Orientadora : Profª Drª Juliana Geremias Chichorro / Coorientadora : Profª Drª Joice Maria da Cunha / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 17/02/2017 / Inclui referências : f. 58-72 / Resumo: O diabetes mellitus é um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresenta em comum a hiperglicemia, resultado de defeitos na ação ou secreção da insulina. A complicação mais prevalente do diabetes é a neuropatia diabética periférica que ocasiona alterações sensoriais manifestadas inicialmente por sintomas positivos, tais como dor e alodinia, os quais podem ser seguidos por sintomas negativos, tais como a hipoalgesia e hipoestesia. Existem evidências clínicas de que pacientes com diabetes apresentam maior incidência de dor orofacial. Em adição, em modelos animais de diabetes induzido pela administração única intraperitoneal de estreptozotocina (STZ), há a descrição do desenvolvimento de hiperalgesia facial ao calor. Os mecanismos relacionados a fisiopatologia desta alteração sensorial, no entanto, ainda não estão totalmente esclarecidos. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a contribuição de receptores de potencial transitório vanilóide tipo 1 (TRPV1), principal receptor envolvido na transdução de estímulos térmicos de calor, a nível periférico e central na hiperalgesia térmica em ratos Wistar machos com diabetes induzido por injeção intraperitoneal de STZ (60 mg/kg). Para isto, a hiperalgesia térmica facial foi avaliada antes e semanalmente até a quarta semana após a indução do diabetes. Em ratos diabéticos foi avaliado o efeito do tratamento diário com insulina bem como do tratamento com o antagonista de receptores TRPV1 capsazepina, quando administrado no lábio superior, no gânglio do trigêmeo (TG) ou no subnúcleo caudalis (Sp5C) do núcleo sensorial trigeminal na quarta semana após indução do diabetes. Em ratos naive, o efeito da capsazepina administrada nos três diferentes sítios descritos acima foi avaliado na hiperalgesia facial térmica induzida pela administração de capsaicina no lábio superior dos animais. Alterações na expressão de receptores TRPV1 periféricos (i.e. nervo infraorbital e TG) e centrais (i.e Sp5C) foram avaliadas em amostras coletadas quatro semanas após a indução do diabetes. Os resultados mostram que os ratos desenvolvem hiperalgesia facial ao calor desde a primeira até a quarta semana após a injeção de STZ, a qual foi prevenida pelo tratamento diário com insulina. A injeção de capsazepina no lábio superior, TG ou Sp5C resultou em redução significativa da hiperalgesia térmica facial tanto em ratos diabéticos quanto em ratos naive que receberam uma injeção prévia de capsaicina no lábio superior. Em conjunto, os resultados sugerem os receptores TRPV1 periféricos e centrais contribuem na hiperalgesia facial ao calor em ratos diabéticos e que a hiperalgesia orofacial ao calor está relacionada ao estado hiperglicêmico. Palavras-chave: diabetes, dor neuropática, receptor TRPV1, nervo trigêmeo, gânglio do trigêmeo, subnúcleo caudalis, capsaicina. / Abstract: Diabetes mellitus represent an heterogeneous group of metabolic disturbs which has in common hyperglycemia, as a result of defects in insulin action or release. The most frequent diabetes complication is diabetic peripheral neuropathy, which leads to sensory alteraltions manifested by positive symptons, such as pain and allodynia, which may be followed by negative symptons, including hypoalgesia and hypoesthesia. There is clinical evidence that diabetic patients present increased incidence of orofacial pain. Additionally, in animal models of diabetes the administration of streptozotocin (STZ) induces facial heat hyperalgesia, but the mechanisms remain to be elucidated. Thus, the use of animal models to investigate peripheral and central mechanisms and changes in the trigeminal system after diabetes induction by STZ is clearly warrantedIn the present study, diabetes was induced in male Wistar rats by STZ (60 mg/kg, i.p) and facial heat hyperalgesia was assessed once a week up to four weeks. In diabetic rats, it was assessed the effect of daily insulin treatment and of capsazepine injection into the upper lip, trigeminal ganglion (TG) or subnucleus caudalis (Sp5C) on facial heat hyperalgesia. In naïve rats, the effect of capsazepine injected in the three different sites was assessed in heat hyperalgesia induced by upper lip injection of capsaicin. Changes in peripheral (i.e. infraorbital nerve and TG) and central (i.e Sp5C) TRPV1 expression were evaluated four weeks after diabetes induction. Diabetic rats exhibited facial heat hyperalgesia from the first up to the fourth week after STZ injection, which was prevented by insulin treatment. Capsazepine injection into the upper lip, trigeminal ganglion or medullary subarachnoid space resulted in significant reduction of facial heat hyperalgesia in diabetic rats, as well as capsaicin-treated naïve rats. Compared to naïve rats, diabetic rats exhibited a significant decrease in TRPV1 expression in the infraorbital nerve, but increased expression in the trigeminal ganglion. Conclusion: Our results suggest that peripheral and central TRPV1 receptors participate in facial heat hyperalgesia in diabetic rats, which is related to the hyperglycemic state. Keywords: diabetes, neuropathic pain, TRPV1 receptores, trigeminal nerve, trigeminal ganglion, subnucleus caudalis, capsaicin.

