Introdução: Nefrectomia radical tem sido o tratamento mais utilizado para o carcinoma de células renais. Atualmente, a preservação da função renal do paciente após a cirurgia tem sido um fator de preocupação, já que a sobrevida desses pacientes vem aumentando, assim como a detecção de lesões pequenas, incidentais e assintomáticas. Vários estudos tentam identificar fatores preditores da função renal pós-operatória, no entanto poucos avaliam os achados não-neoplásicos do parênquima renal. Objetivos: O estudo tem como objetivos: 1) descrever as alterações nãoneoplásicas do parênquima renal encontradas nos espécimes de nefrectomia; 2) correlacionar os achados com a função renal pós-operatória dos pacientes e 3) correlacionar essas alterações com o laudo anatomopatológico original. Materiais e métodos: Foram revisados 262 exames anatomopatológicos de espécimes de nefrectomias realizadas em pacientes adultos por neoplasias primárias renais no Hospital de Clínicas de Porto Alegre durante o período de 2005 a 2009. O laudo anatomopatológico e o prontuário eletrônico desses pacientes foram revisados de forma cegada. Um patologista renal realizou a revisão de todas lâminas histopatológicas do estudo. Posteriormente, nos pacientes com dados clínicos e laboratoriais disponíveis, foram correlacionadas as alterações encontradas com a variação da função renal dos mesmos (creatinina sérica e o cálculo da fórmula de Cockroft-Gault, antes e cerca de seis meses após a cirurgia). Resultados: Na amostra inicial, houve uma predominância de pacientes masculinos (57,6%), de raça branca (88%), com uma idade média de 60 anos. Cerca de 76% foram submetidos a nefrectomias radicais e 70% dos pacientes apresentavam estágio tumoral T1 e T2, sendo o tamanho tumoral médio de 6,0 cm e o tipo histológico mais frequente o de células claras (67%). Hipertensão, tabagismo, diabetes melitus e obesidade foram encontrados em, respectivamente, 53%, 32%, 19% e 9% dos pacientes. Apenas 10% dos casos cujas lâminas foram revisadas não apresentavam alterações parenquimatosas. As alterações vasculares foram as mais frequentes, e destas a aterosclerose a mais comum. Esclerose diabética estava presente em quatro pacientes. As variações das estimativas da função renal entre o período pré e pós-operatório não apresentaram diferença significativa entre os grupos de pacientes com e sem alterações parenquimatosas. Foi encontrada diferença significativa entre os valores da creatinina pré e pós-operatória em ambos os grupos e dos valores da fórmula de Cockroft-Gault no grupo com alterações (p<0,001). Em apenas 50 laudos anatomopatológicos originais, haviam sido descritas alterações parenquimatosas. Conclusões: O estudo mostrou que os patologistas gerais se mostram despreparados ou não conscientes acerca da recente inclusão da descrição dos achados não-neoplásicos nos checklists dos laudos anatomopatológicos de neoplasia renais primárias, portanto acreditamos que a mesma deva ser encorajada. Além disso, investigações futuras prospectivas que acompanhem os pacientes por um longo período e utilizem formas mais acuradas de estimativa da função renal devem ser conduzidas para que o real impacto desses achados na função renal dos pacientes após a cirurgia seja bem estudada. / Background: Radical nephrectomy has been the most common treatment for renal cell carcinoma. Besides, the preservation of the renal function after surgery has been a worrisome factor. Patient’s survival rates are increasing, along with the detection of small, incidental and asymptomatic lesions. Several studies have attempted to identify predictors of postoperative renal function, yet few assessed the findings of non-neoplastic renal parenchyma. Objectives: The study aims at: 1) describing the findings in non-neoplastic renal parenchyma found in nephrectomy specimens, 2) correlating these findings with postoperative renal function and 3) correlating these changes with the original pathology report. Materials and Methods: The specimens of two-hundred and sixty-two nephrectomies performed in adult patients for primary renal neoplasms at Hospital de Clinicas de Porto Alegre during the period of 2005 to 2009 were reviewed. The pathology report and electronic medical records of these patients were reviewed in a blinded fashion. A renal pathologist performed the histopathological review of the renal parenchyma slides. After that, in patients with clinical and laboratory data available, the alterations found were correlated with the renal function. Results: There was a predominance of male patients (57.6%) and caucasians (88%), with a mean age of 60 years. About 76% underwent radical nephrectomy and 70% of patients had tumor stage T1 or T2. The average tumor size was 6.0 cm and the most common histological type was clear renal cell carcinoma (67%). Hypertension, smoking, diabetes mellitus and obesity were found in respectively 53%, 32%, 19% and 9% of the patients. Only 10% of the cases whose slides were reviewed had no abnormalities. The vascular changes were the most frequent, and of these the most common was atherosclerosis. Diabetic sclerosis was present in four patients. Renal function variations between the pre and postoperative estimates showed no significant difference between the groups of patients with and without parenchymal abnormalities. Significant difference was found between the pre and postoperative creatinine in both groups and the Cockroft-Gault formula in the group with changes (p<0.001). Only 50 original pathology reports described non-neoplastic abnormalities. Conclusions: The study showed that general pathologists are unaware of the recent inclusion of the non-neoplastic findings in the primary renal neoplasm’s protocols. Therefore, we believe that the evaluation of these findings should be encouraged. In addition, future prospective investigations monitoring patients over a long period of time and using more accurate ways of estimating renal function on postoperative period should be performed.

