also confirmed in mice overexpressing the human form of IGFBP-2. Our results show that IGFBP-2 levels are strongly associated to lipid metabolism, cardiac function and brown adipose tissue activity. The combined influence of different metabolic alterations on IGFBP-2 levels could make it an early and integrative biomarker. The work presented here highlights a potential mechanistic role for IGFBP-2 in the protection against certain metabolic alterations.

Les pathologies cardio-vasculaires (CVD) représentent la principale cause de morbidité et demortalité dans le monde. Le risque de CVD augmente avec l’âge, le tabagisme, le diabète, les dyslipidémies, l’obésité et l’insuffisance rénale. L’incidence et la prévalence des CVD nécessitent le développement de stratégies de prévention et de traitement, et la recherche de nouveaux biomarqueurs. Le récepteur aux produits de glycation avancée (RAGE) est impliqué dans plusieurs pathologies métaboliques ou inflammatoires. L’activation du RAGE par ses multiples ligands, i.e. produits de glycation avancée (AGE), protéines de la famille S100 et amphotérine (HMGB1) induit une cascade pro-inflammatoire. La forme soluble du RAGE (sRAGE) a été proposée comme biomarqueur du risque vasculaire, de la sévérité et du devenir des CVD, particulièrement chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Cependant, les données sont contradictoires et des corrélations positives et négatives sont observées pour une même pathologie. L’importance de l’axe ligand-RAGE dans les processus pathologiques et le large éventail de molécules se liant au RAGE (des protéines proinflammatoires aux auto-anticorps), justifient le présent travail. Au cours du présent travail, dans un premier temps, nous avons d’abord étudié les effets des ligands du RAGE et des auto-anticorps anti-sRAGE récemment décrit, sur la quantification du sRAGE en ELISA. Nous supposons que l’interaction entre le sRAGE et ces molécules pourrait perturber le dosage du sRAGE. Dans un deuxième travail, nous avons évalué les variations du taux de sRAGE et des auto-anticorps anti-sRAGE après chirurgie bariatrique d’une obésité morbide. Les ligands du RAGE (Nε-carboxyméthyllysine, S100A6, S100A12, S100B, HMGB1 et peptide β-amyloïde) se fixent au sRAGE en différents sites et pourraient potentiellement interférer dans sa quantification par l’intermédiaire d’un masquage d’épitope. Nous avons incubé ces ligands, à des concentrations physiologiques et pathologiques, avec du sRAGE recombinant et du sérum pour évaluer leur effet sur le dosage du sRAGE. Des auto-anticorps anti-sRAGE ont été identifiés et purifiés et leur effet sur le dosage de sRAGE a été évalué. La présence des ligands ou d’autoanticorps anti-sRAGE ne modifie pas le dosage du sRAGE recombinant ou sérique. L’obésité favorise les dyslipidémies, les perturbations glycémiques et l’inflammation, conditions au cours desquelles le RAGE pourrait jouer un rôle important. Nous avons étudié les variations des taux sériques du sRAGE et de ses auto-anticorps et leur évolution avec l’amélioration métabolique des sujets obèses après chirurgie bariatrique. Les patients ont été sélectionnés au sein d’une cohorte déjà établie (Patient présentant une obésité morbide et candidat à une chirurgie de bypass gastrique, ABOS, Lille). Les patients présentant des facteurs pouvant modifier les niveaux de sRAGE, tels qu’un traitement par statines, une insuffisance rénale chronique ou une hypertension,ont été exclus. Comparé au groupe contrôle, les taux de sRAGE et d’auto-anticorps étaientsignificativement plus élevés chez les patients obèses avant la chirurgie. Parallèlement à la baisse de l’indice de masse corporelle, les taux de sRAGE et d’anti-sRAGE ont été significativement diminués un an après la chirurgie. La baisse d’anti-sRAGE a été corrélée à l’augmentation des taux de HDL. Nous démontrons que les variations des taux de sRAGE constatées dans la littérature ne sont, à priori, pas dues à l’interaction des ligands du RAGE avec le sRAGE. D’autres hypothèses, comme la régulation de la formation et de la clairance du sRAGE, sont discutées. Nous avons, pour la première fois, démontré la présence d’auto-anticorps anti-sRAGE chez les patients obèses, et la diminution du taux de ces auto-anticorps après une chirurgie de bariatrique. Ces résultats suggèrent que l’obésité pourrait être responsable d’une réaction auto-immune contre le sRAGE. / Cardiovascular diseases (CVDs) are the leading cause of mortality and morbidity in the world. The risk of CVDs increases with age, tobacco, diabetes, dyslipidemia, obesity and kidney dysfunction. The incidence and prevalence of CVDs demands the development of efficient strategies for prevention and treatment, as well as new biomarkers. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is implicated in several metabolic and inflammatory disorders. RAGE activation by its multiple ligands, i.e. advanced glycation end-products (AGEs), S100 proteins and amphoterin (HMGB1) induces pro-inflammatory events upon RAGE engagement. The soluble circulating form of RAGE (sRAGE) has been proposed as a biomarker of vascular risk, disease severity and outcome, especially in individuals with diabetes or kidney dysfunction. However, data is controversial since positive and negative correlations are observed for a same disease. Nevertheless, the importance of the ligand-RAGE axis in pathological processes and the wide range of RAGE-binding molecules (from pro-inflammatory proteins to autoantibodies), appreciates the present study.In this thesis, we first investigated effects of RAGE ligands and the recently described anti-sRAGE autoantibodies on sRAGE quantification. We hypothesized that interactions between sRAGE and these molecules could impair sRAGE quantification. On the second part, we evaluated the value of sRAGE and anti-sRAGE autoantibodies as biomarkers of metabolic improvement after bariatric surgery for morbid obesity. Patients were selected from the established cohort ABOS (Lille). RAGE ligands (Nε-carboxymethyllysine, S100A6, S100A12, S100B, HMGB1 and amyloid beta peptide) bind sRAGE at different sites and could potentially impair its quantification through epitope masking. We tested this hypothesis by incubating these ligands, from physiological to pathological concentrations, with recombinant sRAGE and serum to evaluate their effects on sRAGE quantification. Anti-sRAGE autoantibodies were identified and further purified and their effects on sRAGE measurement evaluated. The presence of ligands or anti-sRAGE autoantibodies did not impair recombinant or serum sRAGE quantification. Obesity is a condition of dyslipidemia, glycemia deregulation and inflammation where RAGE is believed to play an important role. We aimed then to investigate the levels of sRAGE and its autoantibodies according to metabolic improvement in obese subjects submitted to weight loss surgery. Patients were highly selected from a well established cohort (morbidly obese patients eligible for gastric bypass, ABOS, Lille). Patients under statins treatment, with kidney dysfunction or hypertension, factors that could affect sRAGE levels, were excluded. In obese patients, significant higher levels of sRAGE and anti-sRAGE autoantibodies were observed before weight-loss surgery. In parallel to body-mass Index, both sRAGE and anti-sRAGE titers were significantly decreased one year after surgery.We demonstrate that the variations of sRAGE levels among the literature are, most likely, not due to an interaction between RAGE ligands and sRAGE. Other hypothesis like the regulation of sRAGE formation and clearance are further discussed. We have, for the first time demonstrated the presence of anti-sRAGE autoantibodies in obese subjects and that their levels decrease after bariatric surgery. Although our data suggest that morbid obese status leads to an autoimmune reactions against sRAGE. Together, our findings argue against sRAGE as a good biomarker but suggest that anti-sRAGE autoantibodies may have a potential implication to evaluate metabolic risk and autoimmunity associated to RAGE

