Grado de magíster en educación en ciencias de la salud / La evaluación del desempeño clínico, y en particular de la competencia compleja Razonamiento Clínico es un desafío para los equipos docentes a cargo de programas de formación de especialistas. Es necesario contar con herramientas de evaluación válidas, confiables y aceptadas para realizar evaluaciones que den cuenta de esta competencia compleja, tanto en instancias formativas, como sumativas. El Programa de Título de Especialista en Neurología Pediátrica de la Universidad de Chile cuenta con tres centros formadores, ubicados geográficamente en los Campus Norte, Oriente y Centro. Tiene un proceso de evaluación final común para los tres centros formadores, constituido por exámenes orales. Los objetivos de esta investigación fueron comprender desde la percepción de los docentes y egresados del Programa el proceso de evaluación final común a los tres centros formadores, la valoración del Razonamiento Clínico durante el examen final y las eventuales propuestas de mejoras. Se diseñó un estudio cualitativo, con enfoque fenomenológico, y entrevistas semi-estructuradas a los participantes del proceso, usando la triangulación como criterio de rigor principal. Entre enero 2013 y junio 2015 se realizaron 23 exámenes finales, con la participación de 16 docentes. Accedieron a participar de este estudio 11 egresados y 14 docentes. El examen final fue percibido por la mayoría de los participantes como confiable y válido, valorado como importante instancia de aprendizaje y aceptado por los equipos docentes, y en menor medida por los egresados. Sin embargo, al profundizar en las características del examen se observaron importantes problemas de Validez y Confiabilidad, relacionados principalmente con la inexistencia de tabla de especificaciones, y ausencia de pauta de observación de los encuentros clínicos. Además se reconocen que la ansiedad del egresado puede interferir fuertemente con su desempeño, existen dificultades de planificación, diferencias en la ejecución del examen práctico entre los diferentes docentes, ausencia de retroalimentación formal, y poca formación de los evaluadores. La principal barrera reconocida por todos los participantes fue la exigencia del trabajo de investigación para acceder al examen final, pero eliminarlo no se percibe como una solución adecuada. Los docentes reconocieron espontáneamente la necesidad de mejorar el entrenamiento de los evaluadores. Los participantes valoraron el proceso evaluativo previo, y en ese sentido el examen final fue percibido por algunos como una ceremonia o trámite. Respecto del Razonamiento Clínico, la mayoría de los participantes reconocieron la recolección de antecedentes y la realización de un examen neurológico exhaustivo como una etapa fundamental en el proceso. Dentro de las particularidades del Razonamiento Clínico en Neurología Pediátrica destacaron: dimensión desarrollo psicomotor, correlato anátomo-clínico (diagnóstico localizatorio), realización de diagnóstico diferencial amplio y priorización de los problemas por gravedad, frecuencia y posibilidad de tratamiento específico. Los participantes percibieron que esta competencia compleja puede evaluarse en los exámenes prácticos en la medida en que se basen en la observación de encuentros clínicos reales, y en el examen teórico con preguntas adecuadas. Como propuestas de mejoras la mayoría de los participantes coincidieron en sugerir el desarrollo de pautas de observación (rúbricas) del desempeño clínico, desarrollar preguntas pre-establecidas para el examen teórico, mejorar la planificación del examen, y optimizar el desarrollo del trabajo de investigación durante el proceso de formación. En síntesis, el proceso de examen final fue valorado en general positivamente. Sin embargo, se reconocen problemas de Validez y Confiabilidad, que generan la necesidad de incorporar estrategias e instrumentos que lo mejoren, como la observación estandarizada de al menos 10 encuentros clínicos, el desarrollo de preguntas pre-establecidas para el examen teórico, la incorporación de retroalimentación formal y la capacitación de los evaluadores. El proyecto fue aprobado por la Escuela de Postgrado y por el Comité de Ética de Investigación en Seres Humanos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile (Anexo 1). / The evaluation of clinical competence, and in particular of Clinical Reasoning, is a challenge for the medical teachers. It is necessary to have valid, reliable and accepted tools to perform evaluations that assess for this complex competence, both in formative and summative instances. The Program for Specialization in Pediatric Neurology of the University of Chile has three training centers, located geographically in the North, East and Central Campus. There is a common final evaluation process for the three training centers, consisting in oral exams. The objectives of this research were to understand the final evaluation process from the perception of the teachers and graduates that participate, to understand the evaluation of the Clinical Reasoning during the final examination, and to collect possible proposals for improvements. A qualitative study was designed, with a phenomenological approach, and semi-structured interviews to the participants of the process, using triangulation as a criterion of rigor. Between January 2013 and June 2015, 23 final exams were held, with the participation of 16 teachers. 