Pontoporia blainvillei é o golfinho mais ameaçado do oceano Atlântico sul ocidental devido à intensa mortalidade acidental durante atividades pesqueiras. A alta taxa de captura de indivíduos com menos de três anos de idade sugere a imaturidade funcional no uso da ecolocalização. Neste trabalho é utilizado o diagnóstico por imagem a partir de tomografias computadorizadas (n=2) e ressonâncias magnéticas (n=3), bem como dissecações de cabeças frescas (n=4) obtidas a partir de animais acidentalmente capturados em redes de pesca, para investigar as mudanças ontogenéticas das estruturas envolvidas na produção e recepção de ondas sonoras para o comportamento de ecolocalização. Ainda, uma análise comparativa de uma série ontogenética de 69 sincrânios foi realizada para elucidar uma relação entre osteologia e as estruturas moles do biosonar (musculatura facial, passagem nasal e gorduras especializadas), bem como descrever as transformações da mandíbula ao longo do desenvolvimento. A tomografia computadorizada fornece uma sequência de cortes (slices) com 1 mm de espessura nos planos sagital, coronal e axial, sendo cada pixel de qualquer plano interligado nos três planos. Assim, com o auxílio do programa Materialise © Mimics torna-se possível a manipulação e quantificação (volume, superfície e densidade) das estruturas analisadas em ambiente tridimensional (3D). Os indivíduos analisados revelaram a alta variabilidade morfológica que as toninhas apresentam na forma do biosonar ao longo da ontogenia, e as distintas taxas de desenvolvimento entre estruturas de mesmo aparato funcional (aparato produtor e receptor de sons de alta frequência). A formação da Bursae cantantes e do osso maxilar, por exemplo, apresentam distintas taxas de desenvolvimento em sua forma e são importantes estruturas para a funcionalidade do aparato produtor do som. O complexo timpano-periótico representa a estrutura que se desenvolve mais precocemente; ao contrário da mandíbula, que até a fase adulta apresenta sinais de não maturação da estrutura. À luz da vasto conhecimento a respeito da história de vida da espécie ao longo de sua distribuição, como a biologia alimentar e reprodutiva, são discutidos não só para relacionar as modificações do biosonar com a crescente capacidade de explorar a diversidade de presas no ambiente ao longo da ontogenia, mas como a ontogenia pode interferir no sucesso adaptativo da espécie visto sua história evolutiva. O conhecimento das modificações na ontogenia do biosonar em Pontoporia blainvillei pode ajudar na compreensão das limitações do seu uso por indivíduos imaturos e gerar subsídios para a conservação da espécie.