L'analyse à grande échelle de l'expression des gènes dans le cerveau est une approche puissante et relativement nouvelle, susceptible d'identifier des gènes candidats pour l'analyse des fonctions cérébrales. Nous avons utilisé la méthode Serial Analysis of Gene Expression pour établir un profil d'expression quantitatif de 11 régions du cerveau de souris, dont plusieurs régions corticales, le noyau accumbens, le striatum, le thalamus, la substance noire et l'aire tegmentale ventrale. Plus d'un million d'étiquettes SAGE ont été générées, permettant la détection de transcrits peu abondants. La comparaison des banques SAGE a mis en évidence 308 gènes différentiellement exprimés dans le cerveau de souris, dont la majorité n'a pas de fonction connue. Ces données ont été validées par la RT-PCR quantitative ou l'hybridation in situ (HIS). Le cerveau étant un organe de composition hétérogène, nous avons utilisé une technique combinant l'HIS et l'immunohistochimie afin d'étudier la distribution cellulaire des ARNm de trois marqueurs mésencéphaliques. Nous avons également entrepris d'étendre à l'homme les analyses d'expression réalisées chez la souris. Nos données montrent que les patterns d'expression génique entre des régions comparables du cerveau humain et du cerveau murin sont généralement conservés. Par ailleurs, nous nous sommes interrogés sur la régulation des gènes différentiellement exprimés dans un contexte physiopathologique affectant des régions cérébrales spécifiques. Ainsi, nous avons montré la régulation de plusieurs marqueurs striataux, corticaux et mésencéphaliques dans des modèles murins des maladies de Huntington et Parkinson.

