Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Les antipsychotiques de seconde génération (ASG) peuvent causer des effets secondaires indésirables tels que le gain de poids, une perturbation du métabolisme des lipides sanguins et du glucose. Certaines études suggèrent que les enfants et les adolescents pourraient être encore plus à risque que les adultes de développer de tels effets. Le but de la présente étude est de comparer les effets métaboliques secondaires, suite au premier traitement avec un ASG, entre une population adulte et une population pédiatrique, en examinant la variation par rapport au niveau pré-traitement de l'indice de masse corporelle (IMC), du bilan lipidique [cholestérol total (CT), lipoprotéine à haute densité (HDL), lipoprotéine à basse densité (LDL), triglycérides (TG)] et de la glycémie à jeun, et ce à 3 et 6 mois après le début du traitement. Nos résultats montrent une augmentation significative de l'IMC aussi bien dans le groupe pédiatrique [à 3 mois = 10,1% (p<0,0001), à 6 mois = 11,8% (p<0,0001)] que dans le groupe adulte [à 3 mois= 12,2% (p<0,0001), à 6 mois= 13,1% (p<0,0001)]. Nous n'avons trouvé aucun changement significatif des lipides dans le groupe pédiatrique alors que nous avons observé dans le groupe adulte des augmentations significatives du CT [ à 3 mois = 24,0% (p=0,004), à 6 mois = 24,1% (p=0,0006) ], des LDL [à 3 mois = 26,8% (p=0,019), à 6 mois= 30,1% (p=0,010)] et des HDL [à 3 mois= 10,2% (p = 0,04), à 6 mois= 17,1% (p=0,005)]. Nous n'avons observé de changement significatif de la glycémie à jeun dans aucun des 2 groupes. Nos résultats suggèrent que les sujets d'âge pédiatrique démontrent une augmentation d'IMC similaire aux adultes alors que les adultes seraient plus enclins à développer une perturbation du métabolisme des lipides sanguins lors d'un traitement avec un ASG.

Les antipsychotiques atypiques (clozapine, olanzapine, quétiapine et rispéridone) possèdent des propriétés pharmacologiques différentes, provoquent des effets indésirables différents et sont disponibles à des prix différents. Les objectifs généraux de cette thèse étaient, chez les individus atteints de schizophrénie et vivant dans la communauté, de déterminer le profil d'adhésion au traitement avec les antipsychotiques atypiques et de comparer les caractéristiques cliniques et pharmacoéconomiques reliées à l'utilisation de la rispéridone et de l'olanzapine. Il s'agit d'une thèse par articles, constituée particulièrement de trois études de cohorte menées à partir des bases de données administratives de la Régie de l'assurance maladie du Québec. Les données analysées ont été inscrites dans les bases de données entre le premier juillet 1996 et le 31 août 2000. Dans chacune des études, les sujets étaient suivis pendant un an. Parmi les 6 662 sujets inclus dans la première étude, 4 495 (67,5 %) avaient toujours un antipsychotique atypique un an après le début de leur traitement et 3 534 (78,6 %) de ces derniers avaient eu en leur possession un antipsychotique atypique pendant au moins 80 % des jours de cette année. Les déterminants de la persistance et de l'observance, deux composantes distinctes de l'adhésion au traitement, ont été identifiés. Seuls les utilisateurs d'olanzapine et de rispéridone ont été inclus dans la seconde et dans la troisième étude. Dans la seconde, nous avons observé que le taux d'abandon du traitement était plus élevé chez les 2 718 personnes ayant débuté un traitement avec la rispéridone que chez les 3 687 personnes l'ayant débuté avec l'olanzapine (ratio des risques proportionnels = 0,79, intervalle de confiance à 95 %, 0,74 à 0,84). Le risque de recevoir un traitement concomitant d'un autre antipsychotique n'était pas statistiquement différent entre les deux groupes. La troisième étude est une analyse coût-efficacité. Un traitement a été considéré efficace si la personne n'avait pas été hospitalisée pour désordre mental dans l'année suivant le début du traitement. Les coûts considérés sont ceux des consultations médicales, des hospitalisations et des médicaments. Nous avons observé que l'olanzapine était aussi efficace mais plus chère que la rispéridone. En conclusion, l'adhésion au traitement demeure un problème important dans le traitement de la schizophrénie avec les antipsychotiques atypiques. Spécifiquement, nous avons observé que les personnes ayant reçu l'olanzapine comme traitement initial étaient plus à risque de prendre toujours leur traitement antipsychotique un an plus tard. Toutefois, cet avantage ne s'est pas reflété dans le risque d'être hospitalisé durant cette même année. Le coût d'acquisition de la rispéridone étant plus faible que celui de l'olanzapine, le ratio coût-efficacité incrémental est favorable à la rispéridone.

