In order to explore the N-H stretching region of aliphatic amines, we performed a study of the Raman spectrum of n-propylamine at various concentrations in cyclohexane. Statistical analysis provided evidence of a second symmetric stretching vibration, which we were able to assign to nonhydrogen bonded NH2 groups. To obtain additional evidence on the existence of monomers in n-propylamine and to further study hydrogen bonding and Fermi resonance in aliphatic amines, we extended the investigation to the analysis of the Raman spectrum of this compound over an extended range of temperature in the neat liquid phase. This study corroborated our finding that the peak previously assigned to the symmetric stretching mode of hydrogen bonded amines is actually composed of two bands. Furthermore, trends in both the resolved band parameters and the Fermi resonance analysis were tabulated, allowing one to monitor the change in the N-H valence region with concentration and temperature.

Des complexes de Cyclodextrine (CD)-NHC-Métaux (NHC= Carbènes N-Hétérocycliques), comprenant des métaux tel que AgI, CuI et AuI ont été synthétisés. Une étude structurale a mis en évidence la position intra-cavitaire du métal, induisant des interactions C-H…M, C-H…X et π…X. L’influence du type de cavité (α-, β-, γ-CD) et du type de dérivés NHC (Imidazole, benzimidazole, triazole) a été étudiée. Les interactions diminuent avec l’augmentation de la taille de la cavité et en parallèle, celles-ci ont été amplifiées avec des dérivés NHC possédant un effet donneur plus fort. Les complexes de cuivre correspondants montrent une bonne réactivité pour la réaction d’hydroboration des alcynes. Il a de plus été observé que la sélectivité est dépendante de la taille de la cavité. En effet, alors que le complexe α-CD-Cu donne le produit linéaire, le complexe β-CD-Cu oriente vers la formation de l’isomère branché. Les espèces CD-Cu potentiellement impliquées dans le cycle catalytique ont été étudiées. Deux mécanismes différents sont ainsi proposés. Dans la réaction catalysée par le complexe α-CD-Cu, le processus catalytique a lieu en dehors de la cavité; tandis que lorsque la cavité est plus grande (β-CD) la catalyse a lieu à l’intérieur de la celle-ci. Par ailleurs, les complexes ont également montré une différente énantiosélectivité et régiosélectivité dans une réaction de cycloisomerization catalysée par des comlexes dor, en fonction de la taille de la cavité de ces catalyseurs. Les résultats catalytiques ont prouvé que les complexes CD-NHC-Métaux fonctionnent comme des catalyseurs pour lesquels la taille de la cavité influe sur la séléctivité. / Cyclodextrin (CD)-NHC-Metal complexes (NHC=N-Heterocyclic Carbene), including the AgI, CuI and AuI complexes were synthesized. A structural study showed that the metal was inside the cavity, and induced by C-H…M, C-H…X and π…X interactions. Variations on α-, β-, γ-CD cavities and NHC derivatives (midazole, benzimidazole, triazole) were studied. When the size of the cavity increased, these interactions decreased. Furthermore, stronger σ-donating effects lead to stronger interactions. CD-Cu complexes showed good activity in catalytic hydroboration of alkynes. The selectivity is depending on the size of the cavity of the catalyst. α-CD copper complex gives linear hydroboration products, while β-CD copper complex yields the branched isomers. The CD-Cu species potentially involved in the catalytic cycle were studied, two different mechanisms were thus proposed. In the α-CD-Cu complex catalyzed reactions, the catalytic process takes place outside the cavity; while a bigger cavity β-CD permits the catalysis to take place inside the cavity. Furthermore, the gold complexes also show different enantioselectivity and regioselectivity in cycloisomerization using different cavity-based catalysts. Catalytic results evidenced the selectivity of a catalytic reaction is dependent on the cavity of the CD-NHC-metal complexes.