Introdução: Nefrectomia radical tem sido o tratamento mais utilizado para o carcinoma de células renais. Atualmente, a preservação da função renal do paciente após a cirurgia tem sido um fator de preocupação, já que a sobrevida desses pacientes vem aumentando, assim como a detecção de lesões pequenas, incidentais e assintomáticas. Vários estudos tentam identificar fatores preditores da função renal pós-operatória, no entanto poucos avaliam os achados não-neoplásicos do parênquima renal. Objetivos: O estudo tem como objetivos: 1) descrever as alterações nãoneoplásicas do parênquima renal encontradas nos espécimes de nefrectomia; 2) correlacionar os achados com a função renal pós-operatória dos pacientes e 3) correlacionar essas alterações com o laudo anatomopatológico original. Materiais e métodos: Foram revisados 262 exames anatomopatológicos de espécimes de nefrectomias realizadas em pacientes adultos por neoplasias primárias renais no Hospital de Clínicas de Porto Alegre durante o período de 2005 a 2009. O laudo anatomopatológico e o prontuário eletrônico desses pacientes foram revisados de forma cegada. Um patologista renal realizou a revisão de todas lâminas histopatológicas do estudo. Posteriormente, nos pacientes com dados clínicos e laboratoriais disponíveis, foram correlacionadas as alterações encontradas com a variação da função renal dos mesmos (creatinina sérica e o cálculo da fórmula de Cockroft-Gault, antes e cerca de seis meses após a cirurgia). Resultados: Na amostra inicial, houve uma predominância de pacientes masculinos (57,6%), de raça branca (88%), com uma idade média de 60 anos. Cerca de 76% foram submetidos a nefrectomias radicais e 70% dos pacientes apresentavam estágio tumoral T1 e T2, sendo o tamanho tumoral médio de 6,0 cm e o tipo histológico mais frequente o de células claras (67%). Hipertensão, tabagismo, diabetes melitus e obesidade foram encontrados em, respectivamente, 53%, 32%, 19% e 9% dos pacientes. Apenas 10% dos casos cujas lâminas foram revisadas não apresentavam alterações parenquimatosas. As alterações vasculares foram as mais frequentes, e destas a aterosclerose a mais comum. Esclerose diabética estava presente em quatro pacientes. As variações das estimativas da função renal entre o período pré e pós-operatório não apresentaram diferença significativa entre os grupos de pacientes com e sem alterações parenquimatosas. Foi encontrada diferença significativa entre os valores da creatinina pré e pós-operatória em ambos os grupos e dos valores da fórmula de Cockroft-Gault no grupo com alterações (p<0,001). Em apenas 50 laudos anatomopatológicos originais, haviam sido descritas alterações parenquimatosas. Conclusões: O estudo mostrou que os patologistas gerais se mostram despreparados ou não conscientes acerca da recente inclusão da descrição dos achados não-neoplásicos nos checklists dos laudos anatomopatológicos de neoplasia renais primárias, portanto acreditamos que a mesma deva ser encorajada. Além disso, investigações futuras prospectivas que acompanhem os pacientes por um longo período e utilizem formas mais acuradas de estimativa da função renal devem ser conduzidas para que o real impacto desses achados na função renal dos pacientes após a cirurgia seja bem estudada. / Background: Radical nephrectomy has been the most common treatment for renal cell carcinoma. Besides, the preservation of the renal function after surgery has been a worrisome factor. Patient’s survival rates are increasing, along with the detection of small, incidental and asymptomatic lesions. Several studies have attempted to identify predictors of postoperative renal function, yet few assessed the findings of non-neoplastic renal parenchyma. Objectives: The study aims at: 1) describing the findings in non-neoplastic renal parenchyma found in nephrectomy specimens, 2) correlating these findings with postoperative renal function and 3) correlating these changes with the original pathology report. Materials and Methods: The specimens of two-hundred and sixty-two nephrectomies performed in adult patients for primary renal neoplasms at Hospital de Clinicas de Porto Alegre during the period of 2005 to 2009 were reviewed. The pathology report and electronic medical records of these patients were reviewed in a blinded fashion. A renal pathologist performed the histopathological review of the renal parenchyma slides. After that, in patients with clinical and laboratory data available, the alterations found were correlated with the renal function. Results: There was a predominance of male patients (57.6%) and caucasians (88%), with a mean age of 60 years. About 76% underwent radical nephrectomy and 70% of patients had tumor stage T1 or T2. The average tumor size was 6.0 cm and the most common histological type was clear renal cell carcinoma (67%). Hypertension, smoking, diabetes mellitus and obesity were found in respectively 53%, 32%, 19% and 9% of the patients. Only 10% of the cases whose slides were reviewed had no abnormalities. The vascular changes were the most frequent, and of these the most common was atherosclerosis. Diabetic sclerosis was present in four patients. Renal function variations between the pre and postoperative estimates showed no significant difference between the groups of patients with and without parenchymal abnormalities. Significant difference was found between the pre and postoperative creatinine in both groups and the Cockroft-Gault formula in the group with changes (p<0.001). Only 50 original pathology reports described non-neoplastic abnormalities. Conclusions: The study showed that general pathologists are unaware of the recent inclusion of the non-neoplastic findings in the primary renal neoplasm’s protocols. Therefore, we believe that the evaluation of these findings should be encouraged. In addition, future prospective investigations monitoring patients over a long period of time and using more accurate ways of estimating renal function on postoperative period should be performed.