Pontoporia blainvillei é o golfinho mais ameaçado do oceano Atlântico sul ocidental devido à intensa mortalidade acidental durante atividades pesqueiras. A alta taxa de captura de indivíduos com menos de três anos de idade sugere a imaturidade funcional no uso da ecolocalização. Neste trabalho é utilizado o diagnóstico por imagem a partir de tomografias computadorizadas (n=2) e ressonâncias magnéticas (n=3), bem como dissecações de cabeças frescas (n=4) obtidas a partir de animais acidentalmente capturados em redes de pesca, para investigar as mudanças ontogenéticas das estruturas envolvidas na produção e recepção de ondas sonoras para o comportamento de ecolocalização. Ainda, uma análise comparativa de uma série ontogenética de 69 sincrânios foi realizada para elucidar uma relação entre osteologia e as estruturas moles do biosonar (musculatura facial, passagem nasal e gorduras especializadas), bem como descrever as transformações da mandíbula ao longo do desenvolvimento. A tomografia computadorizada fornece uma sequência de cortes (slices) com 1 mm de espessura nos planos sagital, coronal e axial, sendo cada pixel de qualquer plano interligado nos três planos. Assim, com o auxílio do programa Materialise © Mimics torna-se possível a manipulação e quantificação (volume, superfície e densidade) das estruturas analisadas em ambiente tridimensional (3D). Os indivíduos analisados revelaram a alta variabilidade morfológica que as toninhas apresentam na forma do biosonar ao longo da ontogenia, e as distintas taxas de desenvolvimento entre estruturas de mesmo aparato funcional (aparato produtor e receptor de sons de alta frequência). A formação da Bursae cantantes e do osso maxilar, por exemplo, apresentam distintas taxas de desenvolvimento em sua forma e são importantes estruturas para a funcionalidade do aparato produtor do som. O complexo timpano-periótico representa a estrutura que se desenvolve mais precocemente; ao contrário da mandíbula, que até a fase adulta apresenta sinais de não maturação da estrutura. À luz da vasto conhecimento a respeito da história de vida da espécie ao longo de sua distribuição, como a biologia alimentar e reprodutiva, são discutidos não só para relacionar as modificações do biosonar com a crescente capacidade de explorar a diversidade de presas no ambiente ao longo da ontogenia, mas como a ontogenia pode interferir no sucesso adaptativo da espécie visto sua história evolutiva. O conhecimento das modificações na ontogenia do biosonar em Pontoporia blainvillei pode ajudar na compreensão das limitações do seu uso por indivíduos imaturos e gerar subsídios para a conservação da espécie.

Orientadora : Profa. Dra. Juliana Geremias Chichorro / Coorientadora : Profª Drª Tamara King / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 29/03/2017 / Inclui referências : f. 81-92 / Área de concentração : Farmacologia / Resumo: Em diversos modelos de dor crônica, tem sido demonstrado que projeções descendentes provenientes do Bulbo Rostral Ventromedial (RVM, do inglês Rostral Ventromedial Medulla) contribuem para a manutenção de diversos aspectos da dor persistente em períodos mais tardios após a indução da dor. O modelo de constrição do nervo infraorbital (CION, do inglês Constriction of the Infraorbital Nerve) permite avaliar alterações sensoriais na face relacionadas à dor neuropática trigeminal. Este modelo induz hiperalgesia térmica logo nos primeiros dias, mas de curta duração, e hiperalgesia mecânica com início mais tardio, mas duração prolongada, sugerindo que diferentes mecanismos participem do desenvolvimento destas alterações sensoriais. Considerando tais observações, o presente estudo teve como objetivo avaliar a participação do RVM no início e manutenção da dor neuropática trigeminal. Ratos machos Wistar foram submetidos à cirurgia para implante de cânulas no RVM e após 7 dias foram submetidos à cirurgia de constrição do nervo. Nos dias 5 ou 15 pós-CION, os animais receberam lidocaína (sistêmica ou no RVM), tiveram a hiperalgesia ao calor ou mecânica avaliada e foram submetidos ao teste de Preferência Condicionada de Lugar (CPP, do inglês Conditioned Place Preference). O teste de CPP foi utilizado para investigar a presença de dor tônica pós-CION e a influência de vias facilitatórias descendentes nas alterações sensoriais observadas pós-CION. A lidocaína sistêmica bloqueou a hiperalgesia térmica e mecânica, mas não induziu CPP após a CION. Quando administrada no RVM, a lidocaína não influenciou a hiperalgesia térmica ou induziu CPP 5 dias pós-CION, mas bloqueou a hiperalgesia mecânica e induziu CPP 15 dias pós-CION. Estes resultados sugerem que vias descendentes a partir do RVM podem mediar a dor tônica e evocada em uma fase tardia, mas não inicial, no modelo de dor neuropática trigeminal. Considerando estas diferenças observadas na ação da lidocaína sistêmica e intra-RVM na hiperalgesia térmica e mecânica induzida por constrição do nervo, bem como no teste de CPP em diferentes time-points, pode-se sugerir que as alterações sensoriais iniciais após a constrição dependem de estruturas periféricas, enquanto as alterações mais tardias possivelmente refletem a presença de sensibilização central e são mantidas por projeções facilitatórias descendentes a partir do RVM. Estes dados sugerem que a investigação destas vias facilitatórias da dor a partir