Cette thèse porte sur l’étude de nouveaux carbènes N-hétérocycliques dont les atomes d'azote sont substitués par des groupes étendus alkylfluorényle (AF). Les caractéristiques principales de ces coordinats sont leur fort encombrement stérique, la modularité de ce dernier, et la proximité créée dans les complexes correspondants entre les groupes AF et le métal coordiné.La première partie de ce travail décrit la synthèse et la caractérisation d'un ensemble de sels d’azolium, précurseurs de cette nouvelle famille de NHCs. Ces composés ont d'abord été utilisés pour la préparation de complexes de palladium de type "Pd-PEPPSI-NHC", complexes qui se sont avérés très efficaces en couplage de Suzuki-Miyaura entre acides arylboroniques et chlorures d’aryle para-substitués. Des études structurales et RMN ont montré que dans leur complexes, les NHC formés agissent comme des pinces bimodales, c'est-à-dire combinant une interaction covalente (la liaison M-Carbène) et deux interactions non-covalentes impliquant les groupes AF. Dans certains complexes linéaires de l’or(I) et du cuivre (I), ces interactions faibles entre le métal et des liaisons C-H alentours ont permis la coordination non-optimale du centre métallique qui, à l’état solide, se retrouve hors de l’axe formé par le doublet non liant du carbène. Enfin, un complexe de type CuCl(NHC) dont l’encombrement stérique est variable a été préparé. Il s’est avéré être un excellent catalyseur d’hydrosilylation d’aldéhydes et de cétones. A ce jour, il possède l’une des plus grandes activité et longévité (TONs jusqu’à 1000) pour ce type de complexe / This thesis deals with a series of N-heterocyclic carbene ligands (NHCs) in which the N atoms bear expanded alkylfluorenyl (AF) substituents. Special focus has been put on the steric properties of these new ligands, as well as their influence on catalytic reactions involving Pd and Cu centres.The first part of this work describes the synthesis of a series of AF-substituted azolium salts suitable for the preparation of palladium PEPPSI-NHC complexes. These turned out to be very active in Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions between para-substituted aryl chlorides and arylboronic acids. Structural and NMR studies revealed that in all the complexes, the NHC ligand displays a "bimodal pincer" type behaviour, that is functions as a tridentate ligand bound to the metal through both covalent and non covalent bonds, the former involving the carbenic C atom, the latter CH atoms of the wingtips.In the second part of the study, a series of linear [AuCl(NHC)] and [CuCl(NHC)] complexes were prepared. In some of them were observed weak CH•••M interactions involving the alkyl chains fixing the metal centre in a position below the NHC ring plane. This leads to an unusual coordination of the ligand able to freeze out the movement of the metal centre during its natural oscillation about the M-carbene axis.In the last part of this thesis, one of the [CuCl(NHC)] complexes synthesised was shown to be highly efficient in the catalytic hydrosilylation of functionalised/sterically crowded aldehydes and ketones (TONs up to 1000). Its high stability was attributed to the variable encumbrance of the ligand.

We study asteroidal breakups, i.e. fragmentations of targets, subsequent gravitational reaccumulation and formation of small asteroid families. We fo- cused on parent bodies with diameters Dpb = 10 km. Simulations were per- formed with a smoothed-particle hydrodynamics (SPH) code combined with an efficient N-body integrator. We assumed various projectile sizes, impact veloci- ties and angles (125 runs in total). Resulting size-frequency distributions are sig- nificantly different from results of scaled-down simulations with Dpb = 100 km targets (Durda et al. 2007). We thus derive new parametric relations describing fragment distributions, suitable for Monte-Carlo collisional models. We also characterize velocity fields and angular distributions of fragments, which can be used in N-body simulations of asteroid families. Finally, we discuss several uncertainties related to SPH simulations.

