Os defeitos de fechamento de tubo neural constituem uma das malformações mais freqüentes na espécie humana, apresentando alta morbi-mortalidade. Sua etiologia é considerada multifatorial, estando envolvidos fatores genéticos e ambientais. Estes fatores estão relacionados principalmente com o metabolismo da homocisteína. Realizamos um estudo de caso-controle com o objetivo de estudar os fatores bioquímicos e genéticos relacionados ao DTN na nossa população. Em pares de afetados com DTN e suas mães e pares de pacientes normais e suas mães foram avaliados dosagem de folato, vitamina B12, homocisteína e polimorfismos da enzima metileno tetraidrofolato redutase (MTHFR), C677T e A1298C. A dosagem de folato nos casos foi 11,37 ng/mL(±6,72) e nos controles 5,64 ng/mL(±4,16) (p<0,001). O folato sérico das mães foi 7,27 ng/mL (±4,48) e 3,90 ng/mL (±1,77) nas mães controles (p<0,001). A média de dosagem de vitamina B12 foi de 641,88 pg/mL ((±262,21) nos casos e 743,27 pg/mL (±433,52) nos controles (p= 0,205). A média de dosagem de vitamina B12 nas mães dos casos foi 354,75 pg/mL (±142,06) e 465,25 pg/mL (±194,91) nas mães controles (p=0,004). O nível de homocisteína plasmático médio foi 6,89 μmol/L(±4,48) para os casos e 5,41 μmol/L (±2,55) para os controles (p=0,099). Nas mães dos casos a dosagem média de homocisteína foi 7,23 μmol/L (±2,64) e 7,00 μmol/L (±2,24) nas mães controles (p=0,666). Não houve diferença entre a freqüência dos genótipos C677T e A1298C da MTHFR nos casos e controles e suas mães. Para o polimorfismo C677T as freqüências dos alelo C e T foram respectivamente 0,6585 e 0,3414 nos pacientes com DTN; 0,6590 e 0,3410 nos controles; 0,6460 e 0,3540 nas mães dos casos e 0,6136 e 0,3860 nas mães controles. Para o polimorfismo A1298C as freqüências dos alelos A e C foram respectivamente 0,7436 e 0,2564 nos pacientes com DTN; 0,7610 e 0,2390 nos controles; 0,8055 e 0,1945 nas mães dos casos e 0,8065 e 0,1935 nas mães controles. Identificamos que indivíduos homozigotos 677TT apresentam um maior nível de homocisteína e este é inversamente relacionado com os níveis de vitamina B12. Estes achados sugerem que uma alteração metabólica relacionada ao metabolismo da homocisteína e principalmente devido à diminuição da vitamina B12 seja um fator de risco para DTN na nossa população. / Neural tube defects (NTD) are among the most common birth defect leading to great disabilities. The etiology is multifactorial, involving the combined action of both genetic and environmental factors. Those factors have been related to homocysteine metabolism. We performed a case control study in order to evaluate the biochemical and genetic factors related to NTD in the South of Brazil. A mother- NTD children pair and mother normal children were evaluated for folate, vitamin B12, homocysteine and two polymorphism of the methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR), C677T and A1298C. The folate level was 11,37 ng/mL (±6,72) in the NTD patients and 5,64 ng/mL(±4,16) in the controls (p<0,001). The folate was 7,27 ng/mL (±4,48) in the NTD mothers and 3,90 ng/mL (±1,77) in the control mothers (p<0,001). The level of vitamin B12 was 641,88 pg/mL ((±262,21) in the NTD case and 743,27 pg/mL (±433,52) in the controls (p= 0,205). The levels of vitamin B12 in the NTD mothers was 354,75 pg/mL (±142,06) and 465,25 pg/mL (±194,91) in the control mothers (p=0,004). The pasmatic homocysteine level was 6,89 μmol/L(±4,48) for the NTD cases and 5,41 μmol/L (±2,55) for the controls (p=0,099). The NTD mothers showed homocysteine level of 7,23 μmol/L (±2,64) and the controls mothers demonstrated 7,00 μmol/L (±2,24) (p=0,666). We could not observed a difference between the frequency of the genotypes C677T and A1298C in case and controls. The frequency of the alele C and T for the polymorphism C677T were respectively 0,6585 and 0,3414 for the NTD patients; 0,6590 and 0,3410 for the controls; 0,6460 and 0,3540 for NTD mothers; 0,6136 and 0,3860 for the control mothers. The frequencies of the allele A and C for the polymorphism A1298C were respectively 0,7436 and 0,2564 for NTD patients, 0,7610 and 0,2390 for controls; 0,8055 and 0,1945 for NTD mothers; 0,8065 and 0,1935 for controls mothers. We could demonstrated that the homozygous 677TT had a higher level of homocysteine and this was related to low level of vitamin B12. Those findings suggest that biochemical and genetic factors related to homocysteine metabolism and vitamin B12 deficiency are a risk factor to NTD in our population.