do RVM pode fornecer um novo alvo molecular para melhorar o tratamento da dor persistente associada à dor neuropática trigeminal. Palavras-chave: dor neuropática trigeminal, Bulbo Rostral Ventromedial, hiperalgesia térmica, hiperalgesia mecânica, Preferência Condicionada de Lugar. / Abstract: It has been reported that descending projections from the rostroventromedial medulla (RVM) are responsible for the maintenance of several aspects of persistent pain in latter periods after pain induction. The infraorbital nerve constriction (CION) is a well-established model to study facial sensory changes related to trigeminal neuropathic pain. CION induces early thermal, but late mechanical hyperalgesia, suggesting their mediation by different mechanisms. Thus, this study aims to evaluate RVM participation to the initiation and maintenance of trigeminal neuropathic pain. Male Wistar rats were subject to implantation of RVM cannulas and 7 days later to CION or sham surgery. At 5 or 15 days post-surgery, rats received lidocaine (systemically or into the RVM) followed by assessment of heat or mechanical hypersensitivity and assessment in the conditioned place preference (CPP) test. The CPP test was performed to investigate tonic pain post CION and the influence of descending facilitatory pain pathways in sensory changes induced by the surgery. Systemic lidocaine blocked heat and mechanical hypersensitivity, but did not induce CPP on early and late periods after CION. RVM lidocaine did not influence heat hypersensitivity or induced CPP in the early post-surgery period, but it blocked CION-induced mechanical hypersensitivity and induced CPP in the late time point. Descending pain pathways from the RVM mediate ongoing and evoked pain later, but not early following CION. The present study demonstrates that descending pain pathways from RVM could mediate late, but not early sensory changes after CION. Considering the differences in lidocaine action on thermal and mechanical hyperalgesia induced by CION, as well as in the CPP test from different time-points, the present study could speculate that early sensory changes after CION depend on peripheral trigeminal input, but late sensory changes possibly reflect the presence of central sensitization and are maintained by descending facilitatory projections from the RVM. These observations suggest that targeting pain facilitatory pathways within the RVM may provide novel molecular targets for improving treatment of persistent pain associated with trigeminal neuropathic pain. Keywords: trigeminal neuropathic pain, rostroventromedial medulla, thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia, conditioned place preference.

Resumo

Pontoporia blainvillei é o golfinho mais ameaçado do oceano Atlântico sul ocidental devido à intensa mortalidade acidental durante atividades pesqueiras. A alta taxa de captura de indivíduos com menos de três anos de idade sugere a imaturidade funcional no uso da ecolocalização. Neste trabalho é utilizado o diagnóstico por imagem a partir de tomografias computadorizadas (n=2) e ressonâncias magnéticas (n=3), bem como dissecações de cabeças frescas (n=4) obtidas a partir de animais acidentalmente capturados em redes de pesca, para investigar as mudanças ontogenéticas das estruturas envolvidas na produção e recepção de ondas sonoras para o comportamento de ecolocalização. Ainda, uma análise comparativa de uma série ontogenética de 69 sincrânios foi realizada para elucidar uma relação entre osteologia e as estruturas moles do biosonar (musculatura facial, passagem nasal e gorduras especializadas), bem como descrever as transformações da mandíbula ao longo do desenvolvimento. A tomografia computadorizada fornece uma sequência de cortes (slices) com 1 mm de espessura nos planos sagital, coronal e axial, sendo cada pixel de qualquer plano interligado nos três planos. Assim, com o auxílio do programa Materialise © Mimics torna-se possível a manipulação e quantificação (volume, superfície e densidade) das estruturas analisadas em ambiente tridimensional (3D). Os indivíduos analisados revelaram a alta variabilidade morfológica que as toninhas apresentam na forma do biosonar ao longo da ontogenia, e as distintas taxas de desenvolvimento entre estruturas de mesmo aparato funcional (aparato produtor e receptor de sons de alta frequência). A formação da Bursae cantantes e do osso maxilar, por exemplo, apresentam distintas taxas de desenvolvimento em sua forma e são importantes estruturas para a funcionalidade do aparato produtor do som. O complexo timpano-periótico representa a estrutura que se desenvolve mais precocemente; ao contrário da mandíbula, que até a fase adulta apresenta sinais de não maturação da estrutura. À luz da vasto conhecimento a respeito da história de vida da espécie ao longo de sua distribuição, como a biologia alimentar e reprodutiva, são discutidos não só para relacionar as modificações do biosonar com a crescente capacidade de explorar a diversidade de presas no ambiente ao longo da ontogenia, mas como a ontogenia pode interferir no sucesso adaptativo da espécie visto sua história evolutiva. O conhecimento das modificações na ontogenia do biosonar em Pontoporia blainvillei pode ajudar na compreensão das limitações do seu uso por indivíduos imaturos e gerar subsídios para a conservação da espécie.