Les nanomatériaux ont beaucoup captivé l'attention pour leur propriétés uniques, fortement associées à leurs dimensions nanoscopiques. En particulier, les nanoparticules (NP) à base de métaux nobles (Au, Ag) présentent des propriétés mécaniques, électroniques, optiques et magnétiques particulières intéressantes pour le développement d'applications dans de nombreux domaines à fort impact sociétal. En raison de leur stabilité élevée par rapport aux autres nano- particules métalliques, les nanoparticules d'or ont été abondamment explorées pour les nanotechnologies. Ces dernières décennies, les NHC ont émergé en tant que classe essentielle de ligands neutres en chimie organométallique. Les NHC sont caractérisés par leur flexibilité synthétique élevée, leur géométrie spécifique, et une liaison métal–Ccarbène très forte dans les complexes métalliques. Toutes ces propriétés ont été largement étudiées et exploitées pour les applications en catalyse homogène et pour le développement de complexes biologiquement actifs. Par comparaison, l'utilisation des NHC dans les matériaux reste largement peu explorée. Dans ce travail, le potentiel de ligands NHC dans le domaine des nanomatériaux, comme des agents de revêtement pour le produit nanocristaux de synthèse de l'or (et l'argent), la produit de stabilisation et de l'auto-assemblage dans supracrystals ont été explorés. Tout d'abord, des complexes d'argent et d'or-NHC qui sont bien définies avec différents ligands qui sont connus comme le NHC, sont étudiés pour leur pertinence afin de générer des astable nanocristaux (NCs) dans des conditions réductrices avec un bon contrôle de la taille des nanocristaux. Nous démontrons que le Au et le Ag NCs peuvent tous être formés par la réduction des complexes métal-NHC avec les amine-boranes. L'efficacité du procédé, la taille moyenne et la taille de la répartition des nanocristaux dépendent fortement de la structure du ligand NHC. Cependant, nous démontrons dans cette partie que les différentes voies sont impliqués à générer des nanocristaux par Au ou Ag précurseurs, comme une spécifique réaction observée entre Ag-NHC et thiols conduisant à la formation de thiolates argent alors que le Au-NHC correspondant reste inchangé... / Nanomaterials have received extraordinary attention owing to their unique properties, strongly associated to their nanoscale dimensions. In particular, noble metal (Au, Ag) nanoparticles (NPs) exhibit particular mechanical, electronic, optical and magnetic properties and present a high potential for developing applications in many domains with important societal impacts. Due to their higher stability by comparison with other metal-based nanoparticles, Au NPs have been extensively investigated for research in nanotechnology. In the last decades, N-Heterocyclic carbenes (NHCs) have emerged as an essential class of neutral ligands in organometallic chemistry. NHCs are characterized by their high synthetic flexibility, their specific geometry, and a very strong metalCcarbene bond in metal complexes. All these properties have been widely studied and exploited for applications in homogeneous catalysis and for the development of biologically active complexes. By comparison, the use of NHCs in nanomaterials remains largely unexplored. In this work, the potential of NHC ligands in the field of nanomaterials, as coating agents for gold nanocrystals synthesis, stabilization and self-assembly into supracrystals has been explored. First, well-defined silver and gold–NHC complexes with different well-known NHC ligands are investigated for their relevance to generate stable nanocrystals (NCs) under reductive conditions with a good control of nanocrystals size. We demonstrate that both Au and Ag NCs can be formed by reduction of metal-NHC complexes with amine-boranes. The efficiency of the process and the average size and size distribution of the nanocrystals markedly depends on the structure of the NHC ligand. However, we demonstrate in this part that different pathways are involved to generate nanocrystals from Au or Ag precursors, as a specific reaction is observed between Ag-NHCs and thiols leading to the formation of silver thiolates whereas the corresponding Au-NHCs remain unchanged...