11 graduates and 14 teachers agreed to participate in this study. The final exam was perceived by most of the participants as reliable and valid, was valued as an important instance of learning and was accepted by the teaching teams, and to a lesser extent by the graduates. However, by looking deeply the characteristics of the examination, important Validity and Reliability problems were observed, mainly related to the lack of a table of specifications and the absence of observation guidelines for clinical encounters. It is also recognized that the anxiety of the graduate can strongly interfere with their performance, there are planning difficulties, differences in the execution of the practical exam between the different teachers, absence of formal feedback, and insufficient training of the evaluators. The main barrier recognized by all the participants (teachers and graduates) was the requirement of performing a scientific research in order to access the final exam. But, eliminating this it is not perceived as an adequate solution. The teachers spontaneously recognized the need to improve the training of the evaluators. The participants valued the previous evaluation processes, and in that sense the final exam was perceived by some as a ceremony. Regarding the Clinical Reasoning, most of the participants recognized the collection of antecedents and the performance of a thorough neurological examination as a fundamental stage in the process. Within the particularities of the Clinical Reasoning in Pediatric Neurology, the following stand out: psychomotor development dimension, anatomical-clinical correlate (localizatory diagnosis), realization of a wide differential diagnosis and prioritization of the problems by severity, frequency and possibility of treatment. The participants perceived that this complex competence can be evaluated in the practical exams insofar as they are based on the observation of real clinical encounters, and in the theoretical examination with adequate questions. As proposals for improvements, most participants agreed to suggest the introduction of rubrics to assess clinical performance, develop pre-established questions for the theoretical examination, improve the planning of the exam, and optimize the development of the research during the training process. In summary, the final examination process was generally valued positively, but Validity and Reliability problems are recognized. Is necessary to incorporate strategies and instruments that improve it, such as the standardized observation of at least 10 clinical encounters, the development of standarized questions for the theoretical exam, the incorporation of formal feedback and improve training of the evaluators.

Objetivos.- 1- Analizar la Calidad de Vida Relacionada con la Salud física y mental (CVRS) de personas con Esclerosis Múltiple mediante el cuestionario MSQOL-54. 2- Evaluar la CVRS en función de las variables sociodemográficas. 3- Analizar la salud de los cuidadores informales respecto a características sociodemográficas y situación de cuidado. 4- Explorar la relación entre CVRS de las personas con EM y la salud mental, autopercepción de salud y las enfermedades del cuidador. Metodología.- Mediante un diseño descriptivo y correlacional para identificar y describir las relaciones hipotéticas planteadas se ha utilizado una muestra de 115 personas (34 varones y 81 mujeres) con diagnóstico de Esclerosis Múltiple y 79 cuidadores informales (55 mujeres y 24 varones) sometidos a estrictos criterios de inclusión y exclusión. Se han utilizado Cuestionarios sociodemográficos, el cuestionario(GHQ-12) y el (MSQOL-54) Resultados.- En cuanto a las características clínicas y sociodemográficas de los pacientes con Esclerosis Múltiple (EM), encontramos que la mayoría de los pacientes ( 75,7%) sufrió EM remitente-recurrente, con una discapacidad física, de acuerdo con criterios de EDSS, de 3,19, el tiempo de enfermedad esta en una media de 4 años. En cuanto a las características sociodemográficas, de los 115 pacientes, 81 son mujeres y 34 hombres, el rango mayor de edad se encuentra entre 31 y 50 años (33.8%; 32.4%), la mayoría tienen estudios primarios (34.6%) y están casados ( 60%) y el 61.2% tienen uno o dos hijos. Las variables que presentaron una relación significativa con la CVRS física fueron: La situación laboral; las medias de los pacientes que trabajan fueron significativamente mas altas que las de los que no trabajan. El rango más joven de edad (20-30 años) presenta una relación significativa con la CVRS física . El tiempo de enfermedad solo mostró una relación estadísticamente significativa con la subescala de salud física (r= .