As regiões orofacial e craniana são densamente inervadas pelo nervo trigêmeo e suas ramificações. Condições patológicas, como cefaléias e dores orofaciais, têm sua fisiopatogenia relacionada ao funcionamento do sistema trigeminal. Existem poucos modelos experimentais de avaliação comportamental para estudo da nocicepção mediada pelo nervo trigêmeo. Essa dissertação teve por objetivo realizar estudos comportamentais sobre a modulação da nocicepção mediada por vias trigeminais, em modelo animal correlacionável com os quadros de dores orofaciais e cefálicas em seres humanos. Para tal, foi promovida a ativação do sistema trigeminovascular de modos periférico (dor orofacial induzida por formalina) e sistêmico (modelo neurovascular de ativação sistêmica por administração de nitroglicerina). Após essa ativação, avaliaram‐se comportamentos de auto‐limpeza, motricidade e orientação espacial, em campo aberto, e resposta reflexa a estímulo nociceptivo, por meio da medida de latência de retirada da cauda. Entre as respostas comportamentais avaliadas, o tempo despendido em reflexo de auto‐limpeza foi considerado o parâmetro representativo da resposta nociceptiva no modelo de dor orofacial induzida pela formalina. A administração de nitroglicerina, por si só, não foi capaz de promover alterações comportamentais sugestivas de atividade nociceptiva. A medida de latência de retirada da cauda não foi capaz de aferir alterações nociceptivas potencialmente desencadeadas pelos dois modelos empregados nessa Dissertação. Na associação desses dois modelos, observou‐se que a nitroglicerina foi capaz de promover redução do tempo gasto no reflexo de auto‐limpeza desencadeado pela formalina administrada por via subcutânea. É possível que a nitroglicerina participe modulando e/ou ativando os mecanismos envolvidos na nocicepção trigeminal, porém mais estudos necessitam ser realizados para delinear melhor sua ação nesse processo. / The orofacial and cranium regions are densely innervated by the trigeminal nerve and their branches. Pathological states as headache and orofacial pain have their pathogenesis related to the trigeminal functions. There are few experimental models for behavioral evaluation of the nociception mediated by the trigeminal nerve. The present work aimed to study the behavioral parameters related to the modulation of trigeminal system, using an animal model capable of simulating orofacial and cephalic pain in human beings. Afterwards, it was performed the activation of trigeminovascular system using regional (through the orofacial formalin test) and/or systemic models (through intraperitoneal administration of nitroglycerine). In open field, it was evaluated grooming, crossing, and rearing behaviors. In tail-flick test, it was evaluated the nociceptive response to the noxious stimulus. In the present study, grooming was considered the representative behavior of the nociceptive response in the orofacial pain model (induced by formalin). Nitroglycerine was not capable to determine behavioral changes that suggest nociception reaction in the open field. The tail‐flick latency did not detect potential nociceptive effects occurred in the evaluated models. In the association of the two models of regional and systemic trigeminal activation, nitroglycerine reversed the increase of grooming induced by the subcutaneous administration of formalin. The result suggests that nitroglycerine could act modulating and/or activating mechanisms involved in the trigeminal nociception. However, more studies are needed.

