Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Pós-graduação em Medicina Tropical, 2017. / Texto parcialmente liberado pelo autor. Conteúdo restrito: Apêndice C. Artigo Preliminar / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2018-04-12T20:05:56Z No. of bitstreams: 1 2017_LíviaVanessaRibeiroGomesPansera-PARCIAL.pdf: 23151628 bytes, checksum: a8f5b31bb2a37687a2ee124174fd6523 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-04-24T18:41:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_LíviaVanessaRibeiroGomesPansera-PARCIAL.pdf: 23151628 bytes, checksum: a8f5b31bb2a37687a2ee124174fd6523 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-24T18:41:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_LíviaVanessaRibeiroGomesPansera-PARCIAL.pdf: 23151628 bytes, checksum: a8f5b31bb2a37687a2ee124174fd6523 (MD5) Previous issue date: 2018-04-24 / INTRODUÇÃO: A terapia antirretroviral (TARV) trouxe vários benefícios para os pacientes que vivem com HIV e AIDS (PVHA), com redução da morbimortalidade e melhora da qualidade e expectativa de vida. Entretanto, emergiram outras condições clínicas crônicas, incluindo as alterações neurocognitivas. As alterações neurocognitivas associadas ao HIV (HAND) são classificadas em três diagnósticos: Demência associada ao HIV (HAD), transtorno neurocognitivo leve associado ao HIV (MND) e Deficiência neurocognitiva assintomática (ANI). Este estudo se propôs a traçar o perfil epidemiológico dos pacientes atendidos em 2 hospitais do Distrito Federal, avaliar a presença de provável HAND e possíveis fatores associados. OBJETIVO: Avaliar a função neurocognitiva de PVHA em uso de TARV assistidos no Hospital de Base do Distrito Federal (HBDF) e Hospital Universitário de Brasília (HUB), entre novembro de 2016 e abril de 2017; estimar a proporção de provável HAND, descrever as características clínicas, epidemiológicas e os transtornos psiquiátricos. MÉTODOS: Realizou-se estudo transversal (descritivo e analítico). Foi aplicado questionário socioeconômico e de antecedentes, realizado exame neurológico, aplicada Escala Instrumental para Atividades da Vida Diária e Escala Internacional de Demência Associada ao HIV (IHDS). Os prontuários foram analisados para complementação de dados. Houve aprovação do CEP- FEPECS sob o parecer no. 1.717.135. RESULTADOS: Foram avaliados 125 pacientes, com predomínio do sexo masculino (70,4%). A divisão por faixas etárias revelou 56 (44,8%) pacientes entre 18 e 39 anos, 63 (50,4%) entre 40 e 59 anos e 6 (4,8%) com 60 ou mais anos. Quanto a escolaridade, 41 (32,8%) possuíam até o ensino fundamental, 45 (36%) até o ensino médio e 39 (31,2%) o nível superior. A Escala Instrumental para Atividades da Vida Diária classificou 101 (80,8%) indivíduos como Independentes, e 24 (19,2%) com Dependência parcial. Na aplicação da IHDS, 43 (34,4%) foram classificados com provável HAND. Após análise bivariada e multivariada, houve associação estatisticamente significante de provável HAND com idade > 60 anos (RP=2,50), nível de escolaridade fundamental (RP=2,01), infecção anterior por CMV (RP=1,92) e episódio depressivo prévio (RP = 2,78) (IC de 95%). Na avaliação psiquiátrica, 6 (21,42%) pacientes foram avaliados com antecedente de episódio depressivo maior e uso de álcool documentado em 18 (64,29%). DISCUSSÃO: A prevalência de provável HAND na amostra estudada foi de 34,4%, o que é compatível com a maioria dos dados na literatura. Entre os fatores de risco conhecidos para HAND, encontrou-se associação com idade avançada, baixa escolaridade e relato de episódio depressivo prévio. Houve ainda associação com infecção prévia por CMV, o que mantém as manifestações neurológicas pelo CMV como importante diagnóstico diferencial para HAND e potencial colaborador para progressão de alterações neurocognitivas. Outros fatores apresentaram alta prevalência, mas sem significância estatística na associação com provável HAND, possivelmente pelo tamanho da amostra, por falta de dados nos