L'objectif de cette thèse est d'analyser une base de données d'images de résonance magnétique (IRM) cérébrales de patients atteints de sclérose en plaques (SEP). Dans ce but, deux marqueurs ont été choisis (la charge lésionnelle et l'atrophie). Ceux-ci peuvent être évalués manuellement. Cependant, ces mesures sont fastidieuses et sujettes à une grande variabilité intra et inter experts. L'enjeu de cette thèse est donc de les automatiser. Cette automatisation commence par l'amélioration et la proposition de nouveaux algorithmes semi-automatiques. Ceux-ci permettent d'obtenir plus rapidement et de manière contrôlée par l'expert des mesures de référence. De nouvelles méthodes automatiques ont aussi été proposées. Une chaîne de traitement visant à segmenter les différents compartiments (substance blanche, substance grise et liquide céphalo-rachidien) a été mise en place. Les segmentations produites par cette chaîne ont été utilisées pour calculer automatiquement un seuil à appliquer sur une séquence IRM pour obtenir une segmentation des lésions. Cette approche est reprise de la littérature mais deux nouvelles versions en sont ici proposées. La première segmente les lésions du cortex, la seconde celles du cervelet. Enfin, les segmentations obtenues par la chaîne de traitement sont utilisées pour calculer la fraction parenchymateuse cérébrale et ainsi évaluer l'atrophie. Ces méthodes ont été comparées aux autres méthodes automatiques existantes et disponibles sur internet ainsi qu'aux mesures de référence obtenues par un expert. À partir de ces travaux, la base de données a été analysée. Les algorithmes développés ont été implémentés dans un nouveau logiciel : SepINRIA.

Les lymphocytes T qui expriment un TCR γδ (lymphocytes T γδ) sont des lymphocytes T non conventionnels qui reconnaissent des antigènes indépendamment du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité). Chez l'homme, la sous-population T Vγ9Vδ2, majoritaire dans le sang périphérique, joue un rôle important dans l'immunité antitumorale. Les lymphocytes T Vγ9Vδ2 reconnaissent les cellules tumorales grâce à leur TCR et/ou leurs récepteurs NK. Le travail de thèse s'est focalisé sur l'un de ces récepteurs : CRTAM et le rôle de son interaction avec son ligand Necl-2 exprimé par des cellules tumorales. Nous avons montré que les lymphocytes T Vγ9Vδ2 activés expriment CRTAM de manière transitoire. Afin d'étudier l'interaction CRTAM avec son ligand Necl-2, nous avons développé des modèles de cellules tumorales exprimant Necl-2 après transduction rétrovirale. Nous avons observé que l'interaction des lymphocytes T Vγ9Vδ2 avec des cellules tumorales Necl-2+ entraînait une diminution de l'expression de CRTAM à la surface des lymphocytes. De manière concomitante, les cellules tumorales Necl-2+ acquièrent CRTAM par un mécanisme de trogocytose. Contrairement aux lymphocytes T CD8 et les cellules NK, nous n'avons pas observé d'impact de l'interaction CRTAM/Necl-2+ sur la capacité cytotoxique et la sécrétion d'IFN-γ des lymphocytes T Vγ9Vδ2. Par contre, cette interaction induit la mort des lymphocytes T Vγ9Vδ2 par un mécanisme de type autophagique. Nos résultats suggèrent que l'expression de Necl-2 par les cellules tumorales serait un mécanisme leur permettant d'échapper à une réponse des lymphocytes T Vγ9Vδ2.

Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé : Lille 1 : 2000. / Résumé en français et en anglais. Bibliogr. p. 163-182.