-299,p<.05), una duración mayor de la enfermedad su CVRS física es menor. El grado de discapacidad presentó una relación significativa (p<.05) a medida que la discapacidad fue mayor la CVRS se vio reducida en todas sus dimensiones. En cuanto a los resultados obtenidos por las personas cuidadoras en función de las características sociodemográficas, de las 79 personas cuidadoras, 55 son mujeres y 24 son hombres, el mayor porcentaje se encuentran en el rango de edad de 41 a 50 años, el porcentaje mayor lo tienen los que han cursado estudios primarios, también los que están trabajando y las personas casadas. En cuanto a la salud mental, la puntuación total obtenida en el GHQ-12 fue de 12.89 con una desviación típica de 5.49. En relación a la autopercepción de la salud el 48.7% indicó que su salud es buena, presentado una media de 2.27 con una desviación típica de 0.86. En cuanto al número de enfermedades el 70% de los cuidadores padecían 3 o menos, lo que significa que el 30% padecen al menos 4 enfermedades. En cuanto a la relación de la salud mental del cuidador medida a través del GHQ-12 y las variables demográficas, los resultados mostraron que el sexo esta relacionado con la salud mental de la persona cuidadora, siendo menor en las mujeres que en los hombres. Con respecto a la relación que se establece entre la CVRS del paciente con EM y la salud de la persona que lo cuida, los resultados mostraron relación significativa entre el número de enfermedades del cuidador y la CVRS física de la persona con EM. CONCLUSIONES 1. La Calidad de Vida Relacionada con la Salud en la muestra de nuestro estudio es menor que la de la población general. 2. Las características clínicas y sociodemográficas que más influyen en la CVRS Física de las personas con EM son: La edad, el nivel educativo, el estado civil, el tener o no tener hijos, la situación laboral, el tiempo de enfermedad y el grado de discapacidad (EDSS). 3. Las características clínicas y sociodemográficas que más influyen en la CVRS Mental de las personas con EM son: El sexo, la edad, la situación laboral, el nivel educativo, el estado civil, el tiempo de enfermedad y el grado de discapacidad (EDSS). 4. El factor sociodemográficas que menos influyen en la CVRS Mental de las personas con EM de nuestro estudio es : el tener o no tener hijos 5. Las características sociodemográficas, de las personas cuidadoras, son similares a las de la población general de personas cuidadoras informales y a las de las personas cuidadoras de pacientes con EM. 6. Las personas cuidadoras informales de los pacientes de EM, tiene un nivel de salud menor que la población cuidadora general. 7. En la relación entre la persona cuidadora y el paciente con EM, en la medida que el numero de enfermedades de la persona cuidadora fue mayor, la CVRS Física del paciente con EM, se vio reducida. 8. La disminución de la salud mental de la persona cuidadora, influye negativamente en la CVRS Mental del paciente con EM. Aims.- / 1- Analyzing the Quality of Life related to the physical and mental Health (QLRH) of people with Multiple Sclerosis through the survey MSQOL-54. 2- Evaluating the QLRH depending on the socio-demographic variables. 3- Analyzing the health of the informal carers regarding the socio-demographic features and care situation. 4- Exploring the relationship between the QLRH of people with MS and mental health and the carer’s illnesses. Methodology.- Carrying out a descriptive correlational design to identify and describe the considered hypothetical relationships, a sample of 115 people (34 men and 81 women) diagnosed with Multiple Sclerosis and 79 informal carers (55 women and 24 men) subjected to inclusion and exclusion judgment has been used. Socio-demographic surveys such as (GHQ-12) and (MSQOL-54) have been implemented. Results.- Regarding the clinical and socio-demographic features of the patients with Multiple Sclerosis (MS), we have found that, most of the patients (75,7 %) suffered from MS sender-recurring, with a physical disability, according to EDSS criteria of 3,19, the time of the illness is set around 4 years. In accordance with the socio-demographic features, out of 115 patients, 81 are women and 34 men, the oldest age range is between 31 and 50 (33,8% and 32,4%), most of them with primary studies (34,6%) and they are married (60%) and a 61,2% has one or two children. The variables which presented a significant relationship with the Physical QLRH were: work situation; the average of patients working was higher than in those who are not working. The youngest age range is (20-30) has a very significant relationship with the physical QLRH. The time of illness only showed a statistically significant relationship with the sub-scale of physical health (r=,-299,p ˂.05), a longest duration of the illness has a lower physical QLRH. The amount of disability brought a very significant relationship (p˂.05) so when there was a higher disability the QLRH was reduced in all its dimensions. According to the results obtained by the carers regarding the socio-demographic features, out of 79 carers, 55 are women and 24 men, being the highest age range from 41 to 50 and for those with primary studies, those who are working and married people. In accordance with mental health, the total result obtained in the GHQ-12 was 12.89 with a typical deviation of 5.49. Regarding