Lors des rejets accidentels ou chroniques des installations nucléaires vers l'environnement, il est important de prédire le devenir des radionucléides dans l'environnement, en particulier à l'échelle de la prairie qui constitue un des maillons de la chaîne alimentaire. L'IRSN et EDF développent une plateforme de simulation pour le transfert de radionucléides dans l'environnement appelé SYMBIOSE, afin d'estimer la dose reçue par les humains. Le tritium est un exemple d'un radionucléide rejeté dans l'environnement par les installations nucléaires, dont le comportement est particulièrement difficile à prédire en raison de sa grande mobilité et de son affinité biologique selon la forme chimique considérée. Le modèle TOCATTA-khi, mis en œuvre dans la plateforme SYMBIOSE, s’intéresse entre autres aux transferts de tritium au sein d’un écosystème prairial. L'objectif principal de la thèse est d'améliorer et d'évaluer le modèle existant de TOCATTA-khi à partir d'expériences réalisées in situ à la plateforme technique IRSN La Hague et en laboratoire, en étudiant et quantifiant les transferts de tritium au sein d'un écosystème prairial, ainsi que les incertitudes rémanentes associées. / In the context of accidental or chronic releases from nuclear installations to the environment, it is important to predict the future of radionuclides, particularly at the grassland scale, the first link in the human food chain. The IRSN and EDF are developing a simulation platform for the transfer of radionuclides in the environment, called SYMBIOSE, in order to estimate the dose received by humans. Tritium is an example of a radionuclide released into the environment by nuclear installations, whose behavior is particularly critical to predict because of its high mobility and biological affinity depending on the chemical form considered. The TOCATTA-khi model, implemented in the SYMBIOSE platform, is dedicated, among other things, to the transfer of tritium within a grassland ecosystem. The main objective of this thesis is to improve and evaluate the existing TOCATTA-khi model from experiments carried out in situ at the technical platform IRSN La Hague and in laboratory, by studying and quantifying the transfers of tritium within a grassland ecosystem, as well as the associated residual uncertainties.

La nappe alluviale d'Alsace voit la qualité de son eau se dégrader, notamment du fait de l'accroissement des concentrations en nitrates. Cette pollution provient en partie du vignoble situé en zone de piémont des Vosges, zone privilégiée de recharge de la nappe. Le projet Enherbement du Vignoble Alsacien (EVA) a pour principal objectif d'évaluer quantitativement et qualitativement l'impact d'une technique agri-environnementale qui consiste à enherber de façon maîtrisée un inter rang non cultivé sur deux de vigne. Pour répondre à cette question, une approche de terrain et une démarche de modélisation mécaniste ont été associées dans le cadre de cette thèse. Deux parcelles, l'une témoin, l'autre expérimentale, situées à Rouffach (Haut-Rhin, France) ont été instrumentées et suivies de mai 1998 à octobre 2000, pour évaluer les principaux termes des bilans hydriques et azotés. Afin de compléter cette approche, les termes d'évapotranspiration et de prélèvement azoté des différents couverts ont été obtenus par simulation par le modèle de Riou et al (1989) et par paramétrage pour la culture de la vigne du logiciel STICS (Brisson et al, 1998), modèle agro-environnemental. Ceci a permis de comparer une parcelle désherbée chimiquement et une parcelle enherbée un inter rang sur deux, toute chose étant égale par ailleurs. L'approche par modélisation a consisté en l'adaptation du modèle SWMS_3D (Simunek et al, 1995, simulant les transferts d'eau et de soluté dans la zone non saturée) en intégrant le deuxième couvert herbacé ainsi que les cinétiques de réactions liées au nitrate. Les résultats expérimentaux et la modélisation montrent que la pratique de l'enherbement diminue de 80% le lessivage des nitrates. Cette réduction est liée à la baisse de 30% des quantités d'eau naturellement drainées et d'une diminution de la concentration en nitrates sous parcelle enherbée un rang sur deux. Nous soulignons que la présence du couvert herbacé influe sur la redistribution des précipitations, ce qui peut générer des risques de stress hydrique pour la vigne.