prontuários, indisponibilidade de exames ou recusa dos pacientes. CONCLUSÃO: A avaliação de provável HAND foi realizada através de uma ferramenta de triagem, necessitando de complementação com testes neuropsicológicos. Entretanto, identificar os pacientes e estabelecer características preditivas entre os PVHA para alterações neurocognitivas, propicia identificação precoce de HAND e correção dos possíveis fatores associados presentes. / INTRODUCTION: Antiretroviral Therapy (ART) has brought many benefits to people living with HIV and AIDS (PVHA), reducing morbidity, mortality and improving quality and life expectancy. However, other chronic clinical conditions, including neurocognitive disorders, have emerged. HIV-associated Neurocognitive Disorders (HAND) are classified into three diagnoses: HIVAssociated Dementia (HAD), HIV-Associated Neurocognitive Disorder (MND) and Asymptomatic Neurocognitive Deficiency (ANI). This study aimed to trace the epidemiological profile of the patients treated at 2 hospitals in the Distrito Federal, to evaluate the presence of probable HAND and possible associated factors. OBJECTIVE: To evaluate the neurocognitive function of PVHA in use of ART at Hospital de Base do Distrito Federal (HBDF) and Hospital Universitário de Brasília (HUB) between November 2016 and April 2017; Estimate the proportion of probable HAND, describe clinical and epidemiological characteristics, and psychiatric disorders METHODS: A cross-sectional study was carried out (descriptive and analytical). A socio-economic and background questionnaire was applied, performed a neurological examination, applied Daily Life Activities Instrumental Scale and the International HIV Associated Dementia scale (IHDS). The respective medical records were analyzed for further information. Approval by CEP- FEPECS (no. 1717135). RESULTS: A total of 125 patients were evaluated, with a predominance of males (70.4%). The age distribution revealed 56 (44.8%) patients between 18 and 39 years old, 63 (50.4%) patients between 40 and 59 years old, and 6 (4.8%) with 60 years old and above. As for schooling, 41 (32.8%) had up to elementary school, 45 (36%) to high school and 39 (31.2%) the higher education. The Daily Life Activities Instrumental Scale classified 101 (80.8%) individuals as Independent, and 24 with Partial Dependence. In the application of the IHDS, 43 (34.4%) were classified with probable HAND. After a bivariate and multivariate analysis, there was a statistically significant association of probable HAND with age greater than or equal to 60 years (RP = 2.50), primary level of education (PR = 2.01), previous CMV infection (PR = 1, 92) and previous depressive episode (PR = 2.78), respecting their respective 95% CI. In the psychiatric evaluation, 6 (21.42%) patients were evaluated with a history of major depressive episode and alcohol use was documented in 18 (64.29%) patients. DISCUSSION: The prevalence of probable HAND in the studied sample was 34.4%, which is compatible with most data in the literature. Among the known risk factors for HAND, we found association with advanced age, low level of schooling and previous depressive episode. There was also association with previous CMV infection, which maintains these neurological manifestations as an important differential diagnosis for HAND and as a potential collaborator for the progression of neurocognitive disorders. Other factors presented a high prevalence, but no statistical significance in the association with probable HAND, possibly due to the sample size, lack of data in the medical records, unavailability of exams or refusal of the patients. CONCLUSION: The evaluation of probable HAND was performed through a screening tool, requiring complementation with neuropsychological tests. However, screening the patients and establishing predictive characteristics of among the PVHA for neurocognitive disorders, provides early identification of HAND and correction of possible associated factors present.

