Made available in DSpace on 2015-12-06T22:54:37Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Introdução: Os estudos das alterações de componentes da matriz extracelular (MEC) auxiliam na compreensão da fisiopatologia do desenvolvimento dos tumores. A investigação e identificação de novos marcadores moleculares em amostras de tecidos, sangue ou urina para o estadiamento da doença e melhor informação do prognóstico também ajuda na descoberta de moléculas alvo para novas alternativas de tratamento com menor toxicidade e maior eficiência. Objetivos: Identificar e quantificar glicosaminoglicanos e isoformas de heparanases nos tecidos tumorais e não neoplásicos de pacientes com carcinoma de células renais e glicosaminoglicanos sulfatos e ácido hialurônico na urina de pacientes com carcinoma de células renais comparando-se com indivíduos saudáveis. Métodos: Este estudo foi constituído da análise de 24 pacientes submetidos à nefrectomia radical ou parcial apresentando diagnóstico anatomopatológico de carcinoma de células renais, sendo quantificada a expressão da heparanase-1 (HPA1) por RT-PCR semi-quantitativo e RT-PCR em tempo real em amostras de tecido de carcinoma de células renais (tecido tumoral e não neoplásico). A expressão das isoformas de heparanases (HPA1 e HPA2) foi analisada utilizando imunohistoquímica. O perfil de glicosaminoglicanos sulfatados foi identificado e quantificado em 11 fragmentos de tecidos tumorais e tecidos não neoplásicos de carcinoma de células renais, utilizando eletroforese em gel de agarose. Os glicosaminoglicanos sulfatados e ácido hialurônico também foram analisados em amostras de urina dos pacientes com carcinoma de células renais, comparando-se com amostras de indivíduos saudáveis. Resultados: Os tecidos tumorais apresentaram aumento significativo da expressão da heparanase-1 (HPA1) comparativamente com os tecidos não neoplásicos, respectivamente, (3,99 ± 0,25) e (2,09 ± 0,20), (P < 0,05). A análise imunohistoquímica demonstrou que ambas isoformas HPA1 e HPA2, encontram-se expressas em tecido tumoral e não neoplásico de carcinoma de células renais. Entretanto, HPA1 apresenta aumento significativo de imunomarcação em tecido tumoral quando comparado com tecido não neoplásico (P < 0,002). Tal resultado não foi observado para a isoforma HPA2. Os resultados sugerem que a isoforma enzimaticamente ativa de 50 kDa da HPA1, identificada com o anticorpo HPA1 C20 parece ser a isoforma diferencialmente expressa nos tumores de células renais. Os tecidos tumorais apresentaram significativa diminuição na quantidade de heparam sulfato e dermatam sulfato e aumento do condroitim sulfato comparativamente com os tecidos não neoplásicos de carcinoma de células renais, respectivamente, HS (3,6 ± 3,5) e (17,6 ± 20,5), (P < 0,007); DS (16,9 ± 21,7) e (44,2 ± 28,5), (P < 0,04); CS (50,6 ± 37,2) e (10,0 ± 9,4), (P < 0,001). As análises de glicosaminoglicanos sulfatados urinários e ácido hialurônico entre os pacientes com carcinoma de células renais e indivíduos saudáveis não apresentaram diferenças estatísticas significantes. Conclusão: HPA1 e o condroitim sulfato que essencialmente encontram-se aumentados nos tecidos tumorais sugerem que tais moléculas possam estar envolvidas com modificações e remodelação da matriz extracelular podendo participar do processo de desenvolvimento dos tumores de células renais, portanto, servir como marcadores e/ou alvo de terapias anti-tumorais em estudos futuros / Introduction: The studies of extracellular matrix (ECM) alterations can be useful to understand the physiopathology of tumor development. The research and identification of new molecular markers in the tissues, blood and urine samples to perform a better diagnostic and prognostics can also help to discover new target molecules for alternative treatment with less toxicity and more efficiency. Objectives: Identify and quantify glycosaminoglycans and heparanases isoforms in the tumor tissues and non neoplasic tissues from renal cell carcinoma patients and sulfated glycosaminoglycans and hyaluronic acid in the urine samples from renal cell carcinoma patients compared to healthy individuals. Methods: This study evaluated 24 patients subjected to radical or partial nephrectomy with previous renal cell carcinoma diagnostic from anatomophatology. Heparanase-1 (HPA1) expression was quantified by semi-quantitative RT-PCR and real time RT-PCR, using renal cell carcinoma samples (tumor and non neoplasic tissues). Heparanases isoforms (HPA1 and HPA2), were also analyzed by imunohistochemistry. Sulfated glycosaminoglycans profile had been identified and quantified in 11 tumor and non neoplasic samples from renal cell carcinoma patients using agarose gel electrophoresis. Sulfated glycosaminoglycans and hyaluronic acid were also analyzed in urine samples from renal cell carcinoma patients compared to the healthy individuals’ samples. Results: There was a significant higher heparanase-1 (HPA1) expression in the tumor tissues compared with the non neoplasic tissues, respectively, (3.99 ± 0.25) and (2.09 ± 0.20), (P < 0.05). Imunohistochemistry analysis had shown that both HPA1 and HPA2 isoforms were expressed in the tumor and non neoplasic tissues from renal cell carcinoma patients. However, HPA1 presents a significant higher immunolabeling in the tumor tissue compared to the non neoplasic tissue (P < 0.002). The same result was not observed for HPA2 isoform. Taken together the results suggest that the enzymatically active 50 kDa isoform of HPA1, identified using HPA1 C20 antibody, seems to be the isoform diferentially expressed in renal cell tumors. Tumor tissues presented significant decrease of heparan sulfate (HS) and dermatan sulfate (DS) and higher chondroitin sulfate(CS), compared to the non neoplasic renal cell carcinoma tissues, respectivelly, for HS (3.6 ± 3.5) and (17.6 ± 20.5), (P < 0.007); DS (16.9 ± 21.7) and (44.2 ± 28.5), (P < 0.04); CS (50.6 ± 37.2) and (10.0 ± 9.4), (P < 0.001). The analysis showed that sulfated glycosaminoglycans and hyaluronic acid in the renal cell patients and healthy individual urinary samples did not present any significant statistic difference. Conclusions: HPA1 and chondroitin sulfate are essentially higher in tumor tissues suggesting that these molecules could be involved with extracellular matrix modifications and remodelling that participates into renal cell tumor development, and consequently be used as markers and/or target for antitumor therapy in future studies. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2014-10-28T01:01:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000462236-Texto+Completo-0.pdf: 3208111 bytes, checksum: 69484472f85900f66d1630b3139c530d (MD5) Previous issue date: 2014 / Prostate cancer is the most important urological tumor and the second most common in men. The incidence and mortality of this multifactorial disease are varied and take into account behavioral factors and genetic predisposition. The main predisposing factors are age, race and family history. Among the various histological subtypes, the acinar adenocarcinoma is the most common. The classification of this tumor, from transrectal ultrasonography and biopsy needle, is made for degrees of Gleason score and TNM classification that provides for tumor staging. The prostatic carcinoma has a propensity to metastasize and is regulated by various molecular signaling pathways through genes, proteins, enzymes, receptors and transcription factors. The RCC is the third most common urological tumor. The wide variation in incidence correlates with the geographical area. Risk factors can be various as smoking, genetic diseases and genetic alterations. The vast majority of cases occur in adults and in the renal parenchyma, and comprise five histological subtypes, the clear and sporadic cells being the most common. The histological differentiation is made by Fuhrman grade and staging by TNM classification. As the clinical manifestations are varied, most patients are diagnosed incidentally and by ultrasonography. The enzymes thymidine phosphorylase and uridine phosphorylase 1 and 2 as well as the transcription factors PDEF and ETV4 are reported as components of pathways leading to tumorigenesis and / or metastasis. The objective of this work is to analyze these enzymes and transcription factors and their correlation with clinical and pathological variables in prostate and kidney cancers as well as in bening tissue, by RT-PCR in real time. In prostate cancer, the geometric mean of the relative expression of transcription factors PDEF and ETV were greater in the tumor than in the benign tissues These factors also had a significant correlation between them in tumor tissue and benign tissue. The geometric mean of relative expression of the enzyme thymidine phosphorylase and uridine phosphorylase 1 strongly and significantly correlated between them in benign and in malignant prostate samples. The geometric mean of relative expression of thymidine phosphorylase also correlated moderately and significantly with the ETV4 in benign tissues. The geometric mean of relative expression of uridine phosphorylase in tumor T3 was significantly lower than in T1 and T2 prostate tumors. Kidney carcinoma TNM Classification strongly and significantly correlated with the relative expression of the enzyme thymidine phosphorylase and negatively correlated very strong and significantly with the enzyme uridine phosphorylase. The relative expression of the transcription factor ETV4 correlated negatively and significantly stronger with the TNM classification, and correlated with strength and significance with the relative expression of uridine phosphorylase in tumor tissues of the kidney. / O câncer de próstata é o mais importante tumor urológico e o segundo mais frequente no homem. As taxas de incidência e de mortalidade desta doença multifatorial são muito variadas e leva em conta fatores comportamentais e prédisposição genética. Os principais fatores predisponentes são idade avançada, raça e história familiar. Dentre os vários subtipos histológicos, o adenocarcinoma acinar é o mais frequente. A classificação deste tumor, a partir da ultra-sonografia transretal com biópsia por agulha, é feita pelos graus de escore de Gleason e pela Classificação TNM que fornece o estadiamento do tumor. O carcinoma de próstata, além de ter grande propensão em formar metástases, é regulado por várias vias moleculares de sinalização por meio de genes, proteínas, enzimas, receptores e fatores de transcrição.O carcinoma de células renais é o terceiro mais comum tumor urológico. A grande variação na taxa de incidência se correlaciona com a área geográfica. Os fatores de risco podem ser vários como tabagismo, doenças genéticas e alterações gênicas. A grande maioria dos casos ocorre em adultos no parênquima renal e, além de compreender cinco subtipos histológicos, o de células claras e esporádico é o mais frequente. A diferenciação histológica é feita pelo grau de Fuhrman e o estadiamento pela Classificação TNM. Como as manifestações clínicas são variadas, a maioria dos pacientes são diagnosticados incidentalmente e por ultra-sonografia. As enzimas timidina fosforilase e uridina fosforilase 1 e 2, bem como os fatores de transcrição PDEF e ETV4, são relatados como componentes das vias que levam à tumorigênese e/ou a metastização. O objetivo deste trabalho é analizar estas enzimas e fatores de transcrição, correlacionando-as com variáveis clínicas e patológicas nos tumores de próstata e de rim, bem como nos tecidos adjacentes a estes tumores, pela técnica de RT-PCR em tempo real. No câncer de próstata, a média geométrica da expressão relativa dos fatores de transcrição PDEF e ETV4 entre os tecidos benignos e tumorais, apresentaram correlação significativa com uma maior expressão relativa no tumor quando comparado ao seu benigno. Estes fatores também apresentaram uma correlação significativa entre eles no tecido tumoral e no tecido benigno. As médias geométricas da expressão relativa das enzimas timidina fosforilase e uridina fosforilase 1 se correlacionaram fortemente e significativamente entre os tecidos benignos e tumorais da próstata. A média geométrica da expressão relativa da timidina fosforilase também se correlacionou de forma moderada e significativa com a do ETV4, entre os tecidos benignos. A média geométrica da expressão relativa da uridina fosforilase nos tumores T3 foi significativamente menor do que nos tumores T1 e T2 da próstata. No carcinoma de rim a Classificação TNM se correlacionou fortemente e significativamente com a expressão relativa da enzima timidina fosforilase, e se correlacionou de forma negativa, muito forte e significativamente com a enzima uridina fosforilase. A expressão relativa do fator de transcrição ETV4 se correlacionou de forma negativa, forte e significativamente com a Classificação TNM, e se correlacionou de forma forte e significativamente com a expressão relativa de uridina fosforilase nos tecidos tumorais de rim.