Introdução: Defeitos do tubo neural (DTN) são as malformações mais freqüentes do sistema nervoso. Decorrem de falha no fechamento do tubo neural embrionário entre 21-28 dias após a concepção e representam importante causa de morbimortalidade infantil passível de prevenção. Os defeitos mais freqüentes são anencefalia e espinha bífida. Considerando que o ácido fólico reduz o risco de DTN, a fortificação compulsória das farinhas de trigo e milho com ferro e ácido fólico passou a ser obrigatória no Brasil desde junho de 2004. Assim, delineou-se este estudo com vistas a proporcionar uma base de referência sobre a evolução do problema no Estado de São Paulo e contribuir para o aperfeiçoamento das políticas públicas que visam a prevenção e a minimização desse problema de saúde em nível populacional. Objetivo: Comparar a prevalência de DTN no Estado de São Paulo, antes e após a fortificação das farinhas com ácido fólico. Método: Estudo transversal analítico que utilizou dados do Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos (Sinasc) nos períodos antes (2001-2003) e após (2006-2008) a fortificação obrigatória das farinhas com ácido fólico. A variável dependente foi a presença de DTN, identificado pelos códigos Q00 (anencefalia), Q01 (encefalocele) e Q05 (espinha bífida, que inclui meningocele e mielomeningocele) da 10ª Classificação Internacional de Doenças (CID-10). Avaliou-se a prevalência de DTN segundo período (antes/após-fortificação), características maternas e do recém nascido. Odds Ratio (OR) e respectivos intervalos de confiança (IC95%) foram utilizados para análise dos dados, conduzida no software R. Utilizou-se o teste de qui-quadrado com nível de confiança de 5%. Resultados: A prevalência total de DTN diminuiu significativamente no período estudado, passando de 0,57 por mil nascidos vivos antes da fortificação para 0,37 por mil nascidos vivos após a fortificação (OR:0,65; IC95%:0,59-0,72). Tanto a espinha bífida (OR:0,52; IC95%:0,45-0,59) quanto a anencefalia (OR:0,79; IC95%:0,67-0,92) foram menos prevalentes no período após a fortificação. Encefalocele foi a menos freqüente e não mostrou diferença na prevalência entre os períodos. Análise estratificada segundo características maternas e infantis mostrou associação estatisticamente significativa de DTN com idade materna no período antes da fortificação e com escolaridade materna, número de consultas de pré-natal e duração da gestação em ambos os períodos. As variáveis do recém-nascido que se associaram estatisticamente com DTN foram sexo no período antes da fortificação e peso ao nascer em ambos os períodos. A análise estratificada da prevalência de DTN mostrou redução significativa após a fortificação para mulheres de todas as faixas etárias (exceto para <15 anos), para aquelas com mais de três anos de estudo, com ou sem companheiro, com sete consultas de pré-natal ou mais e menos de 42 semanas de gestação. Em relação às características do recém-nascido, a análise apontou redução significativa para ambos os sexos, para nascidos com menos de 4000g e todas as raça/cor (exceto preta e outros). Conclusões: O estudo mostrou redução significativa na prevalência total de DTN no Estado de São Paulo após a fortificação das farinhas com ácido fólico e também nas prevalências de anencefalia e espinha bífida. Embora tenha que se considerar que outros fatores possam ter contribuído para esse declínio, os resultados reiteram a importância da fortificação das farinhas como medida de prevenção primária na redução da ocorrência de DTN. / Introduction: Neural tube defects (NTDs) are the most frequent malformations of the nervous system. Result of failure in the embryonic neural tube between 21-28 days after conception and are an important cause of preventable child mortality. The most frequent defects are anencephaly and spina bifida. Considering that folic acid reduces the risk of NTDs, Considering that folic acid reduces the risk of NTD, the compulsory fortification of wheat and corn flour with iron and folic acid became mandatory in Brazil since June 2004. Thus, this study was outlined in order to provide a baseline on the evolution of the problem in the State of Sao Paulo and contribute to the improvement of public policies aimed at prevention and minimization of this health problem at the population level. Objective: To compare the prevalence of NTDs in the State of Sao Paulo, before and after fortification of flour with folic acid. Methods: Analytical transversal study used data from the Information System on Live Births (Sinasc) in the periods before (2001-2003) and after (2006-2008) the mandatory fortification of flour with folic acid. The dependent variable was the presence of NTDs, identified by the codes Q00 (anencephaly), Q01 (encephalocele) and Q05 (spina bifida, meningocele and myelomeningocele including) the 10th International Classification of Diseases (ICD-10). Evaluated the prevalence of NTDs second period (before / after-fortification), and maternal characteristics of the newborn. Odds Ratio (OR) and confidence intervals (95%) were used for data analysis, conducted in the software R. Was used the chi-square test with a confidence level of 5%. Results: The total prevalence of NTDs decreased significantly during the study period, from 0,57 per thousand live births before fortification to 0,37 for a thousand live births after fortification (OR:0,65; IC95%: 0,59-0,72). Both spina bifida (OR:0,52; IC95%: 0,45-0,59) and anencephaly (OR:0,79; IC95%: 0,67-0,92) were less prevalent in the period after fortification. Encephalocele was less frequent and showed no difference in prevalence between periods. Analysis stratified by maternal characteristics and infant showed a statistically significant association of NTDs with maternal age in the period before fortification and maternal education, number of prenatal visits and duration of pregnancy in both periods. The variables of the newborn that is statistically associated with NTDs were sex in the period before fortification and birth weight in both periods. The stratified analysis of the prevalence of NTDs showed a significant decrease after fortification for women of all ages (except for <15 years) for those with more than three years of study, with or without a partner, with seven prenatal consultations or more and less than 42 weeks of gestation. In relation to the characteristics of the newborn, the analysis showed a significant reduction for both sexes, born to less than 4000g and all race/color (except black and others). Conclusions: The study showed a significant reduction in the overall prevalence of NTDs in the State of Sao Paulo after fortification of flour with folic acid and also in the prevalence of anencephaly and spina bifida. Although it is found that other factors may have contributed to this decline, the results reiterate the importance of fortification of flour as a measure of primary prevention in reducing the incidence of NTDs.