[pt] Além da utilização como teste de rastreio, tem-se utilizado o Teste do Desenho do Relógio (TDR) também na avaliação de funcionamento executivo em idosos. Em dissertação de mestrado, construiu-se e validou-se um método de pontuação que classificou as estratégias de construção do TDR. A presente tese tem o objetivo de investigar as estratégias de construção do TDR em idosos com comprometimento cognitivo. 86 idosos (28 controle, 45 com transtorno neurocognitivo leve e 13 com transtorno neurocognitivo maior) participaram dos dois estudos que compuseram a tese. O primeiro analisou as estratégias de construção do TDR e o perfil neuropsicológico dos idosos e o segundo verificou a validade clínica do sistema. Os resultados apresentaram que as subcategorias associadas a melhor funcionamento executivo diminuem ocorrência à medida que o comprometimento cognitivo se acentua e as subcategorias associadas a pior funcionamento executivo aumentam frequência. Verificou-se também que a Estratégia de Sequência Geral Atípica evidenciou validade clínica para diferenciar idosos com transtorno neurocognitivo maior dos demais grupos. Conclui-se que a análise qualitativa das Estratégias de Construção do TDR tem utilidade clínica como medida de funcionamento executivo. / [en] Besides being used as a screening test, the Clock Drawing Test (CDT) has also been used to assess executive functioning in the elderly. In previous study, a scoring method that classified the Construction Strategies of the CDT was constructed and validated. This tesis aims to investigate construction strategies of CDT in elderly with cognitive impairment. 86 elderly (28 controls, 45 with mild neurocognitive disorder and 13 with major neurocognitive disorder) were the participants of the thesis. It was subdivided in two studies. The first one analyzed older adult s Construction Strategies of the CDT and neuropsychological profiles. The second one verified clinical validity of the system. Results showed that the subcategories associated with better executive functioning decrease occurrence as cognitive impairment increases while the subcategories associated with worse executive functioning increase frequency. Atypical General Sequence Strategy also showed clinical validity to differentiate older adults with major neurocognitive disorder from other groups. As conclusion, it is verified that qualitative analysis of the Construction Strategies of the CDT has clinical utility as a measure of executive functioning.

Made available in DSpace on 2016-03-15T19:40:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Maria Aparecida Bernardes Orlandi.pdf: 573960 bytes, checksum: 40c15cb8f5dd9faf220d051de6f44829 (MD5) Previous issue date: 2006-12-12 / Fundo Mackenzie de Pesquisa / The aim of this research was to identify in literature, possible variations and some relationship among aggression, neuroendocrine stress and neurocognitive deficit. A meta-analysis was conduct based on reviews, essays and thesis, on electronic database selected from 1996 to 2006, on MEDLINE, ERIC and CAPES. From a total of 371 selected researches, 41 were considered relevant, 330 were rejected because they did not satisfied the criteria of the analysis due to psychobiological context of aggression development in childhood related to the subject. The results suggested at least 7 different perspectives through childhood aggression could be analysed with favorable hypothesis, evidences and considerations related to neuroendocrine stress and neurocognitive deficit as co-occurrent with aggression in case of convergent situations of multifactorial vulnerability of the child. / O objetivo deste trabalho foi identificar na literatura, possível variação da agressividade e sua relação com o estresse neuroendócrino e déficit neurocognitivo na infância. Foi conduzida uma meta-análise baseada em artigos de revisão, dissertações e teses, selecionados nas fontes eletrônicas do MEDLINE, ERIC E CAPES, no período de 1996 a 2006. Do total de 371 artigos selecionados, 41 foram considerados relevantes, 330 foram descartados por não cumprirem os critérios para a análise devido ao contexto psicobiológico do desenvolvimento da agressividade na infância relacionado ao tema da pesquisa. Os resultados demonstraram pelo menos 7 diferentes perspectivas pelas quais a agressividade infantil pode ser analisada, com hipóteses, evidências e considerações favoráveis à relacionar o estresse neuroendócrino e déficit neurocognitivo como coocorrentes com a agressividade, em situações de convergência multifatorial e de vulnerabilidade da criança.