Les symptômes comportementaux et psychologiques de la démence (SCPD) sont fréquents et occasionnent des répercussions importantes. Les interventions non pharmacologiques (INP) ont démontré leur efficacité pour la prise en charge des SCPD. Cependant, le recours au traitement pharmacologique, soit aux antipsychotiques (AP), demeure omniprésent. Cette étude rétrospective vise à observer si un programme de mentorat infirmier comportant des INP pour la gestion des SCPD a été associé à un changement significatif de l’usage d’AP chez les personnes atteintes de trouble neurocognitif majeur vivant dans différents milieux de vie. Les interventions du programme de mentorat du Centre d’excellence sur le vieillissement de Québec sont appuyées par le modèle infirmier sur les besoins compromis d’Algase. Les résultats issus des données récoltés auprès des dossiers de 134 personnes âgées ayant bénéficié du programme de mentorat démontrent que les interventions non pharmacologiques réduisaient de façon significative les SCPD. Toutefois, l’usage des AP demeurait présent et peu changé malgré les recommandations infirmières de l’équipe de mentorat visant une réduction des AP. Des analyses de sensibilité montrent une réduction d’usage des AP de 10% chez les patients pour lesquels les INP ont été efficaces. Les données recueillies auprès de trois mentors au moyen d'un questionnaire en ligne ont permis d’identifier des facteurs facilitant et des obstacles à l’acceptation des recommandations infirmières en lien avec les AP. Ces résultats amènent à recommander un partenariat infirmière-pharmacien pour mieux conseiller les médecins sur des modifications du profil pharmacologique. / Behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD) are common and have significant implications. Non-pharmacological interventions (NPIs) have been shown to be effective in the management of BPSD. However, the use of antipsychotics (APs) remains ubiquitous. This retrospective study aimed to examine whether a nurse mentoring program promoting NPIs for BPSD management had a significant association with the use of APs use in seniors with major neurocognitive disorders residing in different living arrangements. The NPIs were based on the Algase Wandering Scale (AWS). Results from data obtained from the files of 134 seniors having received the mentoring propgram demonstrate that NPIs significantly reduced BPSD. However, the use of APs remained wide-spread despite the nursing recommendations of the mentoring team of the Center of Excellence on Aging in Quebec (CEVQ). Nonetheless, a 10% reduction in the use of APs has been observed among patients for which the NPIs were effective. In addition, data collected from three mentors via an online questionnaire identified facilitators and barriers to acceptance of nursing recommendations related to APs. These results lead to the recommendation of a nurse-pharmacist partnership to advice physicians on medication changes in the pharmacological profile of these vulnerable seniors.