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:36:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 462236.pdf: 3208111 bytes, checksum: 69484472f85900f66d1630b3139c530d (MD5) Previous issue date: 2014-08-25 / Prostate cancer is the most important urological tumor and the second most common in men. The incidence and mortality of this multifactorial disease are varied and take into account behavioral factors and genetic predisposition. The main predisposing factors are age, race and family history. Among the various histological subtypes, the acinar adenocarcinoma is the most common. The classification of this tumor, from transrectal ultrasonography and biopsy needle, is made for degrees of Gleason score and TNM classification that provides for tumor staging. The prostatic carcinoma has a propensity to metastasize and is regulated by various molecular signaling pathways through genes, proteins, enzymes, receptors and transcription factors. The RCC is the third most common urological tumor. The wide variation in incidence correlates with the geographical area. Risk factors can be various as smoking, genetic diseases and genetic alterations. The vast majority of cases occur in adults and in the renal parenchyma, and comprise five histological subtypes, the clear and sporadic cells being the most common. The histological differentiation is made by Fuhrman grade and staging by TNM classification. As the clinical manifestations are varied, most patients are diagnosed incidentally and by ultrasonography. The enzymes thymidine phosphorylase and uridine phosphorylase 1 and 2 as well as the transcription factors PDEF and ETV4 are reported as components of pathways leading to tumorigenesis and / or metastasis. The objective of this work is to analyze these enzymes and transcription factors and their correlation with clinical and pathological variables in prostate and kidney cancers as well as in bening tissue, by RT-PCR in real time. In prostate cancer, the geometric mean of the relative expression of transcription factors PDEF and ETV were greater in the tumor than in the benign tissues These factors also had a significant correlation between them in tumor tissue and benign tissue. The geometric mean of relative expression of the enzyme thymidine phosphorylase and uridine phosphorylase 1 strongly and significantly correlated between them in benign and in malignant prostate samples. The geometric mean of relative expression of thymidine phosphorylase also correlated moderately and significantly with the ETV4 in benign tissues. The geometric mean of relative expression of uridine phosphorylase in tumor T3 was significantly lower than in T1 and T2 prostate tumors. Kidney carcinoma TNM Classification strongly and significantly correlated with the relative expression of the enzyme thymidine phosphorylase and negatively correlated very strong and significantly with the enzyme uridine phosphorylase. The relative expression of the transcription factor ETV4 correlated negatively and significantly stronger with the TNM classification, and correlated with strength and significance with the relative expression of uridine phosphorylase in tumor tissues of the kidney. / O c?ncer de pr?stata ? o mais importante tumor urol?gico e o segundo mais frequente no homem. As taxas de incid?ncia e de mortalidade desta doen?a multifatorial s?o muito variadas e leva em conta fatores comportamentais e pr?-disposi??o gen?tica. Os principais fatores predisponentes s?o idade avan?ada, ra?a e hist?ria familiar. Dentre os v?rios subtipos histol?gicos, o adenocarcinoma acinar ? o mais frequente. A classifica??o deste tumor, a partir da ultra-sonografia transretal com bi?psia por agulha, ? feita pelos graus de escore de Gleason e pela Classifica??o TNM que fornece o estadiamento do tumor. O carcinoma de pr?stata, al?m de ter grande propens?o em formar met?stases, ? regulado por v?rias vias moleculares de sinaliza??o por meio de genes, prote?nas, enzimas, receptores e fatores de transcri??o. O carcinoma de c?lulas renais ? o terceiro mais comum tumor urol?gico. A grande varia??o na taxa de incid?ncia se correlaciona com a ?rea geogr?fica. Os fatores de risco podem ser v?rios como tabagismo, doen?as gen?ticas e altera??es g?nicas. A grande maioria dos casos ocorre em adultos no par?nquima renal e, al?m de compreender cinco subtipos histol?gicos, o de c?lulas claras e espor?dico ? o mais frequente. A diferencia??o histol?gica ? feita pelo grau de Fuhrman e o estadiamento pela Classifica??o TNM. Como as manifesta??es cl?nicas s?o variadas, a maioria dos pacientes s?o diagnosticados incidentalmente e por ultra-sonografia. As enzimas timidina fosforilase e uridina fosforilase 1 e 2, bem como os fatores de transcri??o PDEF e ETV4, s?o relatados como componentes das vias que levam ? tumorig?nese e/ou a metastiza??o. O objetivo deste trabalho ? analizar estas enzimas e fatores de transcri??o, correlacionando-as com vari?veis cl?nicas e patol?gicas nos tumores de pr?stata e de rim, bem como nos tecidos adjacentes a estes tumores, pela t?cnica de RT-PCR em tempo real. No c?ncer de pr?stata, a m?dia geom?trica da express?o relativa dos fatores de transcri??o PDEF e ETV4 entre os tecidos benignos e tumorais, apresentaram correla??o significativa com uma maior express?o relativa no tumor quando comparado ao seu benigno. Estes fatores tamb?m apresentaram uma correla??o significativa entre eles no tecido tumoral e no tecido benigno. As m?dias geom?tricas da express?o relativa das enzimas timidina fosforilase e uridina fosforilase 1 se correlacionaram fortemente e significativamente entre os tecidos benignos e tumorais da pr?stata. A m?dia geom?trica da express?o relativa da timidina fosforilase tamb?m se correlacionou de forma moderada e significativa com a do ETV4, entre os tecidos benignos. A m?dia geom?trica da express?o relativa da uridina fosforilase nos tumores T3 foi significativamente menor do que nos tumores T1 e T2 da pr?stata. No carcinoma de rim a Classifica??o TNM se correlacionou fortemente e significativamente com a express?o relativa da enzima timidina fosforilase, e se correlacionou de forma negativa, muito forte e significativamente com a enzima uridina fosforilase. A express?o relativa do fator de transcri??o ETV4 se correlacionou de forma negativa, forte e significativamente com a Classifica??o TNM, e se correlacionou de forma forte e significativamente com a express?o relativa de uridina fosforilase nos tecidos tumorais de rim.