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Les anomalies du tube neural (ATN) sont des anomalies développementales où le tube neural reste ouvert (1-2/1000 naissances). Afin de prévenir cette maladie, une connaissance accrue des processus moléculaires est nécessaire. L’étiologie des ATN est complexe et implique des facteurs génétiques et environnementaux. La supplémentation en acide folique est reconnue pour diminuer les risques de développer une ATN de 50-70% et cette diminution varie en fonction du début de la supplémentation et de l’origine démographique. Les gènes impliqués dans les ATN sont largement inconnus. Les études génétiques sur les ATN chez l’humain se sont concentrées sur les gènes de la voie métabolique des folates du à leur rôle protecteur dans les ATN et les gènes candidats inférés des souris modèles. Ces derniers ont montré une forte association entre la voie non-canonique Wnt/polarité cellulaire planaire (PCP) et les ATN. Le gène Protein Tyrosine Kinase 7 est un membre de cette voie qui cause l’ATN sévère de la craniorachischisis chez les souris mutantes. Ptk7 interagit génétiquement avec Vangl2 (un autre gène de la voie PCP), où les doubles hétérozygotes montrent une spina bifida. Ces données font de PTK7 comme un excellent candidat pour les ATN chez l’humain. Nous avons re-séquencé la région codante et les jonctions intron-exon de ce gène dans une cohorte de 473 patients atteints de plusieurs types d’ATN. Nous avons identifié 6 mutations rares (fréquence allélique <1%) faux-sens présentes chez 1.1% de notre cohorte, dont 3 sont absentes dans les bases de données publiques. Une variante, p.Gly348Ser, a agi comme un allèle hypermorphique lorsqu'elle est surexprimée dans le modèle de poisson zèbre. Nos résultats impliquent la mutation de PTK7 comme un facteur de risque pour les ATN et supporte l'idée d'un rôle pathogène de la signalisation PCP dans ces malformations. / Neural tube defects (NTDs) are among the most common congenital defects with a high incidence of 1-2 per 1000 births, causing a heavy burden to both the families and society. Various types of NTDs result from defects happening in the neurulation process during vertebrate embryonic development. In order to prevent the occurrence of NTDs, understanding the underlying mechanism is a prerequisite. The etiology of NTDs is complex involving environmental and genetic factors. Folic acid supplementation was proven to efficiently decrease the frequency of NTDs by 50-70% depending on the time point of this supplementation and demographic background. Gene identification studies in NTDs have adopted mainly a candidate gene approach investigating folate-related genes and genes derived from animal models. In particular, studies in mouse models have demonstrated a strong association between the non canonical Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) pathway and NTDs. Protein Tyrosine Kinase 7 (PTK7) is a member of the PCP pathway and was shown to cause a very severe form of NTDs called craniorachischisis in a mouse model. Ptk7 genetically interacts with a core PCP member Vangl2 where double heterozygotes suffer from spina bifida. These data make PTK7 a strong candidate for NTDs in humans. We sequenced the coding region and the exon-intron junctions of PTK7 in a cohort of 473 patients affected with various forms of open and closed NTDs. Novel and rare variants (<1%) were genotyped in a cohort of 473 individuals. Their pathogenic effect was predicted in silico and functionally in an overexpression assay in a well established zebrafish model. We identified in our cohort 6 novel rare mutations, 3 of which are absent in all public databases, in 1.1% of our NTD cohort. One variant, p.Gly348Ser, acted as a hypermorph when overexpressed in the zebrafish model. Our findings implicate mutation of PTK7 as a risk factor for NTDs and provide additional evidence for a pathogenic role of PCP signaling in these malformations.