Divers déficits neurocognitifs s'ajoutent à la symptomatologie clinique de la schizophrénie (SZ) et des troubles psychotiques apparentés à la schizophrénie (TPSZ). En plus d'être très prévalents, ils sont maintenant considérés comme des manifestations à part entière de ces psychopathologies. Ceux-ci sont observés au niveau de différentes fonctions attentionelles, mnésiques, et exécutives. Ces déficits revêtent une importance particulière car ils ne sont pas corrigés par les traitements pharmacologiques antipsychotiques, et sont intimement liés au fonctionnement global des gens qui en souffrent. Diverses avenues de traitement sont à l'étude afin de les enrayer, et ultimement, de normaliser le fonctionnement des individus souffrant de SZ ou d'un TPSZ. Cette thèse s'inscrit dans une perspective neuropsychopharmacologique du traitement des déficits cognitifs de la SZ et des TPSZ. Cette thèse doctorale en psychologie comporte cinq chapitres, chacun rédigés de manière à répondre à un objectif particulier. Le chapitre premier a pour visée d'introduire les principales connaIssances relatives aux particularités cliniques, neuropathophysiologiques, et neurocognitives de la SZ et des TPSZ. L'impact fonctionnel des déficits neuropsychologiques y est discuté, puis les objectifs généraux et particuliers de la thèse y sont énoncés. Le deuxième chapitre est pour sa part constitué d'un premier article scientifique dont l'objectif général est de faire état des résultats découlant des premiers essais pharmacologiques visant à traiter les déficits neuropsychologiques dans la SZ et les TPSZ. Le chapitre 3 traite pour sa part, sous le format d'un second article scientifique, des résultats obtenus dans le cadre d'une étude-pilote s'intéressant au modafinil comme adjuvant cognitif potentiel chez des individus souffrant d'une SZ d'apparition récente. Le chapitre 4 est constitué d'un troisième article scientifique. Il a pour objectif la présentation des résultats découlant d'un essai clinique randomisé utilisant le modafinil afin de traiter les déficits neuropsychologiques chez des individus souffrant de SZ ou d'un. TPSZ, et présentant des contre-performances à diverses tâches attentionnelles. Enfin, le chapitre 5 se veut une conclusion générale des résultats des études neuropsychopharmacologiques disponibles dans la littérature, de même que ceux découlant des deux études réalisées dans le cadre de la présente thèse doctorale.

L'objectif de cette étude était de mesurer l'effet de l'usage des antipsychotiques atypiques sur l'apparition du diabète de type 2, de la dyslipidémie, et de l'hypertension artérielle chez les québécois âgés de 65 ans ou plus. Trois études cas-témoin imbriquées dans une cohorte ont été menées. Les informations sur les patients provenaient de données administrées par la Régie de l'assurance maladie du Québec. Une exposition prolongée à n'importe quel traitement antipsychotique a été significativement associée au risque de développer un diabète de type 2. De plus, les utilisateurs d'olanzapine et de quétiapine ont démontré un risque plus élevé de développer une dyslipidémie comparativement aux utilisateurs d'antipsychotiques typiques. Finalement, les utilisateurs passés de n'importe quel type d'antipsychotique ont eu un risque moindre de développer de l'hypertension artérielle par rapport aux gens qui utilisaient des antipsychotiques au moment de la survenue de l'hypertension artérielle. Les paramètres métaboliques des aînés qui prennent des antipsychotiques devraient donc être surveillés étroitement.

Contexte : Les neuroleptiques sont souvent prescrits chez les sujets âgés et les patients souffrant de schizophrénie qui sont des personnes vulnérables. Notre objectif était d'étudier l'impact des NLP en situation réelle de prescription, dans ces deux populations. Etude 1. Consommation de neuroleptiques et décès en période de canicule chez les sujets âgés. A partir de données de l'Assurance Maladie, nous avons comparé les prescriptions de NLP chez des sujets âgés décédés pendant la canicule d'août 2003 (n=11624) aux prescriptions de témoins non décédés. Nous avons mis en évidence une association entre risque de décès et consommation de neuroleptiques, que ce soit juste avant ou pendant le pic de canicule et indépendamment d'autres médicaments, d'une démence ou d'une pathologie cardiaque. Etude 2. Efficacité réelle des NLP chez les patients souffrant de schizophrénie. A partir de données d'une cohorte observationnelle ayant inclus en France entière des schizophrènes adultes, nous avons montré que chez les patients déjà traités par NLP (n=5500), il y avait une association entre traitement par antipsychotique atypique (vs. NLP classique) et une meilleure satisfaction avec les soins et ce, pour tous les AA pris en compte et indépendamment du niveau de symptomatologie. Par ailleurs, chez les patients naïfs vis-à-vis de tout NLP et pour qui un traitement était introduit pour la première fois (n=467), un tiers des patients ne s'améliorait pas. Les facteurs prédictifs d'une meilleure réponse clinique étaient une moindre sévérité initiale globale des symptômes et des symptômes négatifs de schizophrénie. Au total, il existait cinq types de trajectoires d'évolution clinique.

