Zugl.: Giessen, Universiẗat, Diss., 2007.

Zugl.: Giessen, Univ., Diss., 2007

Universiẗat, Diss., 2007--Giessen.

Die ischämische Herzerkrankung (Angina pectoris, Herzinfarkt), eine führende Todesursache in den Industrienationen, wird hauptsächlich durch Intervention an den Koronararterien mittels Ballondilatation meist in Kombination mit einer Stentimplantation behandelt. Trotz aktueller Verbesserungen im Stentdesing und dem Einsatz von medikamente-freisetzenden Stents kommt es immer noch in etwa 10 – 20 % der Interventionen, in Abhängigkeit des jeweiligen Risikoprofils, zu der Entwicklung einer Restenose. Der pathophysiologische Prozess der Neointimaentwicklung, welche der Restenoseentstehung nach Stentimplantation zu Grunde liegt, ist im Wesentlichen durch einwandernde glatte Gefässmuskelzellen (GMZ) bedingt. Eine zentrale Rolle bei der Zellwanderung nehmen alpha V Integrine ein. Um den Prozess der Restenose zu verhindern, stellen somit diese Rezeptoren und die durch sie ausgelösten Signalkaskaden einen vielversprechenden Angriffspunkt dar. Wir konnten nach Stimulation von GMZ aus Schweinen mit den EZM Proteinen Vitronektin (VN), Fibronektin (FN) und Kollagen (CN) eine verstärkte Tyrosinphosphorylierung (PTyr) v.a. eines etwa 116 kDa grossen Proteins zeigen, das mittels Immunpräzipitation als “focal adhesion kinase” (FAK) identifiziert wurde. VN stellte hierbei den stärksten Stimulus dar. Die erhöhte PTyr zeigte sich am Tyrosinrest 397 von FAK (PTyr-397), der Autophosphorylierungsstelle der Kinase, und deutet damit auf eine durch Proteinstimulation induzierte, erhöhte Aktivität von FAK hin. Die erhöhte PTyr von FAK war nicht zu beobachten, wenn die GMZ ohne spezifische Rezeptor-Ligand Interaktion auf Poly-L-Lysin adhärierten. Die Aktivierung von FAK nach Stimulation mit VN, FN und CN war dabei abhängig von alpha V Integrinen und lies sich durch Zugabe eines kompetetiven alpha V Inhibitors in einer Dosis- abhängigen Weise unterdrücken. Die Inhibition war am deutlichsten nach VN Stimulation zu beobachten. Bei Kultivierung der Zellen mit dem Inhibitor über 7 Tage in einer Konzentration von 1 µM war in der Durchlichtmikroskopie im Vergleich zu kultivierten Zellen ohne Inhibitor keine Veränderung zu erkennen. Bei 10 µM Cilengitide verkleinerte sich der Zelldurchmesser, die Zellen blieben jedoch an der Oberfläche der Zellkulturschalen adhärent. In der IF Mikroskopie zeigte sich nach 30 min eine Abnahme der intrazellulären PTyr und ein Abbau des Aktinzytoskeletts unter Einfluss von 10 µM des Inhibitors auf kultivierte adhärente GMZ. Es gab keinen Hinweis auf Induktion einer Apoptose. Auf VN und CN konnten die zuvor suspendierten GMZ gut adhärieren, während auf einer mit FN beschichteten Oberfläche die Anzahl der angehefteten Zellen im Vergleich zu einer unbeschichteten Oberfläche nicht anstieg. Die Adhäsion der GMZ auf VN konnte der Hemmstoff stark vermindern, während er auf die Adhäsion auf FN und CN keinen Einfluss hatte. Die Inhibition der Aktivierung von FAK durch den alpha V Integrininhibitor korrelierte mit der Reduktion der durch die Proteinen stimulierten Migration (Haptotaxis) der primären GMZ. Der Inhibitor führte bei einer Konzentration von 10 µM bei VN Stimulation zu einer fast vollständigen Inhibition der Haptotaxis, während er nach FN bzw. CN Stimulation die Anzahl der gewanderten Zellen bei dieser Konzentration um etwa 30 % verringerte. Die Migrationsrate wurde mit Hilfe eines modifizierten Boyden-Kammer Migrationsversuchs ermittelt. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Schlüsselrolle der alpha V Integrine in der Motilität von GMZ. Sie nehmen Einfluss auf Signalkaskaden, die von FAK abhängig sind und die Haptotaxis zu regulieren scheinen. Diese Ergebnisse machen die alpha V Integrine zu einem vielversprechenden Angriffspunkt, um eine Restenose nach Stentimplantation zu verhindern. Der Einsatz des alpha V Integrininhibitors Cilengitide, der mit einem Medikamente-freisetzenden Stent lokal an dem Ort des pathologischen Geschehens appliziert werden kann, lässt somit eine weitere Reduktion der Restenoserate erhoffen, was in einem nächsten Schritt mittels eines in vivo Modells untersucht werden muss. / Aberrant migration of smooth muscle cells (SMCs) is a key feature of restenosis after ptca. Since extracellular matrix proteins and their receptors of the integrin family play a critical role in this process, it is instrumental to understand their contibution to cell migration of SMCs on the molecular level. Therefor we investigated the role of alpha V- containing integrins expressed by porcine coronary artery smooth muscle cells (pCASMCs) in vitronectin (VN), fibronectin (FN) and collagen (CN) initiated signaling events, cell adhesion and migration. In pCASMCs alpha V containing integrins were localized at focal adhesion sites. Stimulation through VN, FN and CN led to increase in cell migration and adhesion and concomitantly to enhanced tyrosine phosphorylation of focal adhesion kinase. These events were attenuated by a specific alpha V inhibitor in a dose dependent manner. This inhibitor could be used for a drug eluting stent and maybe could provide an approach to prevent restenosis after ptca.

Techn. Universiẗat, Diss., 2005--München.

In contrast to mammals, some fish and amphibians have retained the ability to regenerate complex body structures or organs, such as the limb, the tail, the eye lens or even parts of the heart. One major difference in the response to injury is the appearance of a mesenchymal growth zone or blastema in these regenerative species instead of the scarring seen in mammals. This blastema is thought to largely derive from the dedifferentiation of various functional cell types, such as skeletal muscle, skin and cartilage. In the case of multinucleated skeletal muscle fibres, cell cycle re-entry into S-phase as well as fragmentation into mononucleated progenitors is observed both in vitro and in vivo. In order to identify molecules that initiate dedifferentiation of cells at the wound site in amphibians we have established a cellular assay with a cultured newt myogenic cell line. Using this assay we have found a serum activity that stimulates cell cycle re-entry in differentiated multinucleated newt myotubes. The activity is present in serum of all mammalian species tested so far and, interestingly, thrombin proteolysis amplifies the activity from both serum and plasma. We think this serum factor provides a link between wounding and regeneration and its identification will be a key step in understanding the remarkable differences in wound healing between mammals and amphibians. In the course of this PhD thesis we have characterized the serum factor as a thermo-labile, pH- and proteinase K-sensitive, high molecular weight protein that is resistant to denaturing conditions such as SDS, urea or organic solvents. Surprisingly, under denaturing conditions the activity behaves as a low molecular weight protein that displays charge heterogeneity on isoelectric focusing. Using these characteristics of the serum factor we have performed a systematic investigation of commonly used protein chromatography modes and separation techniques to develop a successful purification procedure. After four column chromatography steps -- cation exchange, hydrophobic interaction, heparin affinity and size exclusion chromatography under denaturing conditions -- we have achieved a 2,000-fold purification starting from a commercially available Crude Bovine Thrombin preparation. This represents about 40,000-fold purification over bovine serum. Silver stained gels of the most purified fractions revealed ten major protein bands. In order to finally identify the cell cycle re-entry factor, we are currently analyzing the purification by quantitative mass spectrometry by correlating the abundance of tryptic peptides with activity in sequential fractions across a chromatography run.