Ph.D. / The specific topic of this investigation is the crystal chemistry and thermotropic polymorphism of the inorganic mineral acid salts of the n-alkyldiamines. This series of compounds contain organic cations with a linear alkane backbone that ranges from short to long chains. As a result their properties changes according to chain length. As they are salts they have the ability to conduct current resulting in wide industrial applications, biological as well as in their use as surfactants and ionic liquids at relatively low temperatures. They also have promising properties for use as propellants, explosives and other pyrotechnic compositions. Their electrical and electronic properties are under investigation. Their ability to exhibit polymorphism has not previously been established. Polymorphism is the ability of a material to exist in more than one crystal form. Since long-chained materials are known to have flexible hydrocarbon chains, by chemical intuition it is reasonable to assume that these materials may have more than one type of molecular arrangement. Various investigations of the conformational and thermotropic polymorphism of the salts of the related n-alkylamines have previously been published in the literature but very little information is available for the polymorphism that may or may not exist in the salts of the n-alkyldiamines. This study is limited to the short and medium chain length n-alkyldiammonium halide salts; nitrate salts; sulphate and perchlorate salts where the general chemical formula for the materials under investigation is CnH2nN+H3X where n = 2 to 12 (except 11) and X = Cl-, Br-, I-, NO3 -, SO4 2- and ClO4 -. It was anticipated that within this range of materials both the hydrogen bonding interactions and the Van der Waal’s forces (as combined packing forces) will play a part in controlling the molecular packing. A large number of the materials were synthesized and their structural information was analyzed by the complimentary techniques of X-ray diffraction and thermal analysis. X-ray diffraction was used in this investigation as it is the best technique to study the crystal chemistry and the polymorphic behaviour of these materials. The results obtained from this method of analysis, the positions of atoms in the crystals, allows for the analysis of the three-dimensional packing in the crystal structure as well as the identification of the hydrogen bonding interactions. The technique of single crystal X-ray diffraction allows the determination of the crystal structures of polymorphs at specific temperatures resulting in information on the effect of change in temperature on crystal packing. Since the compounds investigated in this study were relatively easy to crystallize it was possible to obtain the large single crystals required to obtain single-crystal X-ray diffraction data, and accurate crystal structures could be obtained by this method. Out of a total of thirty-eight crystal structures compared in this investigation, sixteen were novel crystal structures and fourteen were rederminations of previously published structures deemed to be of inferior quality and not suitable for the comparative study. The remaining eight data sets were used as published. Two thermal analytical techniques, Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Hot-Stage Microscopy (HSM), were employed to establish if thermotropic phase changes were evident in these materials. Phase transition temperatures at above ambient temperatures were determined by DSC methods while morphological and textural changes in crystals of the compounds under investigation were monitored by HSM methods. In many of the materials analyzed, multiple above ambient phases were identified and only one structure showed a unique below ambient solid-state phase transition.

Contexte : Les désordres congénitaux de la glycosylation (CDGs) sont des maladies rares dues à des mutations dans des gènes codant pour des protéines de la biosynthèse des glycoconjugués. Les CDGs présentent avec des glycoprotéines sériques hypoglycosylées avec un spectre clinique large. Le diagnostic moléculaire des CDG est important dans le cadre du diagnostic prénatal et du développement de stratégies thérapeutiques. Objectif : Déterminer les mutations causales dans une cohorte de cas suspects de CDG. Deux cas ont fait l’objet d’explorations biochimiques afin de comprendre les conséquences des mutations et d’envisager des stratégies thérapeutiques. Sujets/méthodes : Des explorations biochimiques sur des fibroblastes cutanés d’une cohorte de patients présentant des signes cliniques suggérant un CDG et hypglycosylation des protéines sérique. Résultats et conclusions: Le premier patient présentait une maladie multisystémique sévère. Des mutations affectant le gène codant pour la dehydrodolichol diphosphate synthase (DHDDS) ont été trouvées. Une activité diminuée la DHDDS était accompagnée de la diminution du dolichol phosphate. Ce patient est le premier cas de DHDDS-CDG présentant une atteinte multi-viscérale. Dans une deuxième étude deux siblings présentaient une thrombopénie associée à des atteintes neurologiques. Une mutation bi-allélique dans le gène codant pour le transporteur golgien du CMP-acide sialique (SLC35A1) associé avec une hypoglycosylation des protéines sériques a été détectée. Des profils anormaux des glycosphingolipides ont été mis en évidence et supplémentation des cellules de patient par de l’acide sialique a augmenté la biosynthèse des