Orientador: Flávia Heloísa dos Santos / Resumo: Introdução: A doença renal crônica (DRC) atinge um percentual significativo de idosos, além de estar relacionada a uma série de comorbidades, em especial, o transtorno neurocognitivo leve (TNL). A diminuição da taxa de filtração glomerular está significativamente associada a déficits globais na cognição, função executiva, linguagem e memória. Em virtude disso, a triagem cognitiva é fundamental para a população com DRC. Objetivo geral: Estimar a prevalência de TNL em doentes renais crônicos em tratamento dialítico, comparando com um grupo controle (GC) pareado por sexo e idade, e contrastar o uso de diferentes instrumentos de screening para esta finalidade. Material e método: Estudo transversal, caso-controle, no qual foram avaliados 54 pacientes em HD (GHD) e 54 controles saudáveis (GC), pareados por sexo e idade. Os pacientes foram submetidos a avaliação neuropsicológica, compreendida por testes de triagem (Mini-Exame do Estado Mental – MEEM; Avaliação Cognitiva de Montreal – MoCA; Mini-Cog), teste de inteligência (Escala Wechsler Abreviada de Inteligência – WASI), avaliação de qualidade de vida (QV) (The Medical Outcomes Study 36 item Short-Form Health Survey- SF-36), sintomas de ansiedade e depressão (Inventário de Ansiedade de Beck – BAI; Inventário de Depressão de Beck), complementados por dados sociodemográficos, clínicos e laboratoriais. Resultados: O GHD tinha medianas de 60 anos (50-67; intervalo interquartil) de idade, tempo de tratamento de 23 meses (10-51) e 40,74... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Chronic kidney disease (CKD) affects a significant percentage of the elderly, and is also related to a series of comorbidities, especially mild neurocognitive disorder (mNCD). The decrease in the glomerular filtration rate is significantly associated with global deficits in cognition, executive function, language and memory. As a result, cognitive screening is essential for the population with CKD. General objective: To estimate the prevalence of mNCD in patients with CKD undergoing dialysis, comparing to a control group (CG) matched by sex and age, and to contrast the use of different screening instruments for this purpose. Material and methods: Cross-sectional, case-control study, in which 54 patients on HD (HDG) and 54 healthy controls (CG), matched by sex and age, were evaluated. Patients underwent neuropsychological assessment, comprising screening tests (Mini-Mental State Examination - MMSE; Montreal Cognitive Assessment - MoCA; Mini-Cog), intelligence test (Wechsler Abbreviated Intelligence Scale - WASI), assessment of quality of life (QOL) (The Medical Outcomes Study 36 item Short-Form Health Survey- SF-36), symptoms of anxiety and depression (Beck Anxiety Inventory - BAI; Beck Depression Inventory - BDI), complemented by sociodemographic, clinical and laboratory data. Results: The HDG had medians of 60 years-old (50-67; interquartile range), treatment time of 23 months (10-51) and 40.74% had DM as the underlying disease. The groups did not differ in age... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

O mecanismo de controle da secreção de GnRH inclui diversas vias neuronais. Estudos em modelos animais identificaram genes que codificam fatores de transcrição, tais como TTF-1 (thyroid transcription factor 1) e EAP1 (enhanced at puberty), que atuam no controle transcricional de genes codificadores de fatores excitatórios (KiSS1 e GnRH) e inibitórios (preproencefalinas) regulando a secreção de GnRH. Em primatas, a expressão de EAP1 e TTF-1 aumenta, no início da puberdade, nas regiões hipotalâmicas envolvidas na secreção de GnRH. Nos modelos animais, a deleção pós-natal de TTF-1 e o silenciamento do EAP1 provocam atraso puberal e prejuízo na função reprodutiva. TTF-1 também está envolvido na morfogênese diencefálica, por meio da via de sinalização da família Sonic-Hedgehog. Anormalidades na secreção