Les possibilités d'application de la modélisation mécaniste en sciences animales sont nombreuses, autant dans la pratique que pour la recherche et l'enseignement. L'une des potentialités importantes est la prédiction des lois de réponse de l'animal à son environnement. Cette approche permet la prise en compte simultanée de la croissance, la qualité des produits, l'excrétion, etc. y compris dans des conditions non standard. Chez le porc, la plupart des modèles publiés à ce jour concernent la croissance des animaux. Ces modèles intègrent les principaux déterminants de la partition des nutriments entre les fonctions d'entretien et de croissance, mais la prise en compte de l'étape digestive est peu détaillée. En outre, le pas de temps considéré est généralement la journée, ce qui ne permet pas une modélisation satisfaisante du métabolisme puisque la dynamique des apports alimentaires peut être importante. Quelques modèles décrivent partiellement certains aspects de la digestion (évacuation gastrique, transit, dégradations), mais aucun ne couvre l'ensemble de cette fonction. Un modèle simple de la digestion chez le porc a été élaboré à partir des données disponibles dans la bibliographie. Il comporte quatre compartiments anatomiques (estomac, 2 portions d'intestin grêle, gros intestin) entre lesquels le transit des digesta est représenté. Dans ces compartiments, les principaux événements digestifs (dégradations, absorption, sécrétions endogènes) sont décrits pour les différentes fractions (protéines, amidon, triglycérides, fibres, minéraux). En outre, les fermentations microbiennes sont prises en compte dans le gros intestin. Le nombre total de compartiments est de 44. Le pas de temps utilisé étant de 1 min., le modèle permet de simuler l'évolution du niveau et de la composition de chaque compartiment au cours du temps, ainsi que la cinétique d'absorption des nutriments. La comparaison des sorties du modèle avec des résultats de la bibliographie montre que le comportement global du modèle est cohérent. La structure proposée peut servir de base pour des développements ultérieurs et la prise en compte de nouveaux facteurs de variation de la digestion. Une application du modèle est l'étude de la sécrétion endogène d'azote. La littérature comporte des résultats variables et parfois contradictoires sur le passage d'azote d'origine endogène à l'iléon. Ce paramètre est important pour l'interprétation des données de digestibilité iléale des acides aminés. Une étude quantitative sur une centaine de résultats publiés montre toutefois que certains grands facteurs de variation (niveau d'ingestion, teneur en NDF) peuvent être identifiés et quantifiés en prenant en compte les différences dues aux techniques d'investigation. Le profil des protéines endogènes passant à l'iléon est par contre moins variable et une estimation de la partie de l'endogène non spécifique à l'aliment est proposée. Une approche complémentaire a consisté à recenser les sources d'apport de l'azote endogène dans le tube digestif et à adapter notre modèle de digestion pour en suivre le transit, la dégradation et l'absorption. Les résultats permettent de retrouver un certain nombre de résultats de la compilation bibliographique. De plus, la simulation donne une estimation de grandeurs difficilement mesurables expérimentalement : cinétique de l'absorption des acides aminés d'origine endogène, suivi dans le temps des quantités de protéines endogènes présentes aux différents niveaux de l'intestin. Des perspectives de développement et d'amélioration de ce type de modèle sont ensuite discutées : comment conserver une représentation simple du transit qui rende compte le plus précisément possible de la cinétique des événements en en particulier du temps minimal nécessaire au franchissement de l'intestin grêle; dans quelle mesure un modèle de digestion peut-il servir à la prédiction de la digestibilité des aliments; quelles sont les perspectives d'utilisation de cette approche dans des modèles de croissance et de métabolisme des animaux, et dans la modélisation de l'excrétion.

Proposer l’adoption de la procédure de phytoremédiation des sites de déversement d’hydrocarbures au Cameroun nécessite des arguments scientifiques vérifiés. L’objectif principal de cette thèse est de (i) faire une étude floristique des sites de déversement anarchique de produits pétroliers au Cameroun, (ii) tester les potentialités de phytoremédiation de quelques espèces végétales sur des sols contaminés au fioul domestique, (iii) évaluer l’effet de différentes concentrations d’hydrocarbures sur la morpho-anatomie et la physiologie des plantes, (iv) modéliser le transfert sol-plante des HAP. Les prospections floristiques des sites de déversement d’hydrocarbures menées dans 4 villes du Cameroun ont permis d’identifier 106 espèces appartenant à 76 genres et 30 familles ; dont seules 15 espèces sont qualifiées de polluo-tolérantes. Les expérimentations ont permis de montrer que toutes les 3 espèces (C. dactylon, E. indica et A. sessilis) sont impliquées dans les processus de rhizodégradation des HCT et HAP ; E. indica and C. dactylon ayant favorisé une meilleure phytoextraction de quelques HAP comparé à A. sessilis. La modélisation mécaniste du transfert sol-plante des HAP a