A alergia ao látex representa um importante problema de saúde em pacientes denominados de risco e está relacionada com a ocorrência de diversas manifestações clínicas, inclusive reações potencialmente fatais. O estudo de fatores associados à sensibilização e alergia ao látex é fundamental para o estabelecimento de medidas eficazes quanto à prevenção, tratamento e conhecimento do prognóstico. O principal grupo de risco para a alergia ao látex são os pacientes com defeito de fechamento do tubo neural. O estudo atual teve como objetivo principal identificar fatores clínicos e sorológicos associados à sensibilização e alergia ao látex em pacientes com defeito de fechamento do tubo neural. A pesquisa também analisou concentrações de corte de IgE específica sérica para látex e alérgenos do látex que pudessem identificar pacientes sensibilizados e alérgicos ao látex e avaliou o comportamento da IgG4 específica para látex como fator de proteção associado à ausência de sintomas. Com o intuito de responder estas perguntas, foi realizado um estudo transversal tipo coorte retrospectiva com 400 pacientes com defeito de fechamento do tubo neural, entre 0 e 18 anos, que estavam em seguimento na Associação de Assistência à Criança Deficiente - AACD. Após responderem a questionário específico, os pacientes foram submetidos à coleta de sangue periférico para a detecção dos níveis séricos de IgE total, IgE e IgG4 séricas específicas para látex, IgE sérica específica para rHevb1, 3, 5, 6.01, 6.02, 8, 9 e 11, Dermatophagoides pteronyssinus, Blomia tropicalis, abacate, banana, castanha, mamão, batata, através da metodologia ImmunoCap®. De acordo com a história clínica e o valor da IgE sérica específica para látex, os pacientes foram classificados em quatro grupos: sensibilizados asintomáticos ao látex, alérgicos ao látex, sintomáticos sem sensibilização e controle negativo. A prevalência total de sensibilização ao látex nesta amostra de pacientes foi de 33,2%, sendo 12,2% alérgicos e 21,0% sensibilizados assintomáticos ao látex. Os sintomas cutâneos foram a manifestação clínica mais comum de alergia ao látex (79,6%), sendo a urticária de contato a mais prevalente (67,3%). Houve episódios de anafilaxia associados à exposição ao látex em 21 pacientes (5,2%). Níveis de IgE sérica específica para látex de 0,77 kUA/L foram capazes de diferenciar com boa acurácia os pacientes alérgicos dos demais. Na comparação entre os grupos controle negativo e alérgico, sensibilizado e alérgico, houve diferença entre as variáveis clínicas, cirúrgicas e laboratoriais que estiveram associadas à alergia ao latex. A razão entre IgG4/IgE séricas específicas para látex foi estatisticamente maior no grupo controle negativo. A análise multivariada mostrou na comparação entre o grupo controle negativo e alérgico que a presença de IgE sérica específica para rHevb1 e IgE rHevb5 estão associadas com alergia. Na comparação entre o grupo sensibilizado e alérgico, houve associação de alergia com a presença de IgE sérica específica para rHevb5 e com escore clínico >= 40%. Por outro lado, a IgG4 sérica específica para látex esteve associada à ausência de sintomas no grupo sensibilizado / Latex allergy is an important health problem in patients at risk groups and it is associated with the occurrence of many clinical manifestations, including potentially fatal reactions. The study of factors associated with latex sensitization and allergy is crucial to establish effective measures of prevention, treatment and prognostic. The main risk group for latex allergy is patients with neural tube defects. The objective of this study was to identify the clinical and serologic factors associated with sensitization and allergy to latex. Levels of specific IgE to latex and latex allergens associated with allergy, as well as levels of specific IgG4 associated with clinical tolerance, were established, and its accuracy and cutoff values were calculated. The profile of clinical manifestations, including anaphylaxis, was also characterized. This study was a retrospective cross-sectional cohort of 400 patients with neural tube defects, between 0 and 18 years, who were being followed at the Association for Assistance of Disabled Children - AACD. After answering a specific questionnaire, patients were submitted to blood draw for the detection of total IgE, specific IgG4 to latex, and specific IgE to latex, rHevb (1, 3, 5, 6.01, 6.02, 8, 9, 11), Dermatophagoides pteronyssinus, Blomia tropicalis, avocado, banana, cashew, papaya, and potato, by ImmunoCAP ® methodology. According to the history and value of specific IgE to latex, patients were classified into four groups: sensitized asymptomatic patients, allergic patients, symptomatic patients and negative control. The overall prevalence of latex sensitization in this sample of patients was 33.2%, with 12.2% of allergic and 21.0% of sensitized patients. The skin symptoms were the most common clinical manifestation of latex allergy (79.6%), and contact urticaria was the most prevalent (67.3%). Anaphylaxis after latex exposure was observed in 21 patients (5.2%). Levels of specific IgE to latex of 0.77 kUA/L were able to differentiate allergic patients, with good accuracy. Comparing the negative control and allergic groups, the sensitized and allergic groups they had differents clinical, surgical and laboratory factors associated with allergy to latex. The ratio serum specific IgG4/IgE to latex was statistically higher in the negative control group. Multivariate analysis showed, in the comparison between the negative control and allergic groups, that the presence of serum specific IgE to rHevb1 and rHevb5 were associated with allergy. Comparing the sensitized and allergy groups, allergy was associated with the presence of serum specific IgE to rHevb5 and clinical score >= 40%. Moreover, serum specific IgG4 to latex was associated with lack of symptoms in the sensitized group.