the self-perception of health, a 48,7 % stated that their health is good, having an average of 2.27 with a typical deviation of 0.86. Regarding the number of illnesses a 70% of carers have 3 or less, which means that a 30% suffer, at least, 4 illnesses. According to the mental health of the carer measured through the GHQ-12 and the demographic variables, the results showed that the gender is related to the mental health of the carer, being lower in women than men. If taking into account the relationship set between the QLRH of the patient with MS and the health-status of the carer, results showed a significant relationship between the number of the carer’s illnesses and the QLRH of the person with MS. CONCLUSIONS 1. The Quality of Life related to Health in the sample of our study is lower than the one in a general population. 2. The most influential clinical and socio-demographic features in the Physical QLRH of people with MS are: age, educational level, civil status, having or not having children, work situation, time of illness and degree of disability (EDSS). 3. The most influential clinical and socio-demographic features in the Mental QLRH of people with MS are: gender, age, work situation, educational level, civil status, time of illness and degree of disability. 4. The least influential socio-demographic factor in Mental QLRH of people with MS of our study is: having or not having children. 5. The socio-demographic features of the carers are similar to those in the general population of informal carers and to the carers of patients with MS. 6. The informal carers of patients with MS have a lower level of health than the general population of carers. 7. In the relationship between the carer and the patient with MS, where the number of illnesses was higher in the carer, the Physical QLRH of the patient with MS was reduced. 8. The decrease of mental health in the carer has a negative impact on the Mental QLRH of the patient with MS.

L’objectiu principal d’aquesta tesis doctoral ha estat estudiar l’estat del Se en sang i LCR de pacients amb errors congènits del metabolisme amb tractament dietètic i altres trastorns neuropediàtrics de diferent etiologia. En el primer treball ens plantejàvem l’establiment de valors de referència per a determinats elements traça en sang total. La necessitat venia de la inexistència d’estudis sobre l’estat d’aquests elements en poblacions pediàtriques afectades de diferents errors congènits del metabolisme. En el segon treball ens plantejàvem l’establiment de valors de referència per a seleni en LCR. La necessitat venia de la inexistència d’estudis sobre l’estat d’aquest element en poblacions pediàtriques i de la possible associació entre una alteració de l’estat de Seleni i algunes disfuncions neurològiques. Un cop establerts els valors de referència de Se en LCR, el tercer treball consistia en valorar l’estat de Se en pacients amb malalties neurològiques per intentar detectar alguna deficiència o excés de Se en els líquids d’aquests pacients. A part de valorar l’estat de Se, preteníem valorar també altres paràmetres bioquímiques com HVA, 5-MTHF, 5-HIAA, proteïnes, activitat de GPx i pterines, per tal de veure si les correlacions observades en l’anterior treball es mantenien. Finalment, l’últim treball es centrava en l’estudi d’un grup de pacients amb uns valors de Se en LCR permanentment elevats sense tenir-ne una explicació clara. Aquests pacients (que s’havien identificat en el tercer treball) estaven afectats de la síndrome de Kearns-Sayre (malaltia mitocondrial que es manifesta per deleció del DNA mitocondrial). En aquest nou treball ens plantejàvem l’estudi d’uns paràmetres bioquímics que ens permetessin detectar la disfunció del plexe coroïdal en pacients afectats d’aquesta síndrome. Així doncs i a títol de discussió, una de les nostres principals necessitats pel control regular dels pacients amb malalties metabòliques i tractament dietètic era la monitorització de diferents elements traça en diferents fluids biològics. Tradicionalment s’havia descrit deficiències d’alguns d’aquests elements en pacients que tenen com a base del seu tractament les dietes restrictives. De tots els elements, el Se semblava un candidat ideal, ja que prèviament s’havien descrit deficiències en algunes malalties, com la fenilcetonúria.La importància del Se radica en que és un element essencial per al correcte funcionament de les selenoproteïnes. Per tant, ens semblava d’interès monitoritzar les concentracions de Se tant en sang (com a marcador de dèficit nutricional) com en LCR (com a marcador potencial de mecanismes fisiopatològics en malalties d’àmbit neuropediàtric). Les fites més importants del nostre treball han estat tres: 1. L’estandardització del procediment en sang ha permès establir la tècnica de forma rutinària per al control de trastorns nutricionals al nostre centre. Des d’un punt de vista científic, la conclusió més important és que el dèficit de seleni és comú a les malalties metabòliques amb tractament dietètic i que per tant el seu estudi i suplementació són necessàries per a l’òptim control de les malalties. 