In contrast to mammals, some fish and amphibians have retained the ability to regenerate complex body structures or organs, such as the limb, the tail, the eye lens or even parts of the heart. One major difference in the response to injury is the appearance of a mesenchymal growth zone or blastema in these regenerative species instead of the scarring seen in mammals. This blastema is thought to largely derive from the dedifferentiation of various functional cell types, such as skeletal muscle, skin and cartilage. In the case of multinucleated skeletal muscle fibres, cell cycle re-entry into S-phase as well as fragmentation into mononucleated progenitors is observed both in vitro and in vivo. In order to identify molecules that initiate dedifferentiation of cells at the wound site in amphibians we have established a cellular assay with a cultured newt myogenic cell line. Using this assay we have found a serum activity that stimulates cell cycle re-entry in differentiated multinucleated newt myotubes. The activity is present in serum of all mammalian species tested so far and, interestingly, thrombin proteolysis amplifies the activity from both serum and plasma. We think this serum factor provides a link between wounding and regeneration and its identification will be a key step in understanding the remarkable differences in wound healing between mammals and amphibians. In the course of this PhD thesis we have characterized the serum factor as a thermo-labile, pH- and proteinase K-sensitive, high molecular weight protein that is resistant to denaturing conditions such as SDS, urea or organic solvents. Surprisingly, under denaturing conditions the activity behaves as a low molecular weight protein that displays charge heterogeneity on isoelectric focusing. Using these characteristics of the serum factor we have performed a systematic investigation of commonly used protein chromatography modes and separation techniques to develop a successful purification procedure. After four column chromatography steps -- cation exchange, hydrophobic interaction, heparin affinity and size exclusion chromatography under denaturing conditions -- we have achieved a 2,000-fold purification starting from a commercially available Crude Bovine Thrombin preparation. This represents about 40,000-fold purification over bovine serum. Silver stained gels of the most purified fractions revealed ten major protein bands. In order to finally identify the cell cycle re-entry factor, we are currently analyzing the purification by quantitative mass spectrometry by correlating the abundance of tryptic peptides with activity in sequential fractions across a chromatography run.

The present habilitation thesis in theoretical biological physics addresses two central dynamical processes in cells and organisms: (i) active motility and motility control and (ii) self-organized pattern formation. The unifying theme is the nonlinear dynamics of biological function and its robustness in the presence of strong fluctuations, structural variations, and external perturbations. We theoretically investigate motility control at the cellular scale, using cilia and flagella as ideal model system. Cilia and flagella are highly conserved slender cell appendages that exhibit spontaneous bending waves. This flagellar beat represents a prime example of a chemo-mechanical oscillator, which is driven by the collective dynamics of molecular motors inside the flagellar axoneme. We study the nonlinear dynamics of flagellar swimming, steering, and synchronization, which encompasses shape control of the flagellar beat by chemical signals and mechanical forces. Mechanical forces can synchronize collections of flagella to beat at a common frequency, despite active motor noise that tends to randomize flagellar synchrony. In Chapter 2, we present a new physical mechanism for flagellar synchronization by mechanical self-stabilization that applies to free-swimming flagellated cells. This new mechanism is independent of direct hydrodynamic interactions between flagella. Comparison with experimental data provided by experimental collaboration partners in the laboratory of J. Howard (Yale, New Haven) confirmed our new mechanism in the model organism of the unicellular green alga Chlamydomonas. Further, we characterize