Introdução: Nefrectomia radical tem sido o tratamento mais utilizado para o carcinoma de células renais. Atualmente, a preservação da função renal do paciente após a cirurgia tem sido um fator de preocupação, já que a sobrevida desses pacientes vem aumentando, assim como a detecção de lesões pequenas, incidentais e assintomáticas. Vários estudos tentam identificar fatores preditores da função renal pós-operatória, no entanto poucos avaliam os achados não-neoplásicos do parênquima renal. Objetivos: O estudo tem como objetivos: 1) descrever as alterações nãoneoplásicas do parênquima renal encontradas nos espécimes de nefrectomia; 2) correlacionar os achados com a função renal pós-operatória dos pacientes e 3) correlacionar essas alterações com o laudo anatomopatológico original. Materiais e métodos: Foram revisados 262 exames anatomopatológicos de espécimes de nefrectomias realizadas em pacientes adultos por neoplasias primárias renais no Hospital de Clínicas de Porto Alegre durante o período de 2005 a 2009. O laudo anatomopatológico e o prontuário eletrônico desses pacientes foram revisados de forma cegada. Um patologista renal realizou a revisão de todas lâminas histopatológicas do estudo. Posteriormente, nos pacientes com dados clínicos e laboratoriais disponíveis, foram correlacionadas as alterações encontradas com a variação da função renal dos mesmos (creatinina sérica e o cálculo da fórmula de Cockroft-Gault, antes e cerca de seis meses após a cirurgia). Resultados: Na amostra inicial, houve uma predominância de pacientes masculinos (57,6%), de raça branca (88%), com uma idade média de 60 anos. Cerca de 76% foram submetidos a nefrectomias radicais e 70% dos pacientes apresentavam estágio tumoral T1 e T2, sendo o tamanho tumoral médio de 6,0 cm e o tipo histológico mais frequente o de células claras (67%). Hipertensão, tabagismo, diabetes melitus e obesidade foram encontrados em, respectivamente, 53%, 32%, 19% e 9% dos pacientes. Apenas 10% dos casos cujas lâminas foram revisadas não apresentavam alterações parenquimatosas. As alterações vasculares foram as mais frequentes, e destas a aterosclerose a mais comum. Esclerose diabética estava presente em quatro pacientes. As variações das estimativas da função renal entre o período pré e pós-operatório não apresentaram diferença significativa entre os grupos de pacientes com e sem alterações parenquimatosas. Foi encontrada diferença significativa entre os valores da creatinina pré e pós-operatória em ambos os grupos e dos valores da fórmula de Cockroft-Gault no grupo com alterações (p<0,001). Em apenas 50 laudos anatomopatológicos originais, haviam sido descritas alterações parenquimatosas. Conclusões: O estudo mostrou que os patologistas gerais se mostram despreparados ou não conscientes acerca da recente inclusão da descrição dos achados não-neoplásicos nos checklists dos laudos anatomopatológicos de neoplasia renais primárias, portanto acreditamos que a mesma deva ser encorajada. Além disso, investigações futuras prospectivas que acompanhem os pacientes por um longo período e utilizem formas mais acuradas de estimativa da função renal devem ser conduzidas para que o real impacto desses achados na função renal dos pacientes após a cirurgia seja bem estudada. / Background: Radical nephrectomy has been the most common treatment for renal cell carcinoma. Besides, the preservation of the renal function after surgery has been a worrisome factor. Patient’s survival rates are increasing, along with the detection of small, incidental and asymptomatic lesions. Several studies have attempted to identify predictors of postoperative renal function, yet few assessed the findings of non-neoplastic renal parenchyma. Objectives: The study aims at: 1) describing the findings in non-neoplastic renal parenchyma found in nephrectomy specimens, 2) correlating these findings with postoperative renal function and 3) correlating these changes with the original pathology report. Materials and Methods: The specimens of two-hundred and sixty-two nephrectomies performed in adult patients for primary renal neoplasms at Hospital de Clinicas de Porto Alegre during the period of 2005 to 2009 were reviewed. The pathology report and electronic medical records of these patients were reviewed in a blinded fashion. A renal pathologist performed the histopathological review of the renal parenchyma slides. After that, in patients with clinical and laboratory data available, the alterations found were correlated with the renal function. Results: There was a predominance of male patients (57.6%) and caucasians (88%), with a mean age of 60 years. About 76% underwent radical nephrectomy and 70% of patients had tumor stage T1 or T2. The average tumor size was 6.0 cm and the most common histological type was clear renal cell carcinoma (67%). Hypertension, smoking, diabetes mellitus and obesity were found in respectively 53%, 32%, 19% and 9% of the patients. Only 10% of the cases whose slides were reviewed had no abnormalities. The vascular changes were the most frequent, and of these the most common was atherosclerosis. Diabetic sclerosis was present in four patients. Renal function variations between the pre and postoperative estimates showed no significant difference between the groups of patients with and without parenchymal abnormalities. Significant difference was found between the pre and postoperative creatinine in both groups and the Cockroft-Gault formula in the group with changes (p<0.001). Only 50 original pathology reports described non-neoplastic abnormalities. Conclusions: The study showed that general pathologists are unaware of the recent inclusion of the non-neoplastic findings in the primary renal neoplasm’s protocols. Therefore, we believe that the evaluation of these findings should be encouraged. In addition, future prospective investigations monitoring patients over a long period of time and using more accurate ways of estimating renal function on postoperative period should be performed.