LEAL, Paulo Roberto Lacerda. Caracterização por ressonância magnética de alta resolução das compressões neurovasculares e das alterações estruturais do nervo trigêmeo em pacientes com neuralgia trigeminal primária. 2015. 271 f. Tese (Doutorado em Cirurgia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-10-22T12:55:36Z No. of bitstreams: 1 2015_tese_prlleal.pdf: 9781672 bytes, checksum: 2ececc481b30b1a62a699dd0d1172a7e (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-10-22T13:19:33Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_tese_prlleal.pdf: 9781672 bytes, checksum: 2ececc481b30b1a62a699dd0d1172a7e (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-22T13:19:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_tese_prlleal.pdf: 9781672 bytes, checksum: 2ececc481b30b1a62a699dd0d1172a7e (MD5) Previous issue date: 2015 / Neurovascular compression (NVC) is commonly accepted as being, in most patients, the main or most common cause of primary trigeminal neuralgia (TN), justifying microvascular decompression (MVD) as first neurosurgical option. In the same idea, other studies demonstrated that the degree of severity of NVC correlated with the long-term sucess rate after MVD. The chronic NVC may originate morphological changes in the trigeminal nerve (TGN), like nerve deviation, focal demyelination and atrophy. By contrast, little information is available about the real nature of the underlying nerve lesions of patients with TN. Objetive: The aim of this thesis was to study the characteristics by high-resolutionimaging (MRI) of NVC and structural alterations of TGN in patients with primary TN. Methods: On the First (MRI 1.5 Tesla [T]) and Second (MRI 3.0 T) Protocols, we studied, respectively, 100 and 40 patients, who underwent MVD for TN. All patients underwent a MRI with 3D T2-weighted, 3D time-of-flight (TOF) magnetic resonance angiography(MRA), and 3D T1-weighted Gadolinium-enhanced sequences in combination. Imaging analysis were performed to detect and to assess features of NVC and these data compared with the operative findings. On the Third Protocol, anatomical TGN parameters (volume, V; and cross-sectional área, CSA), obtained in 50 patients with primary TN and in 20 normal control subjects (control group), were compared between the symptomatic (ipsilateralTN group) and asymptomatic (contralateralTN group) sides of the face of patients and both sides of the control group. These data were correlated with patient’s characteristics, NVC characteristics and clinical outcomes at the 2-year follow-up after surgery. On the Fourth Protocol, the fraction of anisotropy (FA) and the apparent diffusion coefficient (ADC) ofTGN, in 10 patients with primary TN and in 6 normal control subjects, were obtained in a diffusion tensor imaging (DTI) sequencing, in a 3,0 T MRI, and compared between the ipsilateralTN, contralateralTN and control groups. Results: On the First Protocol, MRI sensitivity was 96.7% (88/91) and specificity 100% (9/9) for NVC detection. Image analysis correctly identified compressible vessel in 87.9% of cases and degree of compression in 84,6% of cases. On the Second Protocol, MRI sensitivity was 97.4% (37/38) and specificity 100% (2/2) for NVC detection. Image analysis correctly identified compressible vessel in 89.1% of cases and degree of compression in 83.8% of cases. On the Third Protocol, the mean V and CSA of the TGN on the ipsilateralTN group was significantly smaller (p<0.05) than those for the contralateralTN and control groups. On the ipsilateralTN group, the lowest values of V and CSA were found in TGN with NVC of grade III and in those of patients considered cured at 2-year of follow-up (p<0.05). On the Fourth Protocol, the FA of the ipsilateralTN group was significantly smaller (p<0.05) than those for the contralateralTN and control groups. The ADC of ipsilateralTN group was significantly higher (p<0.05) than those for the contralateralTN and control groups. Conclusion: 1.5 T or 3.0 T MRI using 3D T2- weighted in combination with 3D TOF-MRA and 3D T1-weighted Gadolinium-enhanced sequences proved to be reliable in detecting NVC and in predicting the degree of root compression. Results showed that atrophic changes, found in TGN of affected side of patients, were correlated with the severity of compression and clinical outcomes. Our work demonstrated also that DTI revealed alteration in FA and ADC values of affected TGN, and these alterations were correlated with atrophic changes in patients with TN caused by NVC / Há várias evidências na literatura que validaram o conceito de compressão neurovascular (CNV) como causa principal da neuralgia trigeminal (NT) primária, justificando a descompressão vascular microcirúrgica (DVMC) como a principal opção terapêutica. Paralelamente, outros estudos demonstraram que o resultado em longo prazo da DVMC depende do grau de intensidade da CNV. No tocante à fisiopatologia da NT, trabalhos recentes mostraram que a CNV pode ocasionar alterações morfológicas do nervo trigêmeo (nTRI), tais como deformação, desmielinização focal e atrofia neural. Contudo, pouca informação é conhecida sobre a real natureza da lesão existente nos nTRI de pacientes com NT. Objetivo: O objetivo deste trabalho foi estudar as características por ressonância magnética (RM) de alta resolução das CNV e as alterações estruturais dos nTRI em pacientes com NT primária. Método: Nos protocolos I (RM de 1,5 Tesla [T]) e II (RM de 3,0 T), foram estudados, respectivamente, 100 e 40 pacientes, submetidos à DVMC para tratamento de NT. Todos os pacientes foram submetidos, no pré-operatório, às três sequências seguintes em alta resolução: 3D T2, 3D time-of-flight (TOF) magnetic resonance angiography (MRA) e 3D T1 com injeção de Gadolínio (T1-Gd). As imagens foram