Este estudo tratou de avaliar possíveis efeitos a saúde de recémnascidos cujas mães foram expostas ao trihalometanos (THM) contidos nas água de abastecimento público da cidade de São Paulo. O processo de tratamento da água de abastecimento utilizado no Brasil envolve uma etapa de desinfecção cujo objetivo é eliminar microorganismos patogênicos presentes na água. O cloro é um dos principais agentes desinfetantes. Apesar de pesquisas apontarem benefícios para a saúde humana no uso do cloro durante o processo de desinfecção, quando na água de abastecimento há a presença de matéria orgânica ocorrem reações entre essas substâncias que geram como subproduto, os THM. Estudos têm sido conduzidos para avaliar os efeitos da exposição ao THM e a ocorrência de eventos adversos na gravidez. Alguns destes trabalhos têm encontrado excesso de risco; outros não têm encontrado tal associação. Os artigos de revisão publicados sobre o assunto relatam que os resultados destas avaliações ainda são inconclusivos. O presente estudo objetivou avaliar se existe associação entre a exposição ao THM presente na água de abastecimento, utilizando para isso mensurações realizadas nas redes de distribuição da cidade de São Paulo, e a ocorrência de malformações congênitas. Foram considerados os seguintes desfechos: defeitos cardíacos, fenda labial e fenda palatina; anomalias cromossômicas, defeito no sistema nervoso central. Nesta classe, avaliou-se também o defeito do tubo neural. A população estudada foi composta de recém-nascidos de mães residentes na cidade de São Paulo cuja gestação foi única e a termo, no período de janeiro de 2002 a dezembro de 2006. As informações sobre os recém-nascidos foram obtidas do Sistema de Informação sobre Nascidos Vivos (SINASC). As concentrações de THM foram obtidas por meio de mensurações realizadas rotineiramente pela Companhia de Saneamento Básico de São Paulo (SABESP), nas redes de distribuição de água da cidade de São Paulo. A exposição ao THM atribuída a casos e controles foi determinada a partir da associação da medida realizada na rede de distribuição com o endereço residencial da gestante, no período da concepção. Os resultados encontrados apontaram que a exposição ao THM está inversamente associada às ocorrências de malformações avaliadas no estudo. A falta de informação quanto à mobilidade, origem e quantidade de água clorada à qual a gestante foi exposta, bem como a não avaliação de outras vias de exposição, além da ingestão, podem ter conduzido a vieses que subestimaram os riscos do efeito da exposição aos compostos. Este fato fortalece a necessidade de trabalhos mais aprofundados, avaliando mais criteriosamente a exposição materna ao THM e considerando também um melhor aprofundamento da investigação sobre a possibilidade de efeitos interativos de outros compostos clorados contidos na água de abastecimento. / This present application is going to deal about the potential effects related to the newborn babies health whose mothers had been exposed to the trihalomethanes (THM) that the water supply of the city of São Paulo contain. The water treatment process of supply used in Brazil has one stage of disinfection which purpose is eliminate the pathogenic microorganism presents in the water. Chlorine is one of the main disinfectant agents. Although researches indicates the chlorine benefits to human health when used in the disinfection process, when in the water supply has some organic material, some reactions can occur between these substances generating as a sub-product the trihalomethanes. Many studies is being conducted to consider the effects of the trihalomethanes (THM) exposition and the adverse events that can occur during pregnancy. Some of these studies have found excess of risks; others havent. The review articles published about this topic report that the results are still inconclusive. The present study wants to assess whether there is an association between exposures to THM in the water supply by means of measurements taken in the distribution networks of the city of São Paulo and the occurrence of congenital malformations, considering the following outcomes: cardiac defects, cleft lip and cleft palate, chromosomal abnormalities, defects in the central nervous system. It will also assess the neural tubes defect. The studied population was composed by mothers of newborn babies living in São Paulo, between January, 2002 and December, 2006, whose had a normal and single pregnancy. The information about the newborn was obtained from the SINASC (Information System about Live Births). The concentrations of trihalomethanes were obtained by measurements carried out routinely by SABESP (Basic Sanitation Company of the State of São Paulo) in water distribution networks of the city of São Paulo. The exposition to THM related to the cases and controls, was determined to the realized association in the distributed network with the pregnants address, in the period of conception. The results indicate that the exposition to THM is inversely associated with the malformations occurrence evaluated in the study. The lack of information about the mobility, origin and amount of chlorinated water to which the pregnant woman was exposed, as well as the non evaluation of others ways of exposure, instead of ingestion, may have led to bias which under-estimated the risks of the effect of exposure to the compounds. This fact shows that more specific researches must be done, evaluating more carefully the maternal exposure to the THM, and it also has to consider greater depth of research about the possibility of interactive effects of other chlorinated compounds in the water supply.