gangliosides. / Background: Congenital disorders of glycosylation (CDGs) are rare inherited diseases caused by mutations in genes required for glycoconjugate biosynthesis. CDG clinical presentations range from monosystemic to multiorgan failure. Often these diseases are diagnosed biochemically by the presence of hypoglycosylated serum proteins. Molecular diagnosis of CDG is crucial for both antenatal diagnostics and development of treatment strategies. Aims: To determine the molecular origins of disease in suspected CDG patients. Two cases were chosen for more extended biochemical explorations in order to investigate the consequences of the mutations and possible treatment strategies. Subjects/Methods: Biochemical explorations of skin biopsy fibroblasts from a cohort of patients presenting with signs suggestive of CDG, and serum protein hypoglycosylation. Results and conclusions: In the first study, a patient presented with multisystemic disease suggesting CDG. Fibroblasts revealed both truncated dolichol-linked oligosaccharides and polymannose-type N-glycans. Mutations in the dehydrodolichol diphosphate synthase (DHDDS) gene were found as well as low DHDDS activity and dolichol phosphate levels. As previous cases of DHDDS-CDG present with retinitis pigmentosa only, we describe the first case of a CDG syndrome associated with mutations in DHDDS. In the second study, two siblings presented with thrombocytopenia and CNS signs. A biallelic mutation in the CMP-sialic acid transporter gene (SLC35A1) was associated with hyposialylated serum glycoproteins. Altered glycosphingolipid profiles were seen and sialic acid supplementation of patient cells increased the appearance of gangliosides

This work is mainly concentrated on the development of new versatile ligand based on N,N’-disubstituted-1,8-diaminonaphthalene (1,8-DAN) for main group chemistry. Therefore, our initial efforts were made on the design of new ligand scaffold by using 1,8-DAN. Following that, new ligand family supported by 1,8-DAN was applied as ligands to main group elements (B, Al, In, Ga, and C). Furthermore, six-membered ring carbenes which are derived from the reaction between N,N’-disubstituted-1,8-diaminonaphthalene and carbon are also investigated. In addition, the stable carbenes were implied as a new ligand system for palladium, leading to the formation of metal ligand complexes. Therefore, the synthesis and reactivity of these complexes are also reported. Chapter I gives an explanation on the basic concepts in terms of the ligand designs and reports the reasons why N,N’-disubstituted-1,8-diaminonaphthalene has been chosen as the framework of for these ligands. Chapter II presents the approach to synthesize ligands depending on the substitution. Regarding this, three methods were successfully used: reductive amination, application of acyl halide followed by reduction, and copper catalyzed C-N coupling reactions. Chapter III describes the reactions between the N,N’-disubstituted-1,8-diaminonaphthalene and main group elements B, Al, Ga, and In in 13 group. In this chapter, a variety of mononuclear and dinuclear complexes are investigated and fully characterized. Furthermore, some computational studies are also reported for the comparison with experimental results. Chapter IV deals with new ligand family, carbene, which is derived from N,N’-disubstituted-1,8-diaminonaphthalene. Therefore, not only fundamental concepts for the NHC (N-heterocyclic carbene) are discussed but also synthetic pathways are introduced. Moreover, interesting features of free carbene are presented as well. Chapter V reports the potential of this new carbene ligand family as ligands for transition metal compound, especially, Pd(II) compounds. Several different pathways for synthesizing the desired metal carbene complexes are presented.

Les synapses se forment selon plusieurs étapes comprenant la synaptogenèse, la maturation et la plasticité synaptique. Les molécules d’adhésion et les récepteurs ionotropiques du glutamate ont des rôles clés dans ces processus. Lors de ma thèse, je me suis intéressée à la dynamique des interactions impliquant deux protéines membranaires, la N-cadhérine et le récepteur NMDA. La N-cadhérine joue un rôle important dans l’induction de la croissance axonale mais les mécanismes moléculaires sous-jacents sont peu connus. Par des approches de vidéo-microscopie et de pinces optiques, j’ai démontré que la transmission directe des forces générées par le flux rétrograde d’actine aux adhésions N-cadhérines, via les caténines, induit l’avancée du cône de croissance. Les récepteurs NMDA synaptiques ont un rôle crucial dans la maturation et la plasticité synaptique, néanmoins, les mécanismes moléculaires régulant la distribution des récepteurs NMDA synaptiques sont peu connus. En combinant le développement de peptides compétiteurs divalents et