Submitted by Setor de Tratamento da Informa??o - BC/PUCRS (tede2@pucrs.br) on 2016-12-09T12:24:56Z No. of bitstreams: 1 TES_ANDRE_POISL_FAY_COMPLETO.pdf: 12654104 bytes, checksum: ad2a22881e2edf0bfef5f136f9a5e457 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-09T12:24:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TES_ANDRE_POISL_FAY_COMPLETO.pdf: 12654104 bytes, checksum: ad2a22881e2edf0bfef5f136f9a5e457 (MD5) Previous issue date: 2016-02-22 / Objective: This study aims to characterize PD-L1 expression in tumor tissue from low incidence genitourinary malignancies and to correlate levels of PD-L1 expression with clinico-pathological features as well as survival outcomes. Methods: Formalin-fixed paraffin-embedded specimens were obtained from patients with non-clear cell renal cell carcinoma (non-ccRCC) and adrenocortical carcinoma (ACC). PD-L1 expression was evaluated by immunohistochemistry (IHC) in both tumor cell membrane and tumor infiltrating mononuclear cells (TIMC). Comparisons between PD-L1 expression and clinico-pathological features were evaluated using unpaired t-test and Fisher?s exact test. Kaplan-Meier method and log-rank test were used to assess association between PD-L1 expression and survival outcome in both histologies. Results: Among 101 patients with non-ccRCC, 11 (10.9%) were considered PD-L1+ in tumor cells: 2/36 (5.6%) of chromophobe RCC, 5/50 (10%) of papillary RCC, 3/10 (30%) of Xp11.2 translocation RCC and 1/5 (20%) of collecting duct carcinoma. On the other hand, PD-L1 positivity by TIMC was observed in 57 (56.4%) patients: 13/36 (36.1%) of chromophobe RCC, 30/50 (60%) of papillary RCC, 9/10 (90%) of Xp11.2 translocation RCC and 5/5 (100%) of collecting duct carcinoma). PD-L1+ in both tumor cell membrane and TIMC cells were associated with shorter time to recurrence (p=0.02 and p=0.03, respectively). Among 28 patients with surgically treated ACC, 3 (10.7%) were considered PD-L1 positive on tumor cell membrane. On the other hand, PD-L1 expression in TIMC was performed in 27 specimens and PD-L1 positive staining was observed in 19 (70.4%) patients. PD-L1 positivity in either tumor cell membrane or TIMC was not significantly associated with higher stage at diagnosis, higher tumor grade, excessive hormone secretion, or survival. Conclusion: In summary, Non-ccRCC and ACC can express PD-L1 on both tumor cell membrane and immune cells and it may represent a potential target for therapeutic interventions. / Objetivo: este estudo visa caracterizar a express?o de PD-L1 em amostras tumorais de pacientes com neoplasias genito-urin?rias de baixa incid?ncia e correlacionar seus n?veis de express?o com caracter?sticas e desfechos cl?nicos. M?todos: blocos de parafina foram obtidos de pacientes com carcinoma de c?lulas renais (CCR) de c?lulas n?o claras e carcinoma do c?rtex da adrenal. A express?o de PD-L1 foi avaliada por imuno-histoqu?mica na membrana das c?lulas tumorais e nas c?lulas mononucleares infiltradas no tumor (CMIT). Compara??es entre a express?o de PD-L1 e caracter?sticas cl?nico-patol?gicas foram analisadas utilizando teste t n?o pareado e teste exato de Fisher. Metodologia de Kaplan-Meier e teste de log-rank foram utilizados para avaliar a associa??o entre a express?o de PD-L1 e desfechos de sobrevida nas duas histologias. Resultados: Entre 101 pacientes com CCR de c?lulas n?o claras, 11 (10.9%) foram considerados PD-L1 positivo (+) na membrana das c?lulas tumorais: em 2/36 (5.6%) dos tumores de c?lulas crom?fobas, 5/50 (10%) de tumores papilares, 3/10 (30%) dos tumores com transloca??o Xp11.2 e em 1/5 (20%) dos tumores do ducto coletor. Por outro lado, positividade de PD-L1 em CMIT foram observadas em 57 (56.4%) dos pacientes: em 13/36 (36.1%) dos tumores de c?lulas crom?fobas, 30/50 (60%) de tumores papilares, 9/10 (90%) dos tumores com transloca??o de Xp11.2 e em 5/5 (100%) dos tumores do ducto coletor. PD-L1+ em ambos, membrana da c?lulas tumorais e CMIT, foram associados com um tempo mais curto at? recorr?ncia de doen?a em pacientes com CCR de c?lulas n?o claras (p=0.02 e p=0.03, respectivamente). Entre os 28 pacientes com tumores do c?rtex da gl?ndula adrenal, 3 (10.7%) foram considerados positivos na membrana das c?lulas tumorais. Por outro lado, a express?o de PD-L1 em CMIT foram realizadas em 27 pacientes e PD-L1+ foi observado em 19 (70.4%) pacientes. Positividade para PD-L1 em ambos, membrana da c?lulas tumorais e CMIT, n?o foi associado com maior est?gio cl?nico ao diagn?stico, alto grau tumoral, produ??o excessiva de horm?nios ou sobrevida. Conclus?o: Em suma, CCR de c?lulas n?o claras e carcinoma do c?rtex da adrenal expressam PD-L1 na membrana da c?lula tumoral e em infiltrados inflamat?rios e isto pode representar um poss?vel alvo para interven??es terap?uticas.