INTRODUÇÃO: A angiogênese tem sido proposta como um marcador de prognóstico em uma variedade de tumores incluindo o renal. No avanço da compreensão da biologia molecular do carcinoma de células renais (CCR) os genes CD105 (endoglina), VEGF, VEGFR1 e VEGFR2 são seletivamente expressos em células endoteliais vasculares sendo estudados como potenciais alvos terapêuticos. OBJETIVOS: Este estudo analisou a expressão destes quatro genes no tecido renal normal e CCR e suas correlações com os fatores prognósticos para a neoplasia. MÉTODOS: Os níveis de expressão de CD105, VEGF, VEGFR1 e VEGFR2 foram analisados por Reação da Transcriptase Reversa em tempo real (qRT-PCR) em amostras de tumor fresco congelado coletados de 56 pacientes submetidos à nefrectomia parcial ou radical por CCR. Neste estudo foram avaliados os níveis de expressão dos genes em tecidos normais e tumorais e comparados com fatores prognósticos como tamanho tumoral (> ou <= 7 cm), Grau de Fuhrman (1-2 e 3-4) e invasão microvascular (presente ou ausente). RESULTADOS: A análise dos quatro genes demonstrou que CD105 esta subexpresso em 94.7% dos casos e a superexpressão de VEGF, VEGFR1 e VEGFR2 ocorreu em 53,6%, 85,7% e 64,3% dos casos respectivamente. A expressão de endoglina foi significativamente maior em pacientes com doença metastática (p=0,05) em relação ao grupo sem metástases. Além disso, o gene do VEGFR2 foi associado com estadiamento T, apresentando uma média de expressão maior nos pacientes portadores de doença pT1-2 (p=0,04). CONCLUSÕES: Nossos experimentos demonstraram que a endoglina está subexpressa em carcinoma de células renais em relação com o tecido renal normal e a presença de níveis mais elevados está relacionada à doença metastática. Os genes VEGF, VEGFR1 e VEGFR2 encontram-se superexpressos no CCR e uma maior expressão do gene VEGFR2 está relacionada com estadiamento T1 e T2 / INTRODUCTION: Angiogenesis has been proposed as a prognostic marker in a variety of human malignancies, including renal cancer. Due to a better understanding of the underlying biology of Renal Cell Carcinoma (RCC) the genes expression of CD105 (endoglina), VEGF, VEGFR1 and VEGFR2 that are selectively expressed in vascular endothelial cells are being studied as potential therapeutic targets. OBJECTIVES: This study analyzed the expression of these four genes in normal kidney tissue and RCC and relationship with prognostic factors. METHODS: CD105, VEGF, VEGFR1 and VEGFR2 expression levels were analyzed by quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) in fresh-frozen malignant tissue specimens collected from 56 patients submitted to radical or partial nephrectomy. This study assessed the expression of genes in normal and tumor tissues, and compared with classic prognostic parameters in CCRCC , such as tumor size (larger or smaller than 7 cm) Fuhrman grade (1-2 and 3-4) and microvascular invasion (this or absent). RESULTS: The analysis of these four genes showed that CD105 is subexpressed in 94.7% of cases and the overexpression of VEGF, VEGFR1 and VEGFR2 occurred in 53.6%, 85.7% and 64.3% of cases respectively in tumor tissues compared to controls. The expression of endoglin was significantly higher in patients with metastatic disease (p = 0.05). In addition, VEGFR2 gene was associated with stage T, with an average of expression higher in patients with stage T1-T2 (p = 0.040). Conclusions: These experiments demonstrated that endoglin was underexpressed in RCC compared to normal kidney and the presence of enhanced expression is associated with metastatic disease. VEGF, VEGFR1 and VEGFR2 were overexpressed in the CCRCC and a higher VEGFR2 expression was related with stage T1-2

Orientadores: Wagner Eduardo Matheus, Ubirajara Ferreira / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T12:07:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Senatore_MarcelaAndreaDuranHaun_D.pdf: 1829482 bytes, checksum: bc20dee71d7524f229d7b76160f9e38b (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Atualmente existem diferentes agentes para o tratamento do câncer renal avançado. O objetivo principal desse trabalho foi realizar revisão sistemática com meta-análise dos estudos clínicos randomizados que compararam: sorafenibe, sunitinibe, bevacizumabe, temsirolimus e everolimus ao interferon-?. Para isto foi realizada revisão sistemática da literatura em diferentes bancos de dados: EMBASE, LILACS e PUBMED, identificando estudos clínicos randomizados que compararam as terapias alvo moleculares (TAM) disponíveis versus interferon-alfa para tratamento de pacientes com câncer renal avançado. Para o tratamento de 1a linha foram encontrados 10 estudos que avaliaram as terapias com sunitinibe, sorafenibe, bevacizumabe e temsirolimus; e três estudos que avaliaram o sorafenibe e everolimus como tratamento de 2a linha. O Risco Relativo (RR) da sobrevida livre de progressão (SLP) dos estudos de 1a linha foi de 0.83, intervalo de confiança (IC) [0.78-0.87] com I2= 94% e p<0.00001. Os melhores resultados foram: o estudo do sunitinibe, 0.38, IC [0.25-0.58], do bevacizumabe com RR de 0.62, IC [0.47-0.83] e do temsirolimus, 0.78, IC [0.70-0.87]. A meta-análise não demonstrou benefício quanto à sobrevida global (SG), no tratamento de 1a linha com sunitinibe e temsirolimus. Os tratamentos de 1ª linha com sorafenibe e bevacizumabe não associaram benefícios clínicos significativos. Não foi possível realizar meta-análise nos estudos do tratamento de 2a linha, pois, as populações eram diferentes. Logo, para o tratamento de 1a linha, sunitinibe e temsirolimus foram a terapias mais efetivas, quanto a SLP. No tratamento de 2a linha, o sorafenibe e everolimus foram relacionados à melhora da SLP. Em todos os estudos de 1a linha os pacientes não apresentaram melhora de SG e a qualidade metodológica não foram adequadas, portanto esses resultados devem ser analisados com cautela / Abstract: Currently, there are different