des approches d’imagerie haute résolution, nous avons étudié la dynamique de surface des récepteurs NMDA endogènes. Mes résultats montrent que l’interaction dynamique entre les protéines d’échafaudage à domaine PDZ et les récepteurs NMDA contenant la sous-unité NR2A régule leur rétention synaptique et leur distribution de surface. Le déplacement des récepteurs NMDA contenant la sous-unité NR2A en dehors des synapses est compensé par une insertion synaptique de récepteurs contenant la sous-unité NR2B, indiquant que l’ancrage synaptique des différents sous-types de récepteurs NMDA est différentiellement régulé. De plus, cette redistribution des récepteurs NMDA affecte la maturation et la plasticité synaptique. L’ensemble de ces résultats révèle une régulation rapide et spécifique des récepteurs NMDA synaptiques par les protéines à domaine PDZ suggérant un rôle de l’organisation de la densité postsynaptique dans la stabilisation synaptique des récepteurs et les processus adaptatifs. / The formation of synapses follows different steps including synaptogenesis, maturation and plasticity. Adhesion molecules and ionotropic receptors play key roles in these processes. During my thesis, I have been interested in the dynamics of the interactions mediated by two membrane proteins, N-cadherin and the NMDA receptor N-cadherin plays important roles in axon outgrowth, but the molecular mechanisms underlying this effect are mostly unknown. Using live imaging and optical trapping, I demonstrated that the direct transmission of actin-based traction forces to N-cadherin adhesions, through catenin partners, drives growth cone advance. Synaptic NMDA receptors (NMDARs) play key roles during synaptic refinement and plasticity, however the molecular mechanisms that govern the distribution of the synaptic surface NMDARs are largely unknown. We investigated the dynamics of endogenous NMDARs using high-resolution single particle imaging and a newly-developed biomimetic divalent competing ligand. My results show that the dynamic interaction between PDZ domain-containing scaffold proteins and NR2A-NMDARs regulates their synaptic retention and surface distribution. Interestingly, a rapid displacement of NR2A-NMDARs out of synapses is paralleled by a compensatory increase in NR2B-NMDARs, providing functional evidence that the sites of synaptic anchoring of native surface NR2-NMDARs are different. Furthermore, such redistribution of surface NR2-NMDARs strongly impairs synaptic maturation and plasticity. Together, these data reveal a rapid and specific regulation of surface NR2-NMDARs by PDZ domain-containing scaffolds in synapses, supporting a role of the postsynaptic density architecture in regulating specific NR2-NMDAR retention and synaptic adaptation.

Outre son role majeur dans la resistance cellulaire au stress oxydant, le tripeptide glutathion (L-ƒÁ glutamyl- cysteinyl-glycine) est essentiel a la survie cellulaire. Un deficit en glutathion, associe a un stress oxydant, est un trait commun a plusieurs maladies chroniques inflammatoires et degeneratives. Dans le cadre de ces differentes pathologies, plusieurs etudes ont montre que la prise orale de N-acetylcysteine (NAC), un precurseur de glutathion, ameliorait l'etat des patients. Le stress oxydant et l'inflammation sont deux caracteristiques principales de l'insuffisance cardiaque et des dystrophies musculaires. Nous avons pose l'hypothese d'un deficit en glutathion dans ces maladies et les benefices possibles d'un traitement par le NAC. Dans le modele du rat developpant une insuffisance cardiaque post-infarctus, nous montrons qu'il existe un deficit en glutathion tissulaire. Un mois de traitement oral par le NAC, donne en curatif post-infarctus, restaure le taux de glutathion cardiaque, reduit le stress oxydant, et interrompt le cycle vicieux inflammation/mort cellulaire, TNF/TNF-R1/NSMase/ caspase-3/apoptose. Un deficit en glutathion systemique et tissulaire caracterise aussi les souris LmnaH222P/H222P de 6-7 mois developpant une cardiomyopathie dilatee, modele de la cardiomyopathie associee a la dystrophie musculaire dfEmery Dreifuss. Un mois de traitement oral par le NAC reduit chez les souris de 7 mois la dilatation ventriculaire gauche et la dysfonction contractile, limite la progression de la fibrose cardiaque et lfinflammation. Ceci est associe a une repletion en glutathion et une normalisation de l'expression des enzymes du metabolisme du glutathion, a une diminution du stress oxydant et de l'expression du TNF. Une premiere etude chez les patients de chirurgie cardiaque (n=91) nous a permis de mettre en evidence que : d'une part, il existait un deficit en glutathion auriculaire chez les patients de la classe NYHA IV compares aux patients de la classe NYHA I. D'autre part, les patients asymptomatiques (classe NYHA I) presentaient un deficit en glutathion