Cette étude observe le " processus de changement " dans l'hôpital psychiatrique de Sainte-Gemmes-sur-Loire (49) entre 1910 et 1977, de l'arrivée du Dr Baruk aux débuts de la sectorisation. Ce changement conceptuel, thérapeutique et institutionnel fait progressivement basculer l'asile vers un autre modèle. La transformation s'amorce dans les années 1920-1930 avec l'amélioration des conditions de vie du personnel soignant. Dans l'après Deuxième Guerre mondiale, les conditions de vie des malades s'harmonisent progressivement avec la Cité. Les dispensaires, suivis bientôt par les neuroleptiques puis par le service libre, ouvrent des brèches dans l'édifice asilaire en autorisant une prise en charge différenciée. Dans le même temps, dans certains services, la psychothérapie institutionnelle vise à libérer la parole et les initiatives. A l'issue de la grève de mai-juin 1968, un certain nombre de revendications locales et nationales de la psychiatrie sont entérinées. Avec la sectorisation, une accélération du changement se produit dans l'hôpital, faisant voler en éclat le principe de la coupure intérieure, avec la mixité des pathologies, des soignants et des patients. A la fin des années 1970, le foyer postcure, les appartements thérapeutiques, l'hôpital psychiatrique de Cholet, amplifient le soin dans le lieu de vie du patient et contribuent à décentraliser l'hôpital.

Notre travail porte sur l’évaluation de l’utilisation et des risques associés aux neuroleptiques en population générale. Nous avons organisé notre travail selon deux approches. D’abord, de façon classique en pharmaco-épidémiologie, une « approche « pragmatique » a permis d’étudier en « vie réelle », (i) l’utilisation des neuroleptiques dans la population générale en France à partir des données de l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires (EGB) et de la base Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance (BMPPV), ainsi que dans une population de femmes enceintes à partir de la base de données EFEMERIS (Evaluation chez la Femme Enceinte des MEdicaments et de leurs RISques); (ii) les risques associés à cette utilisation à partir de la BMPPV, de la base mondiale de pharmacovigilance, VigiBase® et de la base de données EFEMERIS. Deuxièmement, nous avons testé une approche originale « explicative » à partir de VigiBase®, la méthode PE-PD (PharmacoEpidémiologie-PharmacoDynamie) pouvant potentiellement mettre en évidence le mécanisme d’action de certains effets indésirables. Nous avons étudié pour cela l’exemple largement connu des mouvements anormaux induits par les neuroleptiques. Pour l’approche « pragmatique », l’analyse montre une modification de l’utilisation des neuroleptiques en population générale et chez la femme enceinte, avec un report des prescriptions des neuroleptiques de première génération (NL1G) vers ceux de deuxième génération (NL2G). Si l’utilisation reste globalement stable, on note un accroissement de l’utilisation des NL2G dans deux populations vulnérables vis-à-vis des effets indésirables : les enfants/adolescents et les femmes enceintes. Malgré le report NL1G vers les NL2G, la prescription des médicaments à fort poids atropinique est élevée et stable au cours des dernières années. Concernant les risques associés, nous n’avons pas pu confirmer dans la base EFEMERIS, le signal retrouvé dans VigiBase de malformations congénitales gastro-intestinales avec les neuroleptiques. Pour les mouvements anormaux, le risque apparait moins important avec la clozapine qu’avec les autres neuroleptiques. Des différences existent entre les classes d’âge, avec, par exemple, moins d’akathisie, mais plus de dystonie aiguë chez les moins de 18 ans. Pour l’approche « explicative », la méthode PE-PD a permis de mettre en évidence l’un des mécanismes potentiels responsables de la réduction des mouvements anormaux sous neuroleptique, à savoir l’action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergique 5-HT2A et muscariniques M1. Notre travail de thèse nous a permis à travers l’étude des neuroleptiques de discuter, (1) d’abord au niveau méthodologique, de la complémentarité entre les bases médicamenteuses (type EGB et EFEMERIS) et les bases de pharmacovigilance pour les études d’utilisation des médicaments et des risques associés, avec, en particulier, l’opportunité d’étudier le risque malformatif des médicaments avec les bases de pharmacovigilance. Ensuite, (2), au niveau pharmacologique, de mettre en évidence la problématique du poids atropinique des prescriptions associées aux neuroleptiques sur les bénéfices et/ou les dommages. Enfin, (3), dans