de GnRH resultam em distúrbios puberais, que variam de puberdade precoce central (PPC) a hipogonadismo hipogonadotrófico. Hipotetizamos que anormalidades genéticas no TTF-1 e EAP1 estejam envolvidas na patogênese dos distúrbios puberais centrais. A PPC pode ser idiopática ou devido a causas orgânicas, sendo o hamartoma hipotalâmico, uma malformação congênita não neoplásica, a mais conhecida. Os pacientes com PPC devido a hamartoma hipotalâmico podem cursar com alterações neurológicas e cognitivas. Nossos objetivos foram: estudar as regiões codificadora do TTF-1 e do EAP1 e a região promotora do TTF-1 em pacientes com distúrbios puberais centrais; estabelecer a prevalência, taxa de penetrância e modo de herança da forma familial de PPC e caracterizar as manifestações neurológicas e neurocognitivas de pacientes com PPC devido a hamartoma hipotalâmico. Foram selecionados 133 pacientes com distúrbios puberais centrais - PPC idiopática (n=71), PPC devido a hamartoma hipotalâmico (n=15) e hipogonadismo hipogonadotrópico isolado normósmico (HHIn) (n=47) - e controles (n=53). Os genes TTF-1 e EAP1 foram amplificados e submetidos a sequenciamento automático. Os tratos de poliglutamina e polialanina no EAP1 foram estudados por software de análise de tamanho de fragmento (GeneScan). A avaliação neurológica e neurocognitiva dos pacientes com PPC devido a hamartoma hipotalâmico consistiu de exame neurológico, eletroencefalograma, ressonância magnética de encéfalo e aplicação da escala de inteligência (WISC-III, WAIS-III, WPPSIR). Identificamos 25% de casos familiais de PPC, com modo de herança autossômica dominante e taxa de penetrância de 67,5%. Variantes alélicas no TTF-1 não foram identificadas nos pacientes estudados. No gene EAP1 foram identificadas quatro variantes alélicas sinônimas: p.E87E, p.A163A, p.Y415Y e uma nova variante alélica p.C758C, encontradas em pacientes com PPC e HHIn. A distribuição das frequências alélica e genotípica das variantes alélicas do EAP1 não diferiram entre pacientes com PPC, HHIn e controles (p >0,05). Nas regiões poliglutamina e polialanina 5 distal foi identificada variação similar no número de repetições glutamina e alanina em pacientes e controles. Não houve diferença significativa da frequência alélica em relação ao número de repetições glutamina e alanina entre os grupos PPC e HHIn (p >0,05). A avaliação neurológica dos pacientes com PPC devido a hamartoma hipotalâmico revelou epilepsia gelástica e crises focais com generalização em 3/15 (20%) pacientes. Não houve diferença significativa entre a mediana do maior diâmetro dos hamartomas dos pacientes com PPC com e sem epilepsia (13 e 10 mm, respectivamente). Quanto à forma, 10 hamartomas eram sésseis e 5 pedunculados, sendo que a forma pedunculada foi detectada exclusivamente em pacientes sem epilepsia. A avaliação neurocognitiva em 11 dos 15 pacientes com PPC devido a hamartoma hipotalâmico detectou 2 pacientes com epilepsia com QI significativamente menor que o grupo sem epilepsia (p <0,05). Em conclusão, (i) a considerável prevalência de casos familiais de PPC reforça a influência dos fatores genéticos na puberdade humana; (ii) mutações germinativas no TTF-1 e no EAP1 não estão envolvidas na patogênese dos distúrbios puberais centrais; (iii) a função neurocognitiva reduzida nos pacientes com hamartoma e epilepsia sugere um efeito deletério das crises convulsivas no sistema nervoso central / GnRH secretion control involves multiple neuronal pathways. Animal studies have identified genes which codifies transcription factors, such as TTF-1 (thyroid transcription factor 1) and EAP1 (enhanced at puberty), that act in the transcriptional control of genes that codifies excitatory (KiSS1 and GnRH) and inhibitory factors (preproenkephalines) regulating GnRH secretion. In nonhuman primates, expression of EAP1 and TTF-1 are increased at the hypothalamic regions involved in GnRH secretion, at the beginning of puberty. In