A alergia ao látex representa um importante problema de saúde em pacientes denominados de risco e está relacionada com a ocorrência de diversas manifestações clínicas, inclusive reações potencialmente fatais. O estudo de fatores associados à sensibilização e alergia ao látex é fundamental para o estabelecimento de medidas eficazes quanto à prevenção, tratamento e conhecimento do prognóstico. O principal grupo de risco para a alergia ao látex são os pacientes com defeito de fechamento do tubo neural. O estudo atual teve como objetivo principal identificar fatores clínicos e sorológicos associados à sensibilização e alergia ao látex em pacientes com defeito de fechamento do tubo neural. A pesquisa também analisou concentrações de corte de IgE específica sérica para látex e alérgenos do látex que pudessem identificar pacientes sensibilizados e alérgicos ao látex e avaliou o comportamento da IgG4 específica para látex como fator de proteção associado à ausência de sintomas. Com o intuito de responder estas perguntas, foi realizado um estudo transversal tipo coorte retrospectiva com 400 pacientes com defeito de fechamento do tubo neural, entre 0 e 18 anos, que estavam em seguimento na Associação de Assistência à Criança Deficiente - AACD. Após responderem a questionário específico, os pacientes foram submetidos à coleta de sangue periférico para a detecção dos níveis séricos de IgE total, IgE e IgG4 séricas específicas para látex, IgE sérica específica para rHevb1, 3, 5, 6.01, 6.02, 8, 9 e 11, Dermatophagoides pteronyssinus, Blomia tropicalis, abacate, banana, castanha, mamão, batata, através da metodologia ImmunoCap®. De acordo com a história clínica e o valor da IgE sérica específica para látex, os pacientes foram classificados em quatro grupos: sensibilizados asintomáticos ao látex, alérgicos ao látex, sintomáticos sem sensibilização e controle negativo. A prevalência total de sensibilização ao látex nesta amostra de pacientes foi de 33,2%, sendo 12,2% alérgicos e 21,0% sensibilizados assintomáticos ao látex. Os sintomas cutâneos foram a manifestação clínica mais comum de alergia ao látex (79,6%), sendo a urticária de contato a mais prevalente (67,3%). Houve episódios de anafilaxia associados à exposição ao látex em 21 pacientes (5,2%). Níveis de IgE sérica específica para látex de 0,77 kUA/L foram capazes de diferenciar com boa acurácia os pacientes alérgicos dos demais. Na comparação entre os grupos controle negativo e alérgico, sensibilizado e alérgico, houve diferença entre as variáveis clínicas, cirúrgicas e laboratoriais que estiveram associadas à alergia ao latex. A razão entre IgG4/IgE séricas específicas para látex foi estatisticamente maior no grupo controle negativo. A análise multivariada mostrou na comparação entre o grupo controle negativo e alérgico que a presença de IgE sérica específica para rHevb1 e IgE rHevb5 estão associadas com alergia. Na comparação entre o grupo sensibilizado e alérgico, houve associação de alergia com a presença de IgE sérica específica para rHevb5 e com escore clínico >= 40%. Por outro lado, a IgG4 sérica específica para látex esteve associada à ausência de sintomas no grupo sensibilizado / Latex allergy is an important health problem in patients at risk groups and it is associated with the occurrence of many clinical manifestations, including potentially fatal reactions. The study of factors associated with latex sensitization and allergy is crucial to establish effective measures of prevention, treatment and prognostic. The main risk group for latex allergy is patients with neural tube defects. The objective of this study was to identify the clinical and serologic factors associated with sensitization and allergy to latex. Levels of specific IgE to latex and latex allergens associated with allergy, as well as levels of specific IgG4 associated with clinical tolerance, were established, and its accuracy and cutoff values were calculated. The profile of clinical manifestations, including anaphylaxis, was also characterized. This study was a retrospective cross-sectional cohort of 400 patients with neural tube defects, between 0 and 18 years, who were being followed at the Association for Assistance of Disabled Children - AACD. After answering a specific questionnaire, patients were submitted to blood draw for the detection of total IgE, specific IgG4 to latex, and specific IgE to latex, rHevb (1, 3, 5, 6.01, 6.02, 8, 9, 11), Dermatophagoides pteronyssinus, Blomia tropicalis, avocado, banana, cashew, papaya, and potato, by ImmunoCAP ® methodology. According to the history and value of specific IgE to latex, patients were classified into four groups: sensitized asymptomatic patients, allergic patients, symptomatic patients and negative control. The overall prevalence of latex sensitization in this sample of patients was 33.2%, with 12.2% of allergic and 21.0% of sensitized patients. The skin symptoms were the most common clinical manifestation of latex allergy (79.6%), and contact urticaria was the most prevalent (67.3%). Anaphylaxis after latex exposure was observed in 21 patients (5.2%). Levels of specific IgE to latex of 0.77 kUA/L were able to differentiate allergic patients, with good accuracy. Comparing the negative control and allergic groups, the sensitized and allergic groups they had differents clinical, surgical and laboratory factors associated with allergy to latex. The ratio serum specific IgG4/IgE to latex was statistically higher in the negative control group. Multivariate analysis showed, in the comparison between the negative control and allergic groups, that the presence of serum specific IgE to rHevb1 and rHevb5 were associated with allergy. Comparing the sensitized and allergy groups, allergy was associated with the presence of serum specific IgE to rHevb5 and clinical score >= 40%. Moreover, serum specific IgG4 to latex was associated with lack of symptoms in the sensitized group.