une approche de pharmacologie sociale, en partant des résultats de la méthode PE-PD, de discuter de la place du mécanisme d’action des médicaments dans leur évaluation, de la pharmacologie fondamentale, en passant par la pharmacologie clinique, et de son éventuelle intégration en pharmaco-épidémiologie. / Our works deals with the use of antipsychotic drugs and risks associated with their use in general population. First, a “pragmatic” approach of pharmacoepidemiology was performed to evaluate in real life, (i) the use of antipsychotics in the French general population by using data from EGB (Echantillon Généraliste des Bénéficiaires) and from the Midi-Pyrénées Pharmacovigilance database (BMPPV), as well as in pregnant women with data from EFEMERIS (Evaluation chez la Femme Enceinte des MEdicaments et de leurs RISques); (ii) the risks associated with antipsychotics by using the BMPPV, VigiBase® the World Health Organization (WHO) Global Individual Case Safety Report (ICSR) and data from EFEMERIS. Secondly, we examined an original “explanatory” approach with VigiBase®, the PE-PD method (Pharmacoepidemiologic-Pharmacodynamic method) to investigate potential mechanisms of adverse drug reactions (ADRs). We deliberately selected an ADR with a well-established mechanism – i.e. movement disorders – in order to test the validity of the PE-PD method. For the “pragmatic approach”, our analysis found marked changes in antipsychotics use both in the general population and in pregnant women, with a switch from first generation antipsychotics (FGAPs) to second generation antipsychotics (SGAPs). The use of antipsychotics in general population remained relatively constant but a raise was observed for SGAPs in two vulnerable populations concerning ADRs: children/adolescents and pregnant women. Despite the switch (from FGAPs to SGAPs), associated use of drugs with high atropinic properties was highly prevalent and constant during the recent years. Concerning risks, no association was found in EFEMERIS data, not allowing to confirm the signal of gastrointestinal congenital malformations associated with antipsychotic use described in VigiBase®. For movement disorders, the risk found was lower with clozapine than with other antipsychotics. Risks of movement disorders differed according to age classes, with less akathisia, but more acute dystonia in children and adolescents (< 18 years). For the “explanatory approach”, the PE-PD method found an inverse correlation between serotonergic 5-HT2A or muscarinic M1 receptor occupancies and reports of movement disorders involving APs. Our thesis work allowed, through the study of neuroleptics (1) first, discussing, from a methodological point of view, the complementarity between French drugs databases (EGB and EFEMERIS) and pharmacovigilance databases for studying drug utilization and risks associated, in particular the opportunity to study the risk of malformations associated with drug use; then, (2) at the pharmacological level, highlighting the issues on the benefits and / or harms of the atropinic burden of prescriptions associated with antipsychotics; finally, (3) in a social pharmacology approach, starting from the results of the PE-PD method, discussing the place of the mechanism of drug action in drug evaluation, from basic to clinical pharmacology, and its possible integration into pharmacoepidemiology.

Ces travaux de maîtrise ont été réalisés dans le but de contribuer à l'étude de la schizophrénie et des impacts de son traitement pharmacologique sur la santé physique des patients en raison des effets indésirables que ces molécules peuvent engendrer au plan cardiométabolique et sur les fonctions sexuelles. Plus précisément, nous avons voulu documenter le profil hormonal, les dysfonctions sexuelles, les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire et les liens possibles entre ces derniers chez des patients traités par deux antipsychotiques de seconde génération (ASG), soit l'olanzapine et la rispéridone. Les principaux résultats démontrent que les troubles sexuels observés chez ces patients peuvent être accompagnés d'une hyperprolactinémie, et ce, sans atteinte apparente de l'axe hypothalamo-hypophysaire-gonadique. De plus, la SHBG semble être un marqueur de choix du profil hormonal en ce qui a trait aux associations entre les indicateurs d'adiposité et de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Ainsi, les patients traités par l'olanzapine et la rispéridone semblent présenter des corrélations entre leurs profils hormonal et métabolique qui sont similaires à celles d'hommes non traités.