animal models, post-natal TTF-1 deletion and silencing of EAP1 lead to pubertal delay and damage of reproductive function. TTF-1 is also involved in diencephalic morphogenesis, through signalization via Sonic-Hedgehog family. Abnormalities in GnRH secretion are responsible for pubertal disorders, varying from central precocious puberty (CPP) to hypogonadotropic hypogonadism. We hypothesized that genetic anomalies at TTF-1 and EAP1 are involved in the pathogenesis of central pubertal disorders. CPP may be idiopathic or due to organic alterations and hypothalamic hamartoma, a non-neoplasic congenital malformation, is the most frequent known organic cause. Patients with CPP due to hypothalamic hamartoma may have neurological and cognitive disfunctions. Our aims were: to evaluated the codifying region of TTF-1 and EAP1 and the promoter region of TTF-1 in patients with central pubertal disorders; to establish the prevalence, penetrance rate and inheritance mode of familial CPP and to characterize neurologic and neurocognitive aspects of patients with CPP due to hypothalamic hamartoma. We selected 133 patients with central pubertal disorders idiopathic CPP (n=71), CPP due to hypothalamic hamartoma (n=15) and normosmic isolated hypogonadropic hypogonadism (nIHH) (n=47) - and controls (n=53). TTF-1 and EAP1 genes were amplified and sequenced. Polyglutamine and polyalanine tracts of EAP1 were studied by a fragment size analyser software (GeneScan). Neurologic and neurocognitive evaluation of CPP patients due to hypothalamic hamartoma consisted of neurologic exam, electroencephalogram, brain magnetic resonance and application of intelligence scale (WISC-III, WAIS-III, WPPSI-R). We identified 25% of familial CPP cases with autosomal dominant mode of inheritance and penetrance rate of 67.5%. No TTF-1 allelic variants were identified in the patients analysed. At EAP1 gene, four synonimous allelic variants were identified: p.E87E, p.A163A, p.Y415Y and a new allelic variant p.C758C, found in CPP and nIHH patients. The allelic and genotypic distribution of theses variants of EAP1 did not differ among patients with CPP and nIHH, and controls (p >0.05). At polyglutamine and 5 distal polyalanine region, similar glutamine and alanine repeats variation was found. No significative difference of allelic frequency distribution regarding the number of glutamines and alanines repeats was found among the studied groups (p >0.05). Neurologic evaluation of CPP patients due to hypothalamic hamartoma revealed epilepsy and focal crisis with generalization in 3/15 (20%) of the patients. No significant difference between the median of the larger diameter of hypothalamic hamartoma of CPP patients with and without epilepsy was found (10 mm and 13 mm, respectively). Regarding the shape, 10 hamartomas were sessile and 5 pedunculated, and the pedunculated shape was found only in non epileptic patients. Neurocognitive evaluation performed in 11 of the 15 patients with CPP due to hypothalamic hamartoma detected 2 patients with epilepsy whose IQ were significantly lower than the IQ found in the group without epilepsy (p <0.05). In conclusion, (i) the considerable prevalence of familial CPP cases reinforce the influence of genetic factors in human puberty; (ii) germinative mutations in TTF-1 and EAP1 are not involved in the pathogenesis of central pubertal disorders; (iii) reduced neurocognitive function in patients with hypothalamic hamartoma and epilepsy suggests a deleterious effect of crisis at the central nervous system