agents for the treatment of advanced kidney cancer. The main aim of this study was to perform a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials that compared: sorafenib, sunitinib, bevacizumab, temsirolimus and everolimus. It was performed a systematic review of the literature in different databases: EMBASE, LILACS and PubMed, identifying randomized clinical trials that compared the available therapies target cells versus alpha-interferon for the patient treatments with advanced kidney cancer. For the treatment of first-line were found 10 studies that evaluated the therapy with sunitinib, sorafenib, bevacizumab and temsirolimus and three studies evaluating sorafenib and everolimus as a treatment second-line. The relative risk of progression free survival of first line studies was 0.83, confidence interval (CI) [0.78-0.87] with I2 = 94% and p <0.00001. The best results were: the study of sunitinib, 0.38, CI [0:25 to 0:58], bevacizumab with RR of 0.62, CI [0.47-0.83] and temsirolimus, 0.78, CI [0.70-0.87]. The meta-analysis showed no benefit on overall survival in first-line treatment with sunitinib and temsirolimus. The first-line treatment with sorafenib and bevacizumab not associated significant clinical benefits. Unable to perform meta-analysis on studies of second-line treatment, because the cohorts were different between them. For the treatment of first-line, sunitinib and temsirolimus were more effective therapies, as the progression free survival (PFS). In the second line treatment, sorafenib and everolimus was associated with improved PFS. In these studies, patients showed no improvement in overall survival (OS) and methodological quality were not adequate, so these results should be analyzed with caution / Doutorado / Fisiopatologia Cirúrgica / Doutora em Ciências

Introdução: as neoplasias renais sempre foram desafiadoras devido à história natural pouco previsível e pelo incessante acréscimo de conhecimentos que rapidamente se desenvolvem com o passar das últimas décadas. Como resultado, o anseio pela busca do conhecimento relacionado ao carcinoma de células renais (CCR) gerou grande opulência de novos tratamentos e melhor conhecimento de sua fisiopatologia. Seguindo essa mesma direção, surgiram inúmeros novos fatores prognósticos que, então, foram transformados em ferramentas de predição, destacando-se os nomogramas. Nomogramas buscam estimativas para sobrevida e recorrência baseados nos parâmetros clínicos e anatomopatológicos. Contudo, pelo grande número de variáveis e populações, não existe um padrão utilizado mundialmente pela comunidade urológica. Assim, o objetivo deste estudo é criar um nomograma brasileiro baseado nas características clínicas e patológicas dos pacientes com CCR tratados pela nossa instituição. Pacientes e Métodos: duzentos e sessenta pacientes foram divididos em dois grupos, separados por diagnóstico de tumor incidental ou sintomático, sendo distribuídos conforme os dados anatomopatológicos, relacionando o grau de Fuhrman, invasão microvascular, tamanho do tumor e degeneração sarcomatosa. Foram realizadas análises univariada e multivariada, discriminando os fatores mais importantes para a criação deste nomograma. Resultados: nos tumores incidentais <7cm, não-sarcomatoso, de baixo grau e ausência de invasão microvascular, a expectativa de vida é de 97-98%, todavia, caso se mude o tamanho do tumor para >7cm, sarcomatoso, alto grau, presença de invasão microvascular, a expectativa de vida será de 70-82%. Nos tumores sintomáticos, <7cm, não-sarcomatosos, baixo grau e ausência de invasão microvascular, a expectativa de vida é de 87-93%, se o tumor for sintomático >7cm, sarcomatoso, de alto grau, ou com invasão microvascular, a expectativa de vida será de 18-40%. Conclusão: foi possível a confecção de um nomograma para predição prognóstica em pacientes brasileiros com CCR. A presença de sintomas controla as variáveis patológicas clássicas, tamanho tumoral, grau de Fuhrman, invasão microvascular e degeneração sarcomatosa, fornecendo uma importante ferramenta para avaliação do risco de progressão do carcinoma de células renais após o tratamento cirúrgico. / Introduction: Renal neoplasms have been challenging because of its unpredictable natural history and incessant improvements of knowledge developed in the recent decades. Nomograms predict survival and recurrence based on clinical and pathological parameters, however there is no spread gold standard around the world. The main goal of this study is to build a Brazilian nomogram including RCC clinical and pathological data from our institution records and experience. Patients and Method: patients were divided in two groups based on presence or absence of symptoms. These two groups were classified by patient pathological data and Fuhrman grade, microvascular invasion, tumor size and sarcomatous degeneration. Statistic analyses were performed in order to recognize the most important risk factors, allocated to nomogram construction. Results: The incidental group with tumour size <7cm, low grade, non-sarcomatous tumors without microvascular invasion has recidive-free survival of 97-98%. The same incidental group with patients presenting a tumor size > 7cm, high grade, sarcomatous tumor, with microvascular invasion has recidive-free survival rate of 70% to 82%. In the symptomatic patients group with tumour size <7cm, low grade, non-sarcomatous tumors without microvascular invasion the survival rate is 87%-95%, while symptomatics patients with tumor size >7cm, high grade, sarcomatous tumor with microvascular invasion have recidive-free survival of 18% to 40%..Conclusion: a Brazilian nomogram has been developed for predicting prognostic outcome in patients with RCC The presence of symptoms ruled classical risk variables as Fuhrman grade, tumor size, sarcomatous degeneration. The study of those variables provided an important stride for RCC recidive prediction.