confirmé ces observations. La tolérance aux HAP est plus accrue chez E. indica et C. dactylon par rapport à A. sessilis. La culture mixte de E. indica et C. dactylon est très impactée par les HAP. En culture seule, le ralentissement des processus physiologiques de C. dactylon dans les sols pollués n’a pas d’impacts majeurs sur ses capacités phytoremédiatrices. Ceci permet donc de recommander C. dactylon pour la gestion durable des sols pollués par les hydrocarbures dans le monde entier en général, et au Cameroun en particulier ; pour des pollutions de sols n’excédant pas 33500 ppm. / To propose the implementation of phytoremediation process to clean up oil spill sites in Cameroon requires verified scientific arguments. The main objective of this thesis is to (i) carry out a floristic study of anarchic oil spill sites in Cameroon, (ii) test the phytoremediation potential of some plant species in soils contaminated with fuel oil, (iii) evaluate the effect of different hydrocarbon concentrations on morpho-anatomy and plant physiology, (iv) modelling the soil-plant transfer of PAHs. Floristic surveys of oil spill sites carried out in 4 Cameroonian cities have identified 106 species belonging to 76 genera and 30 families; amoung which 15 species are qualified as polluo-tolerant. Experiments have shown that the (C. dactylon, E. indica and A. sessilis) are involved into rhizodegradation of TPHs and PAHs; E. indica and C. dactylon having promoted a better phytoextraction of some PAHs compared to A. sessilis. Mechanistic modelling of the soil-plant transfer of PAHs confirmed these observations. Tolerance to PAHs is higher for both E. indica and C. dactylon than A. sessilis. The mixed cropping of E. indica and C. dactylon is highly impacted by PAHs. Cropping alone, the slowing down of C. dactylon's physiological processes in polluted soils does not have a significant impact on its phytoremediation potentialities. This makes it possible to recommend C. dactylon in the sustainable management of hydrocarbon-polluted soils worldwide in general, and particularly in Cameroon; for soil pollution not exceeding 33500 ppm.

Pour les patients diagnostiqués avec un cancer au stade précoce, les décisions de traitement dépendent de l’évaluation du risque de rechute métastatique. Les outils de pronostic actuels sont fondés sur des approches purement statistiques, sans intégrer les connaissances disponibles sur les processus biologiques à l’oeuvre. L’objectif de cette thèse est de développer des modèles prédictifs du processus métastatique en utilisant une approche de modélisation mécaniste et la modélisation à effets mixtes. Dans la première partie, nous étendons un modèle mathématique du processus métastatique pour décrire la croissance de la tumeur primaire et de la masse métastatique totale chez des souris traitées avec le sunitinib (un inhibiteur de tyrosine kinase ayant une action anti-angiogénique) administré comme traitement néoadjuvant (i.e. avant exérèse de la tumeur primaire). Le modèle est utilisé pour tester des hypothèses expliquant les effets différentiels du sunitinib sur la tumeur primaire et les métastases. Des algorithmes d’apprentissage statistique sont utilisés pour évaluer la valeur prédictive des biomarqueurs sur les paramètres du modèle.Dans la deuxième partie de cette thèse, nous développons un modèle mécaniste pour la prédiction du temps de rechute métastatique et le validons sur des données cliniques des patientes atteintes d’un cancer du sein localisé. Ce modèle offre des prédictions personnalisées des métastases invisibles au moment du diagnostic, ainsi que des simulations de la croissance métastatique future, et il pourrait être utilisé comme un outil de prédiction individuelle pour aider à la gestion des patientes atteintes de cancer du sein. / For patients diagnosed with early-stage cancer, treatment decisions depend on the evaluation of the risk of metastatic relapse. Current prognostic tools are based on purely statistical approaches that relate predictor variables to the outcome, without integrating any available knowledge of the underlying biological processes. The purpose of this thesis is to develop predictive models of the metastatic process using an established mechanistic modelling approach and the statistical mixed-effects modelling framework.In the first part, we extend the mathematical metastatic model to describe primary tumour and metastatic dynamics in response to neoadjuvant sunitinib in clinically relevant mouse models of spontaneous metastatic breast and kidney cancers. The calibrated model is then used to test possible hypothesis for the differential effects of sunitinib on primary tumour and metastases, and machine learning algorithms are applied to assess the predictive power of biomarkers on the model parameters.In the second part of this thesis, we develop a mechanistic model for the prediction of the time to metastatic relapse and validate it on a clinical dataset of breast cancer patients. This model offers personalised predictions of the invisible metastatic burden at the time of diagnosis, as well as forward simulations of metastatic growth, and it could be used as a personalised prediction tool to assist in the routine management of breast cancer patients.