O mecanismo de controle da secreção de GnRH inclui diversas vias neuronais. Estudos em modelos animais identificaram genes que codificam fatores de transcrição, tais como TTF-1 (thyroid transcription factor 1) e EAP1 (enhanced at puberty), que atuam no controle transcricional de genes codificadores de fatores excitatórios (KiSS1 e GnRH) e inibitórios (preproencefalinas) regulando a secreção de GnRH. Em primatas, a expressão de EAP1 e TTF-1 aumenta, no início da puberdade, nas regiões hipotalâmicas envolvidas na secreção de GnRH. Nos modelos animais, a deleção pós-natal de TTF-1 e o silenciamento do EAP1 provocam atraso puberal e prejuízo na função reprodutiva. TTF-1 também está envolvido na morfogênese diencefálica, por meio da via de sinalização da família Sonic-Hedgehog. Anormalidades na secreção de GnRH resultam em distúrbios puberais, que variam de puberdade precoce central (PPC) a hipogonadismo hipogonadotrófico. Hipotetizamos que anormalidades genéticas no TTF-1 e EAP1 estejam envolvidas na patogênese dos distúrbios puberais centrais. A PPC pode ser idiopática ou devido a causas orgânicas, sendo o hamartoma hipotalâmico, uma malformação congênita não neoplásica, a mais conhecida. Os pacientes com PPC devido a hamartoma hipotalâmico podem cursar com alterações neurológicas e cognitivas. Nossos objetivos foram: estudar as regiões codificadora do TTF-1 e do EAP1 e a região promotora do TTF-1 em pacientes com distúrbios puberais centrais; estabelecer a prevalência, taxa de penetrância e modo de herança da forma familial de PPC e caracterizar as manifestações neurológicas e neurocognitivas de pacientes com PPC devido a hamartoma hipotalâmico. Foram selecionados 133 pacientes com distúrbios puberais centrais - PPC idiopática (n=71), PPC devido a hamartoma hipotalâmico (n=15) e hipogonadismo hipogonadotrópico isolado normósmico (HHIn) (n=47) - e controles (n=53). Os genes TTF-1 e EAP1 foram amplificados e submetidos a sequenciamento automático. Os tratos de poliglutamina e polialanina no EAP1 foram estudados por software de análise de tamanho de fragmento (GeneScan). A avaliação neurológica e neurocognitiva dos pacientes com PPC devido a hamartoma hipotalâmico consistiu de exame neurológico, eletroencefalograma, ressonância magnética de encéfalo e aplicação da escala de inteligência (WISC-III, WAIS-III, WPPSIR). Identificamos 25% de casos familiais de PPC, com modo de herança autossômica dominante e taxa de penetrância de 67,5%. Variantes alélicas no TTF-1 não foram identificadas nos pacientes estudados. No gene EAP1 foram identificadas quatro variantes alélicas sinônimas: p.E87E, p.A163A, p.Y415Y e uma nova variante alélica p.C758C, encontradas em pacientes com PPC e HHIn. A distribuição das frequências alélica e genotípica das variantes alélicas do EAP1 não diferiram entre pacientes com PPC, HHIn e controles (p >0,05). Nas regiões poliglutamina e polialanina 5 distal foi identificada variação similar no número de repetições glutamina e alanina em pacientes e controles. Não houve diferença significativa da frequência alélica em relação ao número de repetições glutamina e alanina entre os grupos PPC e HHIn (p >0,05). A avaliação neurológica dos pacientes com PPC devido a hamartoma hipotalâmico revelou epilepsia gelástica e crises focais com generalização em 3/15 (20%) pacientes. Não houve diferença significativa entre a mediana do maior diâmetro dos hamartomas dos pacientes com PPC com e sem epilepsia (13 e 10 mm, respectivamente). Quanto à forma, 10 hamartomas eram sésseis e 5 pedunculados, sendo que a forma pedunculada foi detectada exclusivamente em pacientes sem epilepsia. A avaliação neurocognitiva em 11 dos 15 pacientes com PPC devido a hamartoma hipotalâmico detectou 2 pacientes com epilepsia com QI significativamente menor que o grupo sem epilepsia (p <0,05). Em conclusão, (i) a considerável prevalência de casos familiais de PPC reforça a influência dos fatores genéticos na puberdade humana; (ii) mutações germinativas no TTF-1 e no EAP1 não estão envolvidas na patogênese dos distúrbios puberais centrais; (iii) a função neurocognitiva reduzida nos pacientes com hamartoma e epilepsia sugere um efeito deletério das crises convulsivas no sistema nervoso central / GnRH secretion control involves multiple neuronal pathways. Animal studies have identified genes which codifies