Resumo: O presente trabalho tem por objetivos validar o nomograma preditivo do estágio patológico de PARTIN (versões 1997 e 2001) em amostra de pacientes brasileiros, comparar a capacidade de discriminação das versões 1997 e 2001 desse nomograma e apresentar nova proposta de nomograma preditivo do estágio patológico elaborado a partir de dados nacionais, acrescentando margem cirúrgica positiva aos eventos patológicos utilizados anteriormente. Foram incluídos, no período de janeiro de 1998 a dezembro de 2002, 690 pacientes submetidos a prostatectomia radical em dois centros participantes do estudo: 1) Departamento de Urologia do Hospital Nossa Senhora das Graças, Curitiba, PR (n=374) e 2) Divisão de Clínica Urológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP (n=330). A idade variou de 41 a 80 anos , sendo a média de 64,3 anos (DP = 6,5). A área sob a curva para doença restrita à próstata, extensão extracapsular, invasão de vesículas seminais e metástase para linfonodos do nomograma de 1997 foi de 67,1%; 61,9%; 80,4% e 88,3%, respectivamente. Para a versão de 2001 esses valores foram de 67,5%; 65,8%; 76,4% e 84,9%. A capacidade de discriminação do nomograma preditivo do estágio patológico baseado em amostra de pacientes brasileiros para doença restrita à próstata, extensão extracapsular, invasão de vesículas seminais, metástase para linfonodos e margem cirúrgica positiva foi de 72,6%, 71,3%, 80,1%, 92,0% e 70,5%, respectivamente. O nomograma de PARTIN (1997) apresentou capacidade de discriminação inferior ao previamente publicado para doença restrita à próstata e extensão extracapsular. As modificações da versão de 2001 não resultaram em capacidade de discriminação significativamente maior em relação ao nomograma de 1997. A proposta de nomograma do presente estudo obteve valores de discriminação para doença restrita à próstata e extensão extracapsular superiores às versões de PARTIN (1997 E 2001).

Introdução: as neoplasias renais sempre foram desafiadoras devido à história natural pouco previsível e pelo incessante acréscimo de conhecimentos que rapidamente se desenvolvem com o passar das últimas décadas. Como resultado, o anseio pela busca do conhecimento relacionado ao carcinoma de células renais (CCR) gerou grande opulência de novos tratamentos e melhor conhecimento de sua fisiopatologia. Seguindo essa mesma direção, surgiram inúmeros novos fatores prognósticos que, então, foram transformados em ferramentas de predição, destacando-se os nomogramas. Nomogramas buscam estimativas para sobrevida e recorrência baseados nos parâmetros clínicos e anatomopatológicos. Contudo, pelo grande número de variáveis e populações, não existe um padrão utilizado mundialmente pela comunidade urológica. Assim, o objetivo deste estudo é criar um nomograma brasileiro baseado nas características clínicas e patológicas dos pacientes com CCR tratados pela nossa instituição. Pacientes e Métodos: duzentos e sessenta pacientes foram divididos em dois grupos, separados por diagnóstico de tumor incidental ou sintomático, sendo distribuídos conforme os dados anatomopatológicos, relacionando o grau de Fuhrman, invasão microvascular, tamanho do tumor e degeneração sarcomatosa. Foram realizadas análises univariada e multivariada, discriminando os fatores mais importantes para a criação deste nomograma. Resultados: nos tumores incidentais <7cm, não-sarcomatoso, de baixo grau e ausência de invasão microvascular, a expectativa de vida é de 97-98%, todavia, caso se mude o tamanho do tumor para >7cm, sarcomatoso, alto grau, presença de invasão microvascular, a expectativa de vida será de 70-82%. Nos tumores sintomáticos, <7cm, não-sarcomatosos, baixo grau e ausência de invasão microvascular, a expectativa de vida é de 87-93%, se o tumor for sintomático >7cm, sarcomatoso, de alto grau, ou com invasão microvascular, a expectativa de vida será de 18-40%. Conclusão: foi possível a confecção de um nomograma para predição prognóstica em pacientes brasileiros com CCR. A presença de sintomas controla as variáveis patológicas clássicas, tamanho tumoral, grau de Fuhrman, invasão microvascular e degeneração sarcomatosa, fornecendo uma importante ferramenta para avaliação do risco de progressão do carcinoma de células renais após o tratamento cirúrgico. / Introduction: Renal neoplasms have been challenging because of its unpredictable natural history and incessant improvements of knowledge developed in the recent decades. Nomograms predict survival and recurrence based on clinical and pathological parameters, however there is no spread gold standard around the world. The main goal of this study is to build a Brazilian nomogram including RCC clinical and pathological data from our institution records and experience. Patients and Method: patients were divided in two groups based on presence or absence of symptoms. These two groups were classified by patient pathological data and Fuhrman grade, microvascular invasion, tumor size and sarcomatous degeneration. Statistic analyses were performed in order to recognize the most important risk factors, allocated to nomogram construction. Results: The incidental