sanguin, compares aux individus sains, aggrave chez les patients symptomatiques (classes NYHA II a IV). Le deficit en glutathion sanguin chez les patients asymptomatiques precede lfelevation du taux sanguin de TNFR1, un marqueur standard du degre de severite de l'insuffisance cardiaque. Une seconde etude, chez des patients porteurs dfune mutation de la lamine (n=28) et susceptibles de developper une cardiomyopathie dilatee d'Emery Dreifuss, montre que certains de ces patients presentent un deficit en glutathion sanguin, associe chez un seul de ces patients a un taux eleve de TNFR1. L'analyse comparee des donnees biochimiques et cliniques est en cours. Les souris DMDmdx4cv sont un modele experimental de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), mais ne developpent que tardivement la maladie cardiaque. Nous observons une augmentation du taux du glutathion systemique chez les souris de plus de 10 semaines. Un traitement oral avec un inhibiteur de synthese du glutathion a faible dose, le Lbuthionine sulfoximine (5 mM BSO), ramene le taux de glutathion systemique chez la souris DMDmdx4cv au taux chez la souris sauvage, mais provoque des alterations des cardiomyocytes identifiees par immunohistochimie, des micronecroses, des anomalies de capillaires et des anomalies mitochondriales observees en microscopie electronique. En conclusion, le deficit en glutathion est un evenement precoce et durable au cours de l'insuffisance cardiaque, d'origine ischemique ou genetique. Les perspectives offertes par ces resultats sont: 1) le test du glutathion sanguin pour le depistage de sujets asymptomatiques a risque; 2) l'indication de NAC aux patients cardiaques, en complement du traitement courant / The tripeptide glutathione (L-? -glutamyl-cysteinyl-glycine) does not only play a major in cellular resistance to oxidative stress, but is also essential to cell survival. A deficit in glutathione, associated with oxidative stress, is a common hallmark of several chronic inflammatory and neurodegenerative diseases. In different examples, several studies reported that oral treatment with N-acetylcysteine (NAC), a glutathione precursor, improved patient status. Oxidative stress and inflammation are two main characteristics of heart failure (HF) and muscular dystrophy. We hypothesized that glutathione deficiency occurred in these diseases and that treatment with NAC might be beneficial. In post-myocardial infarction (MI) rats, with established chronic HF, we show that cardiac tissue is depleted in glutathione. Curative 1-month oral NAC treatment replenishes cardiac tissue glutathione, reduces oxidative stress and disrupts the vicious inflammation/cell death, TNF/TNF-R1/N-SMase/ caspase-3/ apoptosis cycle. Deficit in serum and cardiac glutathione also characterize 6- to 7-month old LmnaH222P/H222P mice with dilated cardiomyopathy (DCM), a model of the cardiomyopathy associated with Emery Dreifuss muscular dystrophy (EDMD), One-month oral NAC treatment reduces left ventricular dilation and contractile dysfunction, limits the progression of cardiac fibrosis and inflammation in 7-month old LmnaH222P/H222P mice. This is associated with glutathione repletion and normalization of glutathione metabolism enzymes, and reduction of oxidative stress and TNF expression. In a first study in cardiac surgery patients (n=91) we show that: on the one hand, atrial glutathione is depleted in patients of NYHA class IV compared with asymptomatic patients of NYHA class I. On the other hand, asymptomatic patients of NYHA class display a deficiency in blood glutathione compared with healthy controls that worsens in asymptomatic patients of NYHA class II-IV. Blood glutathione deficiency in asymptomatic patients precedes elevation of blood TNFR1, a standard marker of HF severity. A second study, in patients with lamin mutation (n=28), prone to develop an Emery Dreifuss DCM, shows that a number of patients display blood glutathione deficiency, with one patient having a high blood TNFR1 level. Analysis of clinical data is underway. DMDmdx4cv mice are an experimental model of Duchenne muscular dystrophy. We observe an increase in blood glutathione in 10-week-old mice and older. Oral treatment with a low dose of L-buthionine sulfoximine (5 mM BSO), an inhibitor of glutathione synthesis, resumes blood glutathione in DMDmdx4cv mice to the control value in WT mice, but produces alterations in cardiomyocytes identified by immunohistochemistry and micronecrosis, capillary and mitochondrial abnormalities observed by electronic microscopy. In conclusion, glutathione deficiency is an early and lasting event in ischemic or genetically-linked HF. These results pave the way for two possible applications: 1) blood glutathione test for the screening of asymptomatic individuals at risk for HF; 2) NAC indication to cardiac patients in addition to current treatment