Este estudo tratou de avaliar possíveis efeitos a saúde de recémnascidos cujas mães foram expostas ao trihalometanos (THM) contidos nas água de abastecimento público da cidade de São Paulo. O processo de tratamento da água de abastecimento utilizado no Brasil envolve uma etapa de desinfecção cujo objetivo é eliminar microorganismos patogênicos presentes na água. O cloro é um dos principais agentes desinfetantes. Apesar de pesquisas apontarem benefícios para a saúde humana no uso do cloro durante o processo de desinfecção, quando na água de abastecimento há a presença de matéria orgânica ocorrem reações entre essas substâncias que geram como subproduto, os THM. Estudos têm sido conduzidos para avaliar os efeitos da exposição ao THM e a ocorrência de eventos adversos na gravidez. Alguns destes trabalhos têm encontrado excesso de risco; outros não têm encontrado tal associação. Os artigos de revisão publicados sobre o assunto relatam que os resultados destas avaliações ainda são inconclusivos. O presente estudo objetivou avaliar se existe associação entre a exposição ao THM presente na água de abastecimento, utilizando para isso mensurações realizadas nas redes de distribuição da cidade de São Paulo, e a ocorrência de malformações congênitas. Foram considerados os seguintes desfechos: defeitos cardíacos, fenda labial e fenda palatina; anomalias cromossômicas, defeito no sistema nervoso central. Nesta classe, avaliou-se também o defeito do tubo neural. A população estudada foi composta de recém-nascidos de mães residentes na cidade de São Paulo cuja gestação foi única e a termo, no período de janeiro de 2002 a dezembro de 2006. As informações sobre os recém-nascidos foram obtidas do Sistema de Informação sobre Nascidos Vivos (SINASC). As concentrações de THM foram obtidas por meio de mensurações realizadas rotineiramente pela Companhia de Saneamento Básico de São Paulo (SABESP), nas redes de distribuição de água da cidade de São Paulo. A exposição ao THM atribuída a casos e controles foi determinada a partir da associação da medida realizada na rede de distribuição com o endereço residencial da gestante, no período da concepção. Os resultados encontrados apontaram que a exposição ao THM está inversamente associada às ocorrências de malformações avaliadas no estudo. A falta de informação quanto à mobilidade, origem e quantidade de água clorada à qual a gestante foi exposta, bem como a não avaliação de outras vias de exposição, além da ingestão, podem ter conduzido a vieses que subestimaram os riscos do efeito da exposição aos compostos. Este fato fortalece a necessidade de trabalhos mais aprofundados, avaliando mais criteriosamente a exposição materna ao THM e considerando também um melhor aprofundamento da investigação sobre a possibilidade de efeitos interativos de outros compostos clorados contidos na água de abastecimento. / This present application is going to deal about the potential effects related to the newborn babies health whose mothers had been exposed to the trihalomethanes (THM) that the water supply of the city of São Paulo contain. The water treatment process of supply used in Brazil has one stage of disinfection which purpose is eliminate the pathogenic microorganism presents in the water. Chlorine is one of the main disinfectant agents. Although researches indicates the chlorine benefits to human health when used in the disinfection process, when in the water supply has some organic material, some reactions can occur between these substances generating as a sub-product the trihalomethanes. Many studies is being conducted to consider the effects of the trihalomethanes (THM) exposition and the adverse events that can occur during pregnancy. Some of these studies have found excess of risks; others havent. The review articles published about this topic report that the results are still inconclusive. The present study wants to assess whether there is an association between exposures to THM in the water supply by means of measurements taken in the distribution networks of the city of São Paulo and the occurrence of congenital malformations, considering the following outcomes: cardiac defects, cleft lip and cleft palate, chromosomal abnormalities, defects in the central nervous system. It will also assess the neural tubes defect. The studied population was composed by mothers of newborn babies living in São Paulo, between January, 2002 and December, 2006, whose had a normal and single pregnancy. The information about the newborn was obtained from the SINASC (Information System about Live Births). The concentrations of trihalomethanes were obtained by measurements carried out routinely by SABESP (Basic Sanitation Company of the State of São Paulo) in water distribution networks of the city of São Paulo. The exposition to THM related to the cases and controls, was determined to the realized association in the distributed network with the pregnants address, in the period of conception. The results indicate that the exposition to THM is inversely associated with the malformations occurrence evaluated in the study. The lack of information about the mobility, origin and amount of chlorinated water to which the pregnant woman was exposed, as well as the non evaluation of others ways of exposure, instead of ingestion, may have led to bias which under-estimated the risks of the effect of exposure to the compounds. This fact shows that more specific researches must be done, evaluating more carefully the maternal exposure to the THM, and it also has to consider greater depth of research about the possibility of interactive effects of other chlorinated compounds in the water supply.