group with tumour size <7cm, low grade, non-sarcomatous tumors without microvascular invasion has recidive-free survival of 97-98%. The same incidental group with patients presenting a tumor size > 7cm, high grade, sarcomatous tumor, with microvascular invasion has recidive-free survival rate of 70% to 82%. In the symptomatic patients group with tumour size <7cm, low grade, non-sarcomatous tumors without microvascular invasion the survival rate is 87%-95%, while symptomatics patients with tumor size >7cm, high grade, sarcomatous tumor with microvascular invasion have recidive-free survival of 18% to 40%..Conclusion: a Brazilian nomogram has been developed for predicting prognostic outcome in patients with RCC The presence of symptoms ruled classical risk variables as Fuhrman grade, tumor size, sarcomatous degeneration. The study of those variables provided an important stride for RCC recidive prediction.

Introdução: Apesar da identificação de fatores prognósticos clínicos e patológicos, muitos pacientes portadores de carcinoma de células renais (CCR) apresentam metástases ao diagnóstico e outros irão desenvolver recorrência local ou à distância durante o seguimento. Novos fatores prognósticos e de origem molecular têm sido avaliados no CCR, destacando-se o PTEN como um dos principais genes envolvidos na carcinogênese renal. Objetivos: Avaliar os fatores clínicos e anatomopatológicos mais significativos nas taxas de sobrevida, identificar a frequência de hipermetilação do gene PTEN através da técnica do pirosequenciamento, o impacto da hipermetilação do gene nas taxas de sobrevida global (SG) e livre de doença (SLD), como também, a associação da presença de hipermetilação com os principais fatores prognóticos. Material e métodos: Foram avaliados 137 pacientes portadores de CCR submetidos a tratamento cirúrgico do tumor primário entre 1997 e 2009. Foram considerados os dados epidemiológicos, clínicos, anatomopatológicos, de estadiamento (TNM 2004) e os obtidos da reação de pirosequenciamento. Resultados: O tempo de seguimento médio foi de 32,3 meses e mediana de 28,8 meses. Considerando o estadimento clínico, foram fatores independentes para a SG: idade (p<0,01), ASA (p=0,02), margens cirúrgicas (p=0,04), grau de Fuhrman (p=0,01), estádio clínico (p<0,001) e subtipo histológico (p<0,01). No modelo múltiplo a SLD foi influenciada únicamente pelo estádio clínico (p<0,001). Dos 137 casos analisados, hipermetilação do gene foi detectada em cinco casos (3,6%). Devido a baixa freqüência detectada optou-se por não realizar a associação da metilação do PTEN com os fatores prognósticos. Em relação às taxas de SG e SLD, de acordo com o perfil de hipermetilação do PTEN, não houve a ocorrência de nenhum evento, ou seja, morte, morte por CCR ou recorrência da doença para os cinco casos que apresentavam hipermetilação. Conclusões: A hipermetilação do xv PTEN foi detectada com baixa frequência, sugerindo a participação de outros genes ou mecanismos moleculares diferentes da metilação na inativação deste gene frequentemente envolvido na carcinogênese renal. As taxas de sobrevida não foram influenciadas pelo perfil de hipermetilação do PTEN, permanecendo o estadiamento clínico do TNM como a principal variável determinante da evolução e do risco de recidiva pelo CCR / Introduction: Despite the identification of clinical and pathological prognostic factors, many patients with renal cell carcinoma (RCC) have metastases at diagnosis and others will develop local or distant recurrence during follow-up. New prognostic factors and of molecular origin have been evaluated in RCC, highlighting PTEN, one of the main genes involved in renal carcinogenesis. Objetives: To assess the most significant clinical and pathological factors in survival rates, and identify the frequency of hypermethylation of the PTEN gene by the pyrosequencing technique, the impact of gene hypermethylation on overall survival (OS) rates and disease free interval (DFS), as well as associating presence of hypermethylation with main prognostic factors. Methods: We evaluated 137 patients with RCC that underwent surgical treatment of primary tumor between 1997 and 2009. We considered the epidemiological, clinical, pathological, staging (TNM 2004) data and those obtained from pyrosequencing. Results: Mean follow-up was of 32.3 months and the median of 28.8 months. Considering the clinical TNM stage, the OS was influenced in the multiple model by age (p < 0.01), ASA (p = 0.02), surgical margins (p = 0.04), Fuhrman´s grade (p = 0,01), clinical stage (p <0.001) and cell subtype (p < 0.01). DFS were influenced in multivariate analysis only by presence of clinical stage (p <0.001). Of the 137 cases examined, gene hypermethylation was detected in five cases (3,6%). Because of this low frequency perceived, we elected not to carry out the association of PTEN methylation with prognostic factors. Regarding OS and DFS rates, according to the hypermethylation of PTEN profile, no event occurred, that is to say death, death from RCC or disease recurrence in the five cases with hypermethylation. Conclusions: Hypermethylation of PTEN was detected with low frequency suggesting involvement of other genes or different molecular mechanisms of methylation upon inactivation of this gene, frequently involved in renal xvii carcinogenesis. Survival rates were not influenced by the hypermethylation of PTEN profile, with clinical TNM staging remaining as the main determinant for development and risk of RCC recurrence