the beating flagellum as a noisy oscillator. Using a minimal model of collective motor dynamics, we argue that measured non-equilibrium fluctuations of the flagellar beat result from stochastic motor dynamics at the molecular scale. Noise and mechanical coupling are antagonists for flagellar synchronization. In addition to the control of the flagellar beat by mechanical forces, we study the control of the flagellar beat by chemical signals in the context of sperm chemotaxis. We characterize a fundamental paradigm for navigation in external concentration gradients that relies on active swimming along helical paths. In this helical chemotaxis, the direction of a spatial concentration gradient becomes encoded in the phase of an oscillatory chemical signal. Helical chemotaxis represents a distinct gradient-sensing strategy, which is different from bacterial chemotaxis. Helical chemotaxis is employed, for example, by sperm cells from marine invertebrates with external fertilization. We present a theory of sensorimotor control, which combines hydrodynamic simulations of chiral flagellar swimming with a dynamic regulation of flagellar beat shape in response to chemical signals perceived by the cell. Our theory is compared to three-dimensional tracking experiments of sperm chemotaxis performed by the laboratory of U. B. Kaupp (CAESAR, Bonn). In addition to motility control, we investigate in Chapter 3 self-organized pattern formation in two selected biological systems at the cell and organism scale, respectively. On the cellular scale, we present a minimal physical mechanism for the spontaneous self-assembly of periodic cytoskeletal patterns, as observed in myofibrils in striated muscle cells. This minimal mechanism relies on the interplay of a passive coarsening process of crosslinked actin clusters and active cytoskeletal forces. This mechanism of cytoskeletal pattern formation exemplifies how local interactions can generate large-scale spatial order in active systems. On the organism scale, we present an extension of Turing’s framework for self-organized pattern formation that is capable of a proportionate scaling of steady-state patterns with system size. This new mechanism does not require any pre-pattering clues and can restore proportional patterns in regeneration scenarios. We analytically derive the hierarchy of steady-state patterns and analyze their stability and basins of attraction. We demonstrate that this scaling mechanism is structurally robust. Applications to the growth and regeneration dynamics in flatworms are discussed (experiments by J. Rink, MPI CBG, Dresden). / Das Thema der vorliegenden Habilitationsschrift in Theoretischer Biologischer Physik ist die nichtlineare Dynamik funktionaler biologischer Systeme und deren Robustheit gegenüber Fluktuationen und äußeren Störungen. Wir entwickeln hierzu theoretische Beschreibungen für zwei grundlegende biologische Prozesse: (i) die zell-autonome Kontrolle aktiver Bewegung, sowie (ii) selbstorganisierte Musterbildung in Zellen und Organismen. In Kapitel 2, untersuchen wir Bewegungskontrolle auf zellulärer Ebene am Modelsystem von Zilien und Geißeln. Spontane Biegewellen dieser dünnen Zellfortsätze ermöglichen es eukaryotischen Zellen, in einer Flüssigkeit zu schwimmen. Wir beschreiben einen neuen physikalischen Mechanismus für die Synchronisation zweier schlagender Geißeln, unabhängig von direkten hydrodynamischen Wechselwirkungen. Der Vergleich mit experimentellen Daten, zur Verfügung gestellt von unseren experimentellen Kooperationspartnern im Labor von J. Howard (Yale, New Haven), bestätigt diesen neuen Mechanismus im Modellorganismus der einzelligen Grünalge Chlamydomonas. Der Gegenspieler dieser Synchronisation durch mechanische Kopplung sind Fluktuationen. Wir bestimmen erstmals Nichtgleichgewichts-Fluktuationen des Geißel-Schlags direkt, wofür wir eine neue Analyse-Methode der Grenzzykel-Rekonstruktion entwickeln. Die von uns gemessenen Fluktuationen entstehen mutmaßlich durch die stochastische Dynamik molekularen Motoren im Innern der Geißeln, welche auch den Geißelschlag antreiben. Um die statistische Physik dieser Nichtgleichgewichts-Fluktuationen zu verstehen, entwickeln wir eine analytische Theorie der Fluktuationen in einem minimalen Modell kollektiver