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:03:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000447898-Texto+Completo-0.pdf: 1408088 bytes, checksum: c93d094ed0aac173eb02d8b5c6481c61 (MD5) Previous issue date: 2013 / Renal cell carcinomas (RCCs) are among most the most lethal malignant neoplasms. Despite the evolution in the development of new drugs and imaging studies, mortality rates have increased around the world. Currently, to establish risks of mortality in RCC patients are classified according to scales and nomograms that can‗t accurately predict clinical outcomes. The association between cancer and thromboembolic events is well known for a long time. A few years ago, researchers identified tissue factor as one of the proteins responsible for these phenomena and several studies have been conducted trying to correlate the expression of tissue factor with cancer.In 2009, a study conducted by our group described the important association between the immunohistochemical expression of tissue factor and mortality in patients with Wilms' tumours. The aim of the present study was to correlate the immunohistochemical expression tissue factor with prognostic factors and mortality in 58 patients surgically treated at Hospital São Lucas in the years 2004 to 2007, who had been followed for at least five years. / O câncer renal é uma das neoplasias malignas mais letais. As taxas de mortalidade têm crescido mundialmente a despeito da evolução do diagnóstico precoce e do surgimento de novos fármacos ativos na terapia da doença sistêmica. Atualmente, para se estabelecer riscos de morbimortalidade em câncer renal, os pacientes são classificados de acordo com escalas e nomogramas que ainda não conseguem predizer com acurácia a evolução clínica dos mesmos. De longa data, já sabemos da associação entre fenômenos tromboembólicos e neoplasia. Há alguns anos, pesquisadores identificaram o fator tecidual como uma das proteínas responsáveis por estes fenômenos e desde então vários estudos têm sido conduzidos tentando identificar em diferentes tipos tumorais a associação entre fator tecidual, tromboembolismo e neoplasia.Em 2009, nosso grupo analisou a correlação da expressão imunoistoquimica do fator tecidual com sobrevida em pacientes com tumores de Wilms. Neste estudo, houve importante associação entre expressão elevada do fator tecidual e pior prognóstico. O objetivo do presente trabalho foi correlacionar a expressão imunoistoquimica deste mesmo fator tecidual com fatores prognósticos e mortalidade em 58 pacientes portadores de tumores de células claras de rim submetidos a cirurgia no Hospital São Lucas da PUCRS nos anos de 2004 à 2007 e que tiveram acompanhamento por pelo menos 5 anos.

Made available in DSpace on 2015-06-16T02:06:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000470446-Texto+Completo-0.pdf: 5542034 bytes, checksum: cb2fd7a5960d4cf7f92d7bee885029f6 (MD5) Previous issue date: 2015 / Introduction: New drugs have been developed to treat renal cell carcinoma apparently improving overall survival. Methods: This is an observational study in a retrospective cohort. Five hundred nine patients with renal cell carcinoma treated between 2002 and 2012 in Southern Brazil were divided in two groups: patients receiving public health system care and participants in clinical research protocols. Data collected from medical records were: socio-demographic and clinical characteristics, type of surgery and pathological information. Statistical analysis was performed using Chi-square, Fisher exact, Student's t tests; the survival curve was according to Kaplan-Meier method and Cox regression. Significance was considered at p<0. 05.Results: Patients were male (68. 6%), Caucasian (94. 9%), and had no family history of cancer (91. 6%). Most cases were submitted to nephrectomy and the most frequent histological type was clear cell carcinoma (90. 7%). Global median survival for all patients was 50. 2 (45. 0-54. 7) months. Global survival was different between patients enrolled in clinical trials [142. 1 months (95% CI: 94. 1- 152. 6)] and those treated in the public health system [44. 9 months (95% CI: 39. 5 - 49. 1)] (p<0. 001). The unadjusted hazard ratio was 0. 24 (0. 15-0. 37). After adjustment for gender, age, smoking at the time of diagnosis, body mass index, skin color, patient origin, ECOG score, histology and clinical stage, hazard ratio was 0. 26 (0. 13-0. 55) (p<0. 001).Conclusion: Renal cell carcinoma patients treated in clinical research protocols have longer survival when compared to patients managed within the public health care system in Brazil. This finding strongly suggests that, in this setting, participation in clinical research protocols should be encouraged. / Introdução: Novas drogas têm sido desenvolvidas para o tratamento de carcinoma de células renais, melhorando, aparentemente, a sobrevivência global.Métodos: Este é um estudo observacional em uma coorte retrospectiva. Quinhentos e nove pacientes com carcinoma de células renais, tratados entre 2002 e 2012 num hospital Universitário do sul do Brasil, foram divididos em dois grupos: aqueles que foram tratados pelo sistema de saúde pública e os participantes em protocolos de pesquisa clínica. Os dados coletados a partir dos prontuários foram: características sócio-demográficas e clínicas, tipo de cirurgia e informações patológicas. A análise estatística foi realizada por meio dos testes Qui-quadrado, exato de Fisher, t de Student; a curva de sobrevivência foi realizada de acordo com o método de Kaplan-Meier e regressão de Cox. A significância foi considerada quando p <0,05.Resultados: A maioria dos pacientes era do sexo masculino (68,6%), Caucasianos (94,9%), e não tinham histórico familiar de câncer (91,6%). A maioria dos casos foi submetida à nefrectomia e o tipo histológico mais freqüente foi o carcinoma de células claras (90,7%). A sobrevida global mediana para todos os pacientes foi de 50,2 (45,0-54,7) meses. A sobrevida global foi diferente entre os pacientes incluídos em ensaios clínicos [142,1 meses (IC 95%: 94. 1- 152,6)] e aqueles tratados no sistema público de saúde [44,9 meses (IC 95%: 39,5-49,1)] (p <0,001). A taxa de risco não ajustada foi de 0,24 (0,15-0,37); após o ajuste para idade, sexo, tabagismo no momento do diagnóstico, índice de massa corporal, cor da pele, origem do paciente, pontuação ECOG, histologia e estadiamento clínico, a taxa de risco foi de 0,26 (0,13-0,55) (p <0,001).Conclusão: Pacientes com carcinoma de células renais tratados em protocolos de pesquisa clínica têm maior sobrevida quando comparados aos pacientes tratados no âmbito do sistema público de saúde no Brasil. Esse achado sugere fortemente que, neste cenário, a participação em protocolos de pesquisa clínica deve ser incentivada.