Des mesures sur parcelles agroforestières (mélanges d'arbres et de cultures) expérimentales mettent en évidence des productivités exceptionnelles, avec des gains de plus de 30% par rapport à l'assolement de cultures pures. Nous avons mis au point et utilisé un modèle numérique dynamique en 3-D (Hi-sAFe) pour (1) tester si l'intégration spatio-temporelle du partage des ressources (lumière, eau, azote) entre espèces suffit à expliquer cette productivité et (2) évaluer l'impact de différents choix de conception ou de gestion sur cette productivité, à partir d'une compréhension des processus impliqués. Nous avons développé une méthode originale d'analyse des données simulées pour identifier et hiérarchiser les processus déterminant le rendement. Le modèle a été paramétré et calibré sur un système noyer hybride / blé dur situé sur le domaine de Restinclières (Hérault, France). Après une analyse détaillée du fonctionnement de ce système, nous avons exploré par expérimentation virtuelle sa réponse à des choix de conception : (1) traits phénologiques des espèces associées, et (2) densité et disposition des arbres sur la parcelle. Par la richesse de son comportement, Hi-sAFe permet un regard nouveau sur le fonctionnement des systèmes agroforestiers. Il éclaire la complexité du système réel. Nos résultats permettent de proposer une interprétation déterministe du rendement de chaque espèce et de la productivité totale de l'association (Land Equivalent Ratio). L'analyse des expérimentations virtuelles permet de proposer des pistes concrètes pour l'optimisation des systèmes agroforestiers.

Les vaccins ont été une grande réussite en matière de santé publique au cours des dernières années. Cependant, le développement de vaccins efficaces contre les maladies infectieuses telles que le VIH ou le virus Ebola reste un défi majeur. Cela peut être attribué à notre manque de connaissances approfondies en immunologie et sur le mode d'action de la mémoire immunitaire. Les modèles mathématiques peuvent aider à comprendre les mécanismes de la réponse immunitaire, à quantifier les processus biologiques sous-jacents et à développer des vaccins fondés sur un rationnel scientifique. Nous présentons un modèle mécaniste de la dynamique de la réponse immunitaire humorale après injection d'un vaccin Ebola basé sur des équations différentielles ordinaires. Les paramètres du modèle sont estimés par maximum de vraisemblance dans une approche populationnelle qui permet de quantifier le processus de la réponse immunitaire et ses facteurs de variabilité. En particulier, le schéma vaccinal n'a d'impact que sur la réponse à court terme, alors que des différences significatives entre des sujets de différentes régions géographiques sont observées à plus long terme. Cela pourrait avoir des implications dans la conception des futurs essais cliniques. Ensuite, nous développons un outil numérique basé sur la programmation dynamique pour optimiser des schémas d'injections répétées. En particulier, nous nous intéressons à des patients infectés par le VIH sous traitement mais incapables de reconstruire leur système immunitaire. Des injections répétées d'un produit immunothérapeutique (IL-7) sont envisagées pour améliorer la santé de ces patients. Le processus est modélisé par un modèle de Markov déterministe par morceaux et des résultats récents de la théorie du contrôle impulsionnel permettent de résoudre le problème numériquement à l'aide d'une suite itérative. Nous montrons dans une preuve de concept que cette méthode peut être appliquée à un certain nombre de pseudo-patients. Dans l'ensemble, ces résultats s'intègrent dans un effort de développer des méthodes sophistiquées pour analyser les données d'essais cliniques afin de répondre à des questions cliniques concrètes. / Vaccines have been one of the most successful developments in public health in the last years. However, a major challenge still resides in developing effective vaccines against infectious diseases such as HIV or Ebola virus. This can be attributed to our lack of deep knowledge in immunology and the mode of action of immune memory. Mathematical models can help understanding the mechanisms of the immune response, quantifying the underlying biological processes and eventually developing vaccines based on a solid rationale. First, we present a mechanistic model for the dynamics of the humoral immune response following Ebola vaccine immunizations based on ordinary differential equations. The parameters of the model are estimated by likelihood maximization in a population approach, which allows to quantify the process of the immune response and its factors of variability. In particular, the vaccine regimen is found to impact only the response on a short term, while significant differences between subjects of different geographic locations are found at a longer term. This could have implications in the design of future clinical trials. Then, we develop a numerical tool based on dynamic programming for optimizing schedule of repeated injections. In particular, we focus on HIV-infected patients under treatment but unable to recover their immune system. Repeated injections of an immunotherapeutic product (IL-7) are considered for improving the health of these patients. The process is first by a piecewise deterministic Markov model and recent results of the impulse control theory allow to solve the problem numerically with an iterative sequence. We show in a proof-of-concept that this method can be applied to a number of pseudo-patients. All together, these results are part of an effort to develop sophisticated methods for analyzing data from clinical trials to answer concrete clinical questions.