Motor-Dynamik. Zusätzlich zur Regulation des Geißelschlags durch mechanische Kräfte untersuchen wir dessen Regulation durch chemische Signale am Modell der Chemotaxis von Spermien-Zellen. Dabei charakterisieren wir einen grundlegenden Mechanismus für die Navigation in externen Konzentrationsgradienten. Dieser Mechanismus beruht auf dem aktiven Schwimmen entlang von Spiralbahnen, wodurch ein räumlicher Konzentrationsgradient in der Phase eines oszillierenden chemischen Signals kodiert wird. Dieser Chemotaxis-Mechanismus unterscheidet sich grundlegend vom bekannten Chemotaxis-Mechanismus von Bakterien. Wir entwickeln eine Theorie der senso-motorischen Steuerung des Geißelschlags während der Spermien-Chemotaxis. Vorhersagen dieser Theorie werden durch Experimente der Gruppe von U.B. Kaupp (CAESAR, Bonn) quantitativ bestätigt. In Kapitel 3, untersuchen wir selbstorganisierte Strukturbildung in zwei ausgewählten biologischen Systemen. Auf zellulärer Ebene schlagen wir einen einfachen physikalischen Mechanismus vor für die spontane Selbstorganisation von periodischen Zellskelett-Strukturen, wie sie sich z.B. in den Myofibrillen gestreifter Muskelzellen finden. Dieser Mechanismus zeigt exemplarisch auf, wie allein durch lokale Wechselwirkungen räumliche Ordnung auf größeren Längenskalen in einem Nichtgleichgewichtssystem entstehen kann. Auf der Ebene des Organismus stellen wir eine Erweiterung der Turingschen Theorie für selbstorganisierte Musterbildung vor. Wir beschreiben eine neue Klasse von Musterbildungssystemen, welche selbst-organisierte Muster erzeugt, die mit der Systemgröße skalieren. Dieser neue Mechanismus erfordert weder eine vorgegebene Kompartimentalisierung des Systems noch spezielle Randbedingungen. Insbesondere kann dieser Mechanismus proportionale Muster wiederherstellen, wenn Teile des Systems amputiert werden. Wir bestimmen analytisch die Hierarchie aller stationären Muster und analysieren deren Stabilität und Einzugsgebiete. Damit können wir zeigen, dass dieser Skalierungs-Mechanismus strukturell robust ist bezüglich Variationen von Parametern und sogar funktionalen Beziehungen zwischen dynamischen Variablen. Zusammen mit Kollaborationspartnern im Labor von J. Rink (MPI CBG, Dresden) diskutieren wir Anwendungen auf das Wachstum von Plattwürmern und deren Regeneration in Amputations-Experimenten.

The present habilitation thesis in theoretical biological physics addresses two central dynamical processes in cells and organisms: (i) active motility and motility control and (ii) self-organized pattern formation. The unifying theme is the nonlinear dynamics of biological function and its robustness in the presence of strong fluctuations, structural variations, and external perturbations. We theoretically investigate motility control at the cellular scale, using cilia and flagella as ideal model system. Cilia and flagella are highly conserved slender cell appendages that exhibit spontaneous bending waves. This flagellar beat represents a prime example of a chemo-mechanical oscillator, which is driven by the collective dynamics of molecular motors inside the flagellar axoneme. We study the nonlinear dynamics of flagellar swimming, steering, and synchronization, which encompasses shape control of the flagellar beat by chemical signals and mechanical forces. Mechanical forces can synchronize collections of flagella to beat at a common frequency, despite active motor noise that tends to randomize flagellar synchrony. In Chapter 2, we present a new physical mechanism for flagellar synchronization by mechanical self-stabilization that applies to free-swimming flagellated cells. This new mechanism is independent of direct hydrodynamic interactions between flagella. Comparison with experimental data provided by experimental collaboration partners in the laboratory of J. Howard (Yale, New Haven) confirmed our new mechanism in the model organism of the unicellular green alga Chlamydomonas. Further, we characterize the beating flagellum as a noisy oscillator. Using a minimal model of collective motor dynamics, we argue that measured non-equilibrium fluctuations of the flagellar beat result from stochastic motor dynamics at the molecular scale. Noise and mechanical coupling are antagonists for flagellar synchronization. In addition to the control of the