Submitted by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-06-01T20:02:08Z No. of bitstreams: 1 TESE Leslie Clifford Noronha Araújo.pdf: 1451824 bytes, checksum: fe84cfc90617851c91791c636966ada7 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-01T20:02:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE Leslie Clifford Noronha Araújo.pdf: 1451824 bytes, checksum: fe84cfc90617851c91791c636966ada7 (MD5) Previous issue date: 2016-07-19 / CNPQ / As neoplasias malignas urológicas mais prevalentes são o câncer de próstata, de bexiga e o de rim. Estas três neoplasias estão relacionadas a uma perda importante da qualidade de vida dos pacientes e possuem tratamentos agressivos. O diagnóstico de cada uma destas doenças é realizado, na maioria das vezes, de forma invasiva e possui complicações inerentes a cada procedimento. Neste sentido, a busca de métodos por diagnóstico não invasivos tem sido estudada, e a via metabonômica através da espectometria por ressonância nuclear magnética de hidrogênio (RNM 1H) fornece informações de vias metabólicas que podem diagnósticas patologias sem a necessidade de procedimentos invasivos. Os voluntários foram distribuídos em grupo controle (07 voluntários) composto de homens com idades entre 60 e 67 anos, grupo CP com voluntários portadores câncer de próstata (09 voluntários) com idades entre 61 e 69 anos, grupo CB com voluntários portadores câncer de bexiga (05 voluntários), sendo dois homens com idade de 70 e 76 anos e três mulheres com idades entre 57 e 75 anos e grupo CR com voluntários portadores câncer de rim (05 voluntários), sendo um homem com 35 anos e 4 mulheres com idade entre 54 e 64 anos. Uma amostra de 3ml de urina foi colhida de 26 voluntários para a elaboração do estudo piloto. Este material foi submetido à RNM 1H seguindo o protocolo do Departamento de Química Fundamental da UFPE com posterior geração de espectros. A estatística multivariada para a elaboração de modelos metabonômicos e a análise de comparação de grupos foi realizada. Esses modelos mostraram uma discreta separação entre o grupo controle e cada um dos três grupos de voluntários com patologias oncológicas. Para criação de modelos definitivos foi necessário agrupar os voluntários com câncer de bexiga e rim (CB/CR) devido ao pequeno número de amostras por grupo. O modelo metabonômico quando comparado ao grupo controle mostrou uma sensibilidade de 90,9%, especificidade de 100%, VPP de 100% e VPN de 85,7% para o grupo CB/CR e sensibilidade, especificidade, VPP e VPN de 100% para o grupo CP. Este estudo piloto demonstra que o método é simples, de fácil execução, não invasivo e com possibilidade de diagnóstico das patologias oncológicas com uma única coleta de urina. / The most prevalent urological malignancies are prostate cancer, bladder cancer and kidney cancer. The first one is the most common solid cancer in men and the others can affect men and women. These three malignancies are related to a significant loss of quality of life of patients and have aggressive treatments. The diagnosis of each of these diseases is conducted, in most cases, invasively and including all complications inherent to each procedure. In this sense the search for noninvasive diagnostic methods has been studied, and the metabonomics spectrometry method by nuclear magnetic resonance of hydrogen (1H NMR) provides pathways of diagnostic information that can identify pathologies without the need of invasive procedures. A sample of 3ml of urine was collected of 26 volunteers for the preparation of this pilot study. They were distributed in 4 groups. The control group (07 volunteers) comprised men aged 60 to 67 years, CP group of volunteers with prostate cancer (09 volunteers) aged 61 to 69, CB group included volunteers with bladder cancer (05 volunteers), two men aged 70 and 76 years and three women aged between 57 and 75 years and CR group of volunteers with kidney cancer (05 volunteers), one man of 35 years and four women aged between 54 and 64 years. This material was subjected to 1H MRI following the protocol of the Fundamental Chemistry Department of UFPE with generation of spectra. The multivariate statistics for the development of metabonomics models and comparison analysis groups was performed. These models showed a slight separation between the control group and each of the three groups of patients with oncological diseases. For the elaboration of the definitive models it was necessary to incorporate the volunteers of the CB and CR due to the small number of samples per group. The metabonomic method when compared to control group shown sensitivity of 90.9%, specificity of 100%, 100% PPV and NPV of 85.7% for the group CB/CR and sensitivity, specificity, PPV and NPV of 100% for the CP group. This pilot study demonstrates that the method is feasible with easy execution, showing simplicity besides being not invasive and allowing the diagnosis of oncological diseases with a single urine collection.