ARMC5 est une protéine qui contient sept motifs Armadillo répétitifs organisés en tandem et un domaine BTB. Nous avons observé que cette protéine était fortement exprimée dans les organes lymphoïdes, les glandes surrénales et le cerveau. Les souris avec une délétion d’Armc5 (souris KO) étaient de petite taille, et présentaient une diminution de la prolifération et la différenciation des lymphocytes T. L’absence d’ARMC5 entraînait une déficience de la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes CD4+ et CD8+ dans les modèles expérimentaux d’encéphalomyélite auto-immune et d’infection au virus de la chorioméningite lymphocytaire, respectivement. Par la suite, plusieurs études ont révélé que la mutation ARMC5 était associée à l’hyperplasie macronodulaire bilatérale primitive des surrénales (HMBPS), qui représente une cause rare du syndrome de Cushing. Nous avons ensuite confirmé que l’hyperplasie des glandes surrénales s’était développée chez les souris KO âgées, et qu’elle s’accompagnait d’une légère augmentation des taux sériques de glucocorticoïdes. Comme ARMC5 ne présentait pas d’activité enzymatique, il était probable qu’elle faisait appel à d’autres protéines pour exercer sa fonction. Nous avons identifié plusieurs protéines qui se liaient à ARMC5, et plus particulièrement le complexe ARMC5/Cullin3 qui formait une ubiquitine ligase (E3) spécifique de la sous-unité RPB1 de l’ARN polymérase II. ARMC5 contrôlait le processus d’ubiquitination de RPB1 qui, par conséquent, s’accumulait dans plusieurs organes majeurs : les glandes surrénales, les ganglions lymphatiques, le cerveau, les poumons, le foie, etc. chez la souris KO. Ces résultats démontrent un rôle clé de l’ubiquitine ligase dans la dégradation de la protéine RPB1. Une accumulation similaire a également été observée dans les tissus hyperplasiques des surrénales provenant de patients atteints d’HMBPS et porteurs de la mutation ARMC5, ce qui souligne la pertinence clinique de nos résultats de recherche fondamentale dans les maladies humaines. Un défaut de dégradation de RPB1 augmentait le pool d’ARN polymérase II. Par ailleurs, nous avons identifié un groupe de gènes fortement surexprimés dans les glandes surrénales déficientes en ARMC5, parmi lesquels figurent les gènes effecteurs qui seraient impliqués dans l’hyperplasie des surrénales chez les souris KO et l’HMBPS chez les patients porteurs de la mutation ARMC5. Finalement, nous avons montré que la délétion ou la mutation d’Armc5 augmentait considérablement le risque des anomalies du tube neural chez les souris et les humains. Chez les patients souffrant de myéloméningocèle, nous avons constaté neuf différentes mutations faux-sens délétères, dont une diminuait l’interaction entre ARMC5 et RPB1. L’augmentation du pool d’ARN polymérase II dans les cellules précurseurs neurales (CPN), causée par la délétion ARMC5, influençait un groupe particulier de gènes, dont certains (p. ex. Folh1) seraient susceptibles de participer au développement du tube neural. En résumé, l’association ARMC5 et Cullin3 forme un complexe E3 qui cible RPB1 provoquant son ubiquitination et sa dégradation. En absence d’un tel mécanisme, on observe une perturbation de l’homéostasie de l’ARN polymérase II, qui mène à une diminution de la réponse immunitaire médiée par lymphocytes T, le développement d’HMBPS et un risque accru d’anomalies du tube neural. / ARMC5 protein contains seven tandem Armadillo repeats and one BTB domain. We observed that Armc5 was highly expressed in the lymphatic organs, adrenal glands, and brain. Armc5 knockout (KO) mice were small in size and exhibited compromised T cell proliferation and differentiation. The absence of ARMC5 resulted in an impairment of the CD4 + cell- and CD8 + cell-mediated immune response in the experimental autoimmune encephalomyelitis model and lymphocytic choriomeningitis virus infection model, respectively. Subsequently, several studies revealed that ARMC5 mutations were related to primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia (PBMAH), which is a rare cause of Cushing’s syndrome. We then confirmed that adrenal gland hyperplasia was indeed developed in aged Armc5 KO mice with mildly increased serum glucocorticoid levels. Since ARMC5 did not exhibit enzymatic activity, its function likely depends on the interaction with other proteins. We identified several proteins that binds to ARMC5, most notably ARMC5 binding to Cullin3, forming a ubiquitin ligase (E3) specific for RNA polymerase II subunit I (RPB1). ARMC5 regulated the ubiquitination of RPB1, and its deletion resulted in RPB1 accumulation in major organs (e.g., adrenal glands, lymph nodes, brain, lung, and liver), indicating the critical role of this E3 in RPB1 degradation. A similar accumulation was also found in hyperplasia tissues from adrenal glands of PBMAH patients carrying ARMC5 mutations, underscoring the clinical relevance of our basic research findings in human disease. Defective degradation of RPB1 led to an enlarged RNA polymerase II (Pol II) pool. In addition, we have identified a group of genes strongly upregulated in KO adrenal glands, including the effector genes which would be involved in adrenal gland hyperplasia in Armc5 KO mice and PBMAH patients carrying ARMC5 mutation. Finally, we have shown that deleting or mutating Armc5 significantly augments the risk of neural tube defects in mice and humans. In patients with myelomeningocele, we found nine deleterious missense mutations in ARMC5, one of which weakened the interaction between ARMC5 and RPB1. The enlarged Pol II pool in Armc5 KO neural precursor cells (NPCs) influenced a particular group of genes, some of which (e.g., Folh1) are thought to be involved in the development of the neural tube. In summary, ARMC5 and CUL3 form an E3 complex, which targets RPB1 causing its ubiquitination and degradation. In the absence of such a mechanism, there is a disturbance of RNA polymerase II homeostasis, which leads to a decrease in the T cell-mediated immune response, the development of PBMAH and an increased risk of neural tube defects.