flagellar beat by mechanical forces, we study the control of the flagellar beat by chemical signals in the context of sperm chemotaxis. We characterize a fundamental paradigm for navigation in external concentration gradients that relies on active swimming along helical paths. In this helical chemotaxis, the direction of a spatial concentration gradient becomes encoded in the phase of an oscillatory chemical signal. Helical chemotaxis represents a distinct gradient-sensing strategy, which is different from bacterial chemotaxis. Helical chemotaxis is employed, for example, by sperm cells from marine invertebrates with external fertilization. We present a theory of sensorimotor control, which combines hydrodynamic simulations of chiral flagellar swimming with a dynamic regulation of flagellar beat shape in response to chemical signals perceived by the cell. Our theory is compared to three-dimensional tracking experiments of sperm chemotaxis performed by the laboratory of U. B. Kaupp (CAESAR, Bonn). In addition to motility control, we investigate in Chapter 3 self-organized pattern formation in two selected biological systems at the cell and organism scale, respectively. On the cellular scale, we present a minimal physical mechanism for the spontaneous self-assembly of periodic cytoskeletal patterns, as observed in myofibrils in striated muscle cells. This minimal mechanism relies on the interplay of a passive coarsening process of crosslinked actin clusters and active cytoskeletal forces. This mechanism of cytoskeletal pattern formation exemplifies how local interactions can generate large-scale spatial order in active systems. On the organism scale, we present an extension of Turing’s framework for self-organized pattern formation that is capable of a proportionate scaling of steady-state patterns with system size. This new mechanism does not require any pre-pattering clues and can restore proportional patterns in regeneration scenarios. We analytically derive the hierarchy of steady-state patterns and analyze their stability and basins of attraction. We demonstrate that this scaling mechanism is structurally robust. Applications to the growth and regeneration dynamics in flatworms are discussed (experiments by J. Rink, MPI CBG, Dresden).:1 Introduction 10 1.1 Overview of the thesis 10 1.2 What is biological physics? 12 1.3 Nonlinear dynamics and control 14 1.3.1 Mechanisms of cell motility 16 1.3.2 Self-organized pattern formation in cells and tissues 28 1.4 Fluctuations and biological robustness 34 1.4.1 Sources of fluctuations in biological systems 34 1.4.2 Example of stochastic dynamics: synchronization of noisy oscillators 36 1.4.3 Cellular navigation strategies reveal adaptation to noise 39 2 Selected publications: Cell motility and motility control 56 2.1 “Flagellar synchronization independent of hydrodynamic interactions” 56 2.2 “Cell body rocking is a dominant mechanism for flagellar synchronization” 57 2.3 “Active phase and amplitude fluctuations of the flagellar beat” 58 2.4 “Sperm navigation in 3D chemoattractant landscapes” 59 3 Selected publications: Self-organized pattern formation in cells and tissues 60 3.1 “Sarcomeric pattern formation by actin cluster coalescence” 60 3.2 “Scaling and regeneration of self-organized patterns” 61 4 Contribution of the author in collaborative publications 62 5 Eidesstattliche Versicherung 64 6 Appendix: Reprints of publications 66 / Das Thema der vorliegenden Habilitationsschrift in Theoretischer Biologischer Physik ist die nichtlineare Dynamik funktionaler biologischer Systeme und deren Robustheit gegenüber Fluktuationen und äußeren Störungen. Wir entwickeln hierzu theoretische Beschreibungen für zwei grundlegende biologische Prozesse: (i) die zell-autonome Kontrolle aktiver Bewegung, sowie (ii) selbstorganisierte Musterbildung in Zellen und Organismen. In Kapitel 2, untersuchen wir Bewegungskontrolle auf zellulärer Ebene am Modelsystem von Zilien und Geißeln. Spontane Biegewellen dieser dünnen Zellfortsätze ermöglichen es eukaryotischen Zellen, in einer Flüssigkeit zu schwimmen. Wir beschreiben einen neuen physikalischen Mechanismus für die Synchronisation zweier schlagender Geißeln, unabhängig von direkten hydrodynamischen Wechselwirkungen. Der Vergleich mit experimentellen Daten, zur