analisadas e comparadas aos achados cirúrgicos, quanto à identificação e caracterização das CNV. No protocolo III, os parâmetros anatômicos, volume (V) e área seccional (AS), dos nTRI de 50 pacientes com NT e de 20 indivíduos normais (grupo controle), foram comparados entre os nTRI afetados (grupoipsilateralNT) e não-afetados (grupo contralateralNT) dos pacientes e os nTRI controles. Osresultados foram correlacionados com as características dos pacientes, as características dasCNV e o resultado clínico dois anos após a DVMC. No protocolo IV, a fração de anisotropia(FA) e o coeficiente de difusão aparente (CDA) de 10 pacientes com NT e de seis indivíduos normais (controle) foram obtidos em sequência diffusion tensor imaging (DTI) em aparelhode 3,0 T e comparados entre os grupos ipsilateralNT, contralateralNT e controles. Resultados: No Protocolo I, a sensibilidade e a especificidade das imagens em detectar as CNV foram, respectivamente, 96,7% (88/91) e 100% (9/9). A análise das imagens identificou corretamente o vaso responsável pela compressão em 87,9% dos casos e o grau de intensidade da compressão em 84,6% casos. Já no Protocolo II, a sensibilidade e a especificidade das imagens foram, respectivamente, 97,4% (37/38) e 100% (2/2). A análise das imagensidentificou corretamente o vaso responsável pela compressão em 89,1% dos casos e o grau deintensidade da compressão em 83,8% dos casos. No Protocolo III, as médias de V e AS dogrupo ipsilateralNT foram menores (p<0,05) do que nos grupos contralateral NT e controle. No grupo ipsilateralNT, os menores valores de V e AS foram encontrados nos nTRI, cujas CNV eram de grau III, e naqueles, cujos pacientes foram considerados curados ao final do seguimento clínico (p<0,05). No Protocolo IV, a FA do grupo ipsilateralNT foi menor (p<0,05) do que nos grupos contralateralNT e controle. Já o CDA do grupo ipsilateralNT foi maior (p<0,05) do que nos grupos contralateralNT e controle. Conclusão: As sequências 3D T2, 3D TOF-MRA e 3D T1-Gd tiveram alta sensibilidade e alta especificidade na detecção de CNV e na predição do grau de intensidade da compressão. Os resultados sugerem a existência de importante atrofia nos nTRI afetados pelas CNV, estando a atrofia correlacionada ao grau

As regiões orofacial e craniana são densamente inervadas pelo nervo trigêmeo e suas ramificações. Condições patológicas, como cefaléias e dores orofaciais, têm sua fisiopatogenia relacionada ao funcionamento do sistema trigeminal. Existem poucos modelos experimentais de avaliação comportamental para estudo da nocicepção mediada pelo nervo trigêmeo. Essa dissertação teve por objetivo realizar estudos comportamentais sobre a modulação da nocicepção mediada por vias trigeminais, em modelo animal correlacionável com os quadros de dores orofaciais e cefálicas em seres humanos. Para tal, foi promovida a ativação do sistema trigeminovascular de modos periférico (dor orofacial induzida por formalina) e sistêmico (modelo neurovascular de ativação sistêmica por administração de nitroglicerina). Após essa ativação, avaliaram‐se comportamentos de auto‐limpeza, motricidade e orientação espacial, em campo aberto, e resposta reflexa a estímulo nociceptivo, por meio da medida de latência de retirada da cauda. Entre as respostas comportamentais avaliadas, o tempo despendido em reflexo de auto‐limpeza foi considerado o parâmetro representativo da resposta nociceptiva no modelo de dor orofacial induzida pela formalina. A administração de nitroglicerina, por si só, não foi capaz de promover alterações comportamentais sugestivas de atividade nociceptiva. A medida de latência de retirada da cauda não foi capaz de aferir alterações nociceptivas potencialmente desencadeadas pelos dois modelos empregados nessa Dissertação. Na associação desses dois modelos, observou‐se que a nitroglicerina foi capaz de promover redução do tempo gasto no reflexo de auto‐limpeza desencadeado pela formalina administrada por via subcutânea. É possível que a nitroglicerina participe modulando e/ou ativando os mecanismos envolvidos na nocicepção trigeminal, porém mais estudos necessitam ser realizados para delinear melhor sua ação nesse processo. / The orofacial and cranium regions are densely innervated by the trigeminal nerve and their branches. Pathological states as headache and orofacial pain have their pathogenesis related to the trigeminal functions. There are few experimental models for behavioral evaluation of the nociception mediated by the trigeminal nerve. The present work aimed to study the behavioral parameters related to the modulation of trigeminal system, using an animal model capable of simulating orofacial and cephalic pain in human beings. Afterwards, it was performed the activation of trigeminovascular system using regional (through the orofacial formalin test) and/or systemic models (through intraperitoneal administration of nitroglycerine). In open field, it was evaluated grooming, crossing, and rearing behaviors. In tail-flick test, it was evaluated the nociceptive response to the noxious stimulus. In the present study, grooming was considered the representative behavior of the nociceptive response in the orofacial pain model (induced by formalin). Nitroglycerine was not capable to determine behavioral changes that suggest nociception reaction in the open field. The tail‐flick latency did not detect potential nociceptive effects occurred in the evaluated models. In the association of the two models of regional and systemic trigeminal activation, nitroglycerine reversed the increase of grooming induced by the subcutaneous administration of formalin. The result suggests that nitroglycerine could act modulating and/or activating mechanisms involved in the trigeminal nociception. However, more studies are needed.