Introdução: O carcinoma de células renais (CCR) representa uma causa crescente de mortalidade por câncer. Apesar da sua curabilidade em estádios iniciais, agentes citotóxicos e imunomodulatórios têm homogeneamente alcançado nenhum ou pouco benefício no tratamento do CCR avançado. Um melhor entendimento da biologia tumoral pode levar ao desenvolvimento de terapias mais eficientes e dirigidas aos mecanismos moleculares de manutenção do tumor. Sinalização aumentada através do receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR), sistema de quinases proteicas ativadas por mitógenos (MAPK) e via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) assim como estimulação do complexo de início de tradução (CIT) foram caracterizados em linhagens celulares e amostras tumorais de CCR. Nós investigamos o efeito de um inibidor de EGFR (gefitinibe), de um inibidor de MAPK (UO126) e de um inibidor do CIT (rapamicina) nos intermediários de sinalização celular e nos elementos do CIT assim como no crescimento in vitro de linhagens celulares de CCR. Métodos: Linhagens celulares de CCR (PRC3, WT8, SKRC-02, SKRC-17, SKRC-39, SKRC-45, ACHN e KRCY) foram mantidas em condições ideais para a cultura de células de mamíferos e expostas a drogas e/ou inibidores nas concentrações e por períodos de tempo variáveis. A fosforilação de intermediários da sinalização celular foi determinada utilizando-se western blots. Nível de mRNA para genes de interesse foram determinados por qRT-PCR. Crescimento celular foi avaliado por método colorimétrico em diferentes concentrações de gefitinibe, UO126 e rapamicina, isoladamente ou em combinação. Resultados: UO126 levou a defosforilação não apenas de intermediários de MAPK como também de substratos do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) revelando sinalização cruzada entre essas vias. Nós identificamos ainda que ERK5 é a quinase potencialmente responsável por esta sinalização cruzada. No entanto, tratamento com UO126 não afetou o nível de mRNA para o substrato de mTOR 4EBP1. Gefitinibe foi capaz de bloquear a sinalização iniciada por EGF na via de PI3K em todas as linhagens wt-PTEN e de bloquear a sinalização através de ERK1/2 e ERK5 ao menos parcialmente em todas as linhagens celulares. Rapamicina mostrou-se um potente inibidor do crescimento na maioria das linhagens celulares de CCR e tal efeito foi freqüentemente amplificado com a combinação com UO126 ou gefitinibe.Conclusão: EGFR, MAPK e CIT são alvos promissores no tratamento do CCR / Background: Renal cell carcinoma (RCC) is an increasing cause of cancer mortality. Despite its curability in early stages, conventional cytotoxic and immunomodulatory agents have been homogeneous in providing minimal or no benefit in the treatment of advanced RCC. Better understanding of tumor cell biology may lead to development of more efficient targeted therapies. Signaling intensification through epithelial growth factor receptor (EGFR), mitogenactivated protein kinase (MAPK) pathway, Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway and overactivation of the translation initiation complex (TIC) has been previously characterized in RCC cell lines and tumor samples. We investigated the effect of an EGFR inhibitor (gefitinib) as well as a MAPK inhibitor (UO126) and a TIC inhibitor (rapamycin) in the intermediates of cell signaling, in the elements of TIC and in the in vitro growth of RCC cell lines. Methods: RCC cell lines (PRC3, WT8, SKRC-02, SKRC-17, SKRC-39, SKRC-45, ACHN and KRCY) were maintained on standard mammalian cells culture conditions and exposed to drugs and/or inhibitors in variable concentrations and for variable periods of time as required in each experiment. Phosphorylation status of signaling intermediates were determined using western blots. Levels of mRNA for genes of interest were determined by qRT-PCR. Cell growth was assessed by colorimetric method in control conditions or in different concentrations of gefitinib, UO126 or rapamycin, alone or in combination. Results: UO126 caused dephosphorylation not only of MAPK intermediates but also of mammalian target of rapamycin (mTOR) substrates revealing crosstalk between these pathways. We also identified ERK5 as a kinase potentially responsible for such cross talk. However, treatment with UO126 did not affect mRNA levels of the downstream target of mTOR 4EBP1. Gefitinib was able to block EGF signaling through PI3K in all wt- PTEN cell lines and the signaling through ERK1/2 and ERK5 at least partially in all cell lines. Rapamycin was found to be a potent growth inhibitor in most RCC cell lines and such effect was often increased by its combination with UO126 or gefitinib. Conclusion: EGFR, MAPK and CIT are promising targets for the treatment of RCC