Verfügung gestellt von unseren experimentellen Kooperationspartnern im Labor von J. Howard (Yale, New Haven), bestätigt diesen neuen Mechanismus im Modellorganismus der einzelligen Grünalge Chlamydomonas. Der Gegenspieler dieser Synchronisation durch mechanische Kopplung sind Fluktuationen. Wir bestimmen erstmals Nichtgleichgewichts-Fluktuationen des Geißel-Schlags direkt, wofür wir eine neue Analyse-Methode der Grenzzykel-Rekonstruktion entwickeln. Die von uns gemessenen Fluktuationen entstehen mutmaßlich durch die stochastische Dynamik molekularen Motoren im Innern der Geißeln, welche auch den Geißelschlag antreiben. Um die statistische Physik dieser Nichtgleichgewichts-Fluktuationen zu verstehen, entwickeln wir eine analytische Theorie der Fluktuationen in einem minimalen Modell kollektiver Motor-Dynamik. Zusätzlich zur Regulation des Geißelschlags durch mechanische Kräfte untersuchen wir dessen Regulation durch chemische Signale am Modell der Chemotaxis von Spermien-Zellen. Dabei charakterisieren wir einen grundlegenden Mechanismus für die Navigation in externen Konzentrationsgradienten. Dieser Mechanismus beruht auf dem aktiven Schwimmen entlang von Spiralbahnen, wodurch ein räumlicher Konzentrationsgradient in der Phase eines oszillierenden chemischen Signals kodiert wird. Dieser Chemotaxis-Mechanismus unterscheidet sich grundlegend vom bekannten Chemotaxis-Mechanismus von Bakterien. Wir entwickeln eine Theorie der senso-motorischen Steuerung des Geißelschlags während der Spermien-Chemotaxis. Vorhersagen dieser Theorie werden durch Experimente der Gruppe von U.B. Kaupp (CAESAR, Bonn) quantitativ bestätigt. In Kapitel 3, untersuchen wir selbstorganisierte Strukturbildung in zwei ausgewählten biologischen Systemen. Auf zellulärer Ebene schlagen wir einen einfachen physikalischen Mechanismus vor für die spontane Selbstorganisation von periodischen Zellskelett-Strukturen, wie sie sich z.B. in den Myofibrillen gestreifter Muskelzellen finden. Dieser Mechanismus zeigt exemplarisch auf, wie allein durch lokale Wechselwirkungen räumliche Ordnung auf größeren Längenskalen in einem Nichtgleichgewichtssystem entstehen kann. Auf der Ebene des Organismus stellen wir eine Erweiterung der Turingschen Theorie für selbstorganisierte Musterbildung vor. Wir beschreiben eine neue Klasse von Musterbildungssystemen, welche selbst-organisierte Muster erzeugt, die mit der Systemgröße skalieren. Dieser neue Mechanismus erfordert weder eine vorgegebene Kompartimentalisierung des Systems noch spezielle Randbedingungen. Insbesondere kann dieser Mechanismus proportionale Muster wiederherstellen, wenn Teile des Systems amputiert werden. Wir bestimmen analytisch die Hierarchie aller stationären Muster und analysieren deren Stabilität und Einzugsgebiete. Damit können wir zeigen, dass dieser Skalierungs-Mechanismus strukturell robust ist bezüglich Variationen von Parametern und sogar funktionalen Beziehungen zwischen dynamischen Variablen. Zusammen mit Kollaborationspartnern im Labor von J. Rink (MPI CBG, Dresden) diskutieren wir Anwendungen auf das Wachstum von Plattwürmern und deren Regeneration in Amputations-Experimenten.:1 Introduction 10 1.1 Overview of the thesis 10 1.2 What is biological physics? 12 1.3 Nonlinear dynamics and control 14 1.3.1 Mechanisms of cell motility 16 1.3.2 Self-organized pattern formation in cells and tissues 28 1.4 Fluctuations and biological robustness 34 1.4.1 Sources of fluctuations in biological systems 34 1.4.2 Example of stochastic dynamics: synchronization of noisy oscillators 36 1.4.3 Cellular navigation strategies reveal adaptation to noise 39 2 Selected publications: Cell motility and motility control 56 2.1 “Flagellar synchronization independent of hydrodynamic interactions” 56 2.2 “Cell body rocking is a dominant mechanism for flagellar synchronization” 57 2.3 “Active phase and amplitude fluctuations of the flagellar beat” 58 2.4 “Sperm navigation in 3D chemoattractant landscapes” 59 3 Selected publications: Self-organized pattern formation in cells and tissues 60 3.1 “Sarcomeric pattern formation by actin cluster coalescence” 60 3.2 “Scaling and regeneration of self-organized patterns” 61 4 Contribution of the author in collaborative publications 62 5 Eidesstattliche Versicherung 64 6 Appendix: Reprints of publications 66