transcription factors, such as TTF-1 (thyroid transcription factor 1) and EAP1 (enhanced at puberty), that act in the transcriptional control of genes that codifies excitatory (KiSS1 and GnRH) and inhibitory factors (preproenkephalines) regulating GnRH secretion. In nonhuman primates, expression of EAP1 and TTF-1 are increased at the hypothalamic regions involved in GnRH secretion, at the beginning of puberty. In animal models, post-natal TTF-1 deletion and silencing of EAP1 lead to pubertal delay and damage of reproductive function. TTF-1 is also involved in diencephalic morphogenesis, through signalization via Sonic-Hedgehog family. Abnormalities in GnRH secretion are responsible for pubertal disorders, varying from central precocious puberty (CPP) to hypogonadotropic hypogonadism. We hypothesized that genetic anomalies at TTF-1 and EAP1 are involved in the pathogenesis of central pubertal disorders. CPP may be idiopathic or due to organic alterations and hypothalamic hamartoma, a non-neoplasic congenital malformation, is the most frequent known organic cause. Patients with CPP due to hypothalamic hamartoma may have neurological and cognitive disfunctions. Our aims were: to evaluated the codifying region of TTF-1 and EAP1 and the promoter region of TTF-1 in patients with central pubertal disorders; to establish the prevalence, penetrance rate and inheritance mode of familial CPP and to characterize neurologic and neurocognitive aspects of patients with CPP due to hypothalamic hamartoma. We selected 133 patients with central pubertal disorders idiopathic CPP (n=71), CPP due to hypothalamic hamartoma (n=15) and normosmic isolated hypogonadropic hypogonadism (nIHH) (n=47) - and controls (n=53). TTF-1 and EAP1 genes were amplified and sequenced. Polyglutamine and polyalanine tracts of EAP1 were studied by a fragment size analyser software (GeneScan). Neurologic and neurocognitive evaluation of CPP patients due to hypothalamic hamartoma consisted of neurologic exam, electroencephalogram, brain magnetic resonance and application of intelligence scale (WISC-III, WAIS-III, WPPSI-R). We identified 25% of familial CPP cases with autosomal dominant mode of inheritance and penetrance rate of 67.5%. No TTF-1 allelic variants were identified in the patients analysed. At EAP1 gene, four synonimous allelic variants were identified: p.E87E, p.A163A, p.Y415Y and a new allelic variant p.C758C, found in CPP and nIHH patients. The allelic and genotypic distribution of theses variants of EAP1 did not differ among patients with CPP and nIHH, and controls (p >0.05). At polyglutamine and 5 distal polyalanine region, similar glutamine and alanine repeats variation was found. No significative difference of allelic frequency distribution regarding the number of glutamines and alanines repeats was found among the studied groups (p >0.05). Neurologic evaluation of CPP patients due to hypothalamic hamartoma revealed epilepsy and focal crisis with generalization in 3/15 (20%) of the patients. No significant difference between the median of the larger diameter of hypothalamic hamartoma of CPP patients with and without epilepsy was found (10 mm and 13 mm, respectively). Regarding the shape, 10 hamartomas were sessile and 5 pedunculated, and the pedunculated shape was found only in non epileptic patients. Neurocognitive evaluation performed in 11 of the 15 patients with CPP due to hypothalamic hamartoma detected 2 patients with epilepsy whose IQ were significantly lower than the IQ found in the group without epilepsy (p <0.05). In conclusion, (i) the considerable prevalence of familial CPP cases reinforce the influence of genetic factors in human puberty; (ii) germinative mutations in TTF-1 and EAP1 are not involved in the pathogenesis of central pubertal disorders; (iii) reduced neurocognitive function in patients with hypothalamic hamartoma and epilepsy suggests a deleterious effect of crisis at the central nervous system