INTRODUÇÃO: A angiogênese tem sido proposta como um marcador de prognóstico em uma variedade de tumores incluindo o renal. No avanço da compreensão da biologia molecular do carcinoma de células renais (CCR) os genes CD105 (endoglina), VEGF, VEGFR1 e VEGFR2 são seletivamente expressos em células endoteliais vasculares sendo estudados como potenciais alvos terapêuticos. OBJETIVOS: Este estudo analisou a expressão destes quatro genes no tecido renal normal e CCR e suas correlações com os fatores prognósticos para a neoplasia. MÉTODOS: Os níveis de expressão de CD105, VEGF, VEGFR1 e VEGFR2 foram analisados por Reação da Transcriptase Reversa em tempo real (qRT-PCR) em amostras de tumor fresco congelado coletados de 56 pacientes submetidos à nefrectomia parcial ou radical por CCR. Neste estudo foram avaliados os níveis de expressão dos genes em tecidos normais e tumorais e comparados com fatores prognósticos como tamanho tumoral (> ou <= 7 cm), Grau de Fuhrman (1-2 e 3-4) e invasão microvascular (presente ou ausente). RESULTADOS: A análise dos quatro genes demonstrou que CD105 esta subexpresso em 94.7% dos casos e a superexpressão de VEGF, VEGFR1 e VEGFR2 ocorreu em 53,6%, 85,7% e 64,3% dos casos respectivamente. A expressão de endoglina foi significativamente maior em pacientes com doença metastática (p=0,05) em relação ao grupo sem metástases. Além disso, o gene do VEGFR2 foi associado com estadiamento T, apresentando uma média de expressão maior nos pacientes portadores de doença pT1-2 (p=0,04). CONCLUSÕES: Nossos experimentos demonstraram que a endoglina está subexpressa em carcinoma de células renais em relação com o tecido renal normal e a presença de níveis mais elevados está relacionada à doença metastática. Os genes VEGF, VEGFR1 e VEGFR2 encontram-se superexpressos no CCR e uma maior expressão do gene VEGFR2 está relacionada com estadiamento T1 e T2 / INTRODUCTION: Angiogenesis has been proposed as a prognostic marker in a variety of human malignancies, including renal cancer. Due to a better understanding of the underlying biology of Renal Cell Carcinoma (RCC) the genes expression of CD105 (endoglina), VEGF, VEGFR1 and VEGFR2 that are selectively expressed in vascular endothelial cells are being studied as potential therapeutic targets. OBJECTIVES: This study analyzed the expression of these four genes in normal kidney tissue and RCC and relationship with prognostic factors. METHODS: CD105, VEGF, VEGFR1 and VEGFR2 expression levels were analyzed by quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) in fresh-frozen malignant tissue specimens collected from 56 patients submitted to radical or partial nephrectomy. This study assessed the expression of genes in normal and tumor tissues, and compared with classic prognostic parameters in CCRCC , such as tumor size (larger or smaller than 7 cm) Fuhrman grade (1-2 and 3-4) and microvascular invasion (this or absent). RESULTS: The analysis of these four genes showed that CD105 is subexpressed in 94.7% of cases and the overexpression of VEGF, VEGFR1 and VEGFR2 occurred in 53.6%, 85.7% and 64.3% of cases respectively in tumor tissues compared to controls. The expression of endoglin was significantly higher in patients with metastatic disease (p = 0.05). In addition, VEGFR2 gene was associated with stage T, with an average of expression higher in patients with stage T1-T2 (p = 0.040). Conclusions: These experiments demonstrated that endoglin was underexpressed in RCC compared to normal kidney and the presence of enhanced expression is associated with metastatic disease. VEGF, VEGFR1 and VEGFR2 were overexpressed in the CCRCC and a higher VEGFR2 expression was related with stage T1-2

Submitted by Setor de Tratamento da Informa??o - BC/PUCRS (tede2@pucrs.br) on 2015-06-15T11:52:31Z No. of bitstreams: 1 470446 - Texto Completo.pdf: 5542034 bytes, checksum: cb2fd7a5960d4cf7f92d7bee885029f6 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-06-15T11:52:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 470446 - Texto Completo.pdf: 5542034 bytes, checksum: cb2fd7a5960d4cf7f92d7bee885029f6 (MD5) Previous issue date: 2015-03-23 / Introduction: New drugs have been developed to treat renal cell carcinoma apparently improving overall survival. Methods: This is an observational study in a retrospective cohort. Five hundred nine patients with renal cell carcinoma treated between 2002 and 2012 in Southern Brazil were divided in two groups: patients receiving public health system care and participants in clinical research protocols. Data collected from medical records were: socio-demographic and clinical characteristics, type of surgery and pathological information. Statistical analysis was performed using Chi-square, Fisher exact, Student's t tests; the survival curve was according to Kaplan-Meier method and Cox regression. Significance was considered at p<0.05. Results: Patients were male (68.6%), Caucasian (94.9%), and had no family history of cancer (91.6%). Most cases were submitted to nephrectomy and the most frequent histological type was clear cell carcinoma (90.7%). Global median survival for all patients was 50.2 (45.0-54.7) months. Global survival was different between patients enrolled in clinical trials [142.1 months (95% CI: 94.1- 152.6)] and those treated in the public health system [44.9 months (95% CI: 