As regiões orofacial e craniana são densamente inervadas pelo nervo trigêmeo e suas ramificações. Condições patológicas, como cefaléias e dores orofaciais, têm sua fisiopatogenia relacionada ao funcionamento do sistema trigeminal. Existem poucos modelos experimentais de avaliação comportamental para estudo da nocicepção mediada pelo nervo trigêmeo. Essa dissertação teve por objetivo realizar estudos comportamentais sobre a modulação da nocicepção mediada por vias trigeminais, em modelo animal correlacionável com os quadros de dores orofaciais e cefálicas em seres humanos. Para tal, foi promovida a ativação do sistema trigeminovascular de modos periférico (dor orofacial induzida por formalina) e sistêmico (modelo neurovascular de ativação sistêmica por administração de nitroglicerina). Após essa ativação, avaliaram‐se comportamentos de auto‐limpeza, motricidade e orientação espacial, em campo aberto, e resposta reflexa a estímulo nociceptivo, por meio da medida de latência de retirada da cauda. Entre as respostas comportamentais avaliadas, o tempo despendido em reflexo de auto‐limpeza foi considerado o parâmetro representativo da resposta nociceptiva no modelo de dor orofacial induzida pela formalina. A administração de nitroglicerina, por si só, não foi capaz de promover alterações comportamentais sugestivas de atividade nociceptiva. A medida de latência de retirada da cauda não foi capaz de aferir alterações nociceptivas potencialmente desencadeadas pelos dois modelos empregados nessa Dissertação. Na associação desses dois modelos, observou‐se que a nitroglicerina foi capaz de promover redução do tempo gasto no reflexo de auto‐limpeza desencadeado pela formalina administrada por via subcutânea. É possível que a nitroglicerina participe modulando e/ou ativando os mecanismos envolvidos na nocicepção trigeminal, porém mais estudos necessitam ser realizados para delinear melhor sua ação nesse processo. / The orofacial and cranium regions are densely innervated by the trigeminal nerve and their branches. Pathological states as headache and orofacial pain have their pathogenesis related to the trigeminal functions. There are few experimental models for behavioral evaluation of the nociception mediated by the trigeminal nerve. The present work aimed to study the behavioral parameters related to the modulation of trigeminal system, using an animal model capable of simulating orofacial and cephalic pain in human beings. Afterwards, it was performed the activation of trigeminovascular system using regional (through the orofacial formalin test) and/or systemic models (through intraperitoneal administration of nitroglycerine). In open field, it was evaluated grooming, crossing, and rearing behaviors. In tail-flick test, it was evaluated the nociceptive response to the noxious stimulus. In the present study, grooming was considered the representative behavior of the nociceptive response in the orofacial pain model (induced by formalin). Nitroglycerine was not capable to determine behavioral changes that suggest nociception reaction in the open field. The tail‐flick latency did not detect potential nociceptive effects occurred in the evaluated models. In the association of the two models of regional and systemic trigeminal activation, nitroglycerine reversed the increase of grooming induced by the subcutaneous administration of formalin. The result suggests that nitroglycerine could act modulating and/or activating mechanisms involved in the trigeminal nociception. However, more studies are needed.