39.5 - 49.1)] (p<0.001). The unadjusted hazard ratio was 0.24 (0.15-0.37). After adjustment for gender, age, smoking at the time of diagnosis, body mass index, skin color, patient origin, ECOG score, histology and clinical stage, hazard ratio was 0.26 (0.13-0.55) (p<0.001). Conclusion: Renal cell carcinoma patients treated in clinical research protocols have longer survival when compared to patients managed within the public health care system in Brazil. This finding strongly suggests that, in this setting, participation in clinical research protocols should be encouraged. / Introdu??o: Novas drogas t?m sido desenvolvidas para o tratamento de carcinoma de c?lulas renais, melhorando, aparentemente, a sobreviv?ncia global. M?todos: Este ? um estudo observacional em uma coorte retrospectiva. Quinhentos e nove pacientes com carcinoma de c?lulas renais, tratados entre 2002 e 2012 num hospital Universit?rio do sul do Brasil, foram divididos em dois grupos: aqueles que foram tratados pelo sistema de sa?de p?blica e os participantes em protocolos de pesquisa cl?nica. Os dados coletados a partir dos prontu?rios foram: caracter?sticas s?cio-demogr?ficas e cl?nicas, tipo de cirurgia e informa??es patol?gicas. A an?lise estat?stica foi realizada por meio dos testes Qui-quadrado, exato de Fisher, t de Student; a curva de sobreviv?ncia foi realizada de acordo com o m?todo de Kaplan-Meier e regress?o de Cox. A signific?ncia foi considerada quando p <0,05. Resultados: A maioria dos pacientes era do sexo masculino (68,6%), Caucasianos (94,9%), e n?o tinham hist?rico familiar de c?ncer (91,6%). A maioria dos casos foi submetida ? nefrectomia e o tipo histol?gico mais freq?ente foi o carcinoma de c?lulas claras (90,7%). A sobrevida global mediana para todos os pacientes foi de 50,2 (45,0-54,7) meses. A sobrevida global foi diferente entre os pacientes inclu?dos em ensaios cl?nicos [142,1 meses (IC 95%: 94.1- 152,6)] e aqueles tratados no sistema p?blico de sa?de [44,9 meses (IC 95%: 39,5-49,1)] (p <0,001). A taxa de risco n?o ajustada foi de 0,24 (0,15-0,37); ap?s o ajuste para idade, sexo, tabagismo no momento do diagn?stico, ?ndice de massa corporal, cor da pele, origem do paciente, pontua??o ECOG, histologia e estadiamento cl?nico, a taxa de risco foi de 0,26 (0,13-0,55) (p <0,001). Conclus?o: Pacientes com carcinoma de c?lulas renais tratados em protocolos de pesquisa cl?nica t?m maior sobrevida quando comparados aos pacientes tratados no ?mbito do sistema p?blico de sa?de no Brasil. Esse achado sugere fortemente que, neste cen?rio, a participa??o em protocolos de pesquisa cl?nica deve ser incentivada.

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:35:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 447898.pdf: 1408088 bytes, checksum: c93d094ed0aac173eb02d8b5c6481c61 (MD5) Previous issue date: 2013-03-15 / Renal cell carcinomas (RCCs) are among most the most lethal malignant neoplasms. Despite the evolution in the development of new drugs and imaging studies, mortality rates have increased around the world. Currently, to establish risks of mortality in RCC patients are classified according to scales and nomograms that can&#8215;t accurately predict clinical outcomes. The association between cancer and thromboembolic events is well known for a long time. A few years ago, researchers identified tissue factor as one of the proteins responsible for these phenomena and several studies have been conducted trying to correlate the expression of tissue factor with cancer. In 2009, a study conducted by our group described the important association between the immunohistochemical expression of tissue factor and mortality in patients with Wilms' tumours. The aim of the present study was to correlate the immunohistochemical expression tissue factor with prognostic factors and mortality in 58 patients surgically treated at Hospital S?o Lucas in the years 2004 to 2007, who had been followed for at least five years. / O c?ncer renal ? uma das neoplasias malignas mais letais. As taxas de mortalidade t?m crescido mundialmente a despeito da evolu??o do diagn?stico precoce e do surgimento de novos f?rmacos ativos na terapia da doen?a sist?mica. Atualmente, para se estabelecer riscos de morbimortalidade em c?ncer renal, os pacientes s?o classificados de acordo com escalas e nomogramas que ainda n?o conseguem predizer com acur?cia a evolu??o cl?nica dos mesmos. De longa data, j? sabemos da associa??o entre fen?menos tromboemb?licos e neoplasia. H? alguns anos, pesquisadores identificaram o fator tecidual como uma das prote?nas respons?veis por estes fen?menos e desde ent?o v?rios estudos t?m sido conduzidos tentando identificar em diferentes tipos tumorais a associa??o entre fator tecidual, tromboembolismo e neoplasia. Em 2009, nosso grupo analisou a correla??o da express?o imunoistoquimica do fator tecidual com sobrevida em pacientes com tumores de Wilms. Neste estudo, houve importante associa??o entre express?o elevada do fator tecidual e pior progn?stico. O objetivo do presente trabalho foi correlacionar a express?o imunoistoquimica deste mesmo fator tecidual com fatores progn?sticos e mortalidade em 58 pacientes portadores de tumores de c?lulas claras de rim submetidos a cirurgia no Hospital S?o Lucas da PUCRS nos anos de 2004 ? 2007 e que tiveram acompanhamento por pelo menos 5 anos.