2. Respecte a l’estudi del seleni a nivell central, les aportacions han estat més rellevants ja que era un camp poc estudiat. Hem establert per primera vegada valors normals de Se en LCR per a una població pediàtrica i confirmat que el cervell es un òrgan que regula mot bé l’homeòstasi d’aquest element traça, ja que els valors eren independents dels observats en sang. 3. Especialment rellevant creiem que és el perfil que ens va permetre valorar la funció del plexe coroïdal en la síndrome de KSS i el diagnòstic directe d’un cas. Aquest resultats no tan sols tenen un valor per a la pràctica diagnòstica, sinó que obren la porta a la investigació d’altres malalties en les que s’afecta el plexe coroïdal. / PhD STUDENT NAME Mireia Tondo Colomer TESIS TITLE Blood and cerebrospinal fluid selenium status in paediatric patients affected with neurological diseases. SUMMARY Our objective was to study blood and CSF Se status in patients with IEM with dietary treatment and other neurological disorders with different clinical aetiology. In this first study our objective was the establishment of reference values for some trace elements in whole blood. At that time, studies of several trace element status for a paediatric population with different inborn errors of metabolism were scarce. To achieve this aim, we used an Induced Couple Plasma Mass Spectrometer (ICP-MS), which allowed multiple analyses of different trace elements using a small sample volume. Leftover samples form patients who came to our hospital for minor surgery were used as reference population. In this second study our objective was the establishment of cerebrospinal fluid selenium reference values. At that time, no previous studies of Se central nervous system status for a paediatric population existed in the scientific literature. CSF Se concentrations had to be considered in order to find out any possible association between Se status and some neurological functions. Moreover, the implications of Se in the synthesis and function of more than 20 selenoproteins indicated that central nervous system Se status was important. After the establishment of CSF Se reference values for a paediatric population, the next step was to evaluate Se CSF concentrations in paediatric patients with different neurological disorders. Previous studies demonstrated the tight regulation of Se homeostasis in brain as well as the evidence of the role of Se in CNS disorder pathophysiology. In spite of growing evidence of the role of Se in CNS, no studies of Se CNS status in a large cohort of paediatric patients affected with different neurological disorders had been carried out. Finally, our last study derived from the one before which allowed us to identify a group of patients with clearly high CSF Se values. The main common feature was that all patients had a mitochondrial DNA deletion syndrome (Kearns Sayre Syndrome). This group of patients was not included in the previous work and was treated separately.

Cognitive impairment in the elderly encompasses many forms, ranging from subtle impairments in otherwise cognitively healthy individuals through mild cognitive impairment and dementia. Brain structural and functional changes underlie the observed cognitive impairment. Complementary to the clinical observation, biomarkers have been proposed as in vivo indicators of the underlying pathophysiology and neurobiological changes in a sufficiently reliable manner that they could be used to detect, track, and predict the disease course over time. In this thesis we used a combination of epidemiological and clinic-based approaches to investigate the mechanisms underlying vascular cognitive impairment (VCI) and Alzheimer’s disease (AD) and to identify possible biomarkers that could help early diagnosis of such conditions. To do so, a set of circulating and cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers were studied in healthy and cognitively impaired subjects. Then, these measures were related to grey matter (GM) volumes, white matter (WM) integrity and cognition. The first two studies are part of the population-based Barcelona-ASIA neuropsychology study. Study I aimed to compare the cognitive patterns of risk markers for cerebrovascular disease (CVD) with the cognitive profile in relation to novel and traditional vascular risk factors (VRF) in a community-dwelling sample. Biomarkers of inflammation, endothelial dysfunction and vascular thrombosis were selected. Results showed that VRF and circulating markers of inflammation and endothelial dysfunction predicted performance in several cognitive domains. Cognitive patterns of inflammatory markers overlapped those related to VRF. Markers of endothelial dysfunction predicted lower performance in verbal memory. Study II was designed to further explore the structural changes mediating the relationships between risk markers of CVD and cognition. For that purpose the same set of markers of risk for CVD were related to GM atrophy and WM integrity and cognition. The main finding was an association of inflammation and vascular thrombosis with WM integrity loss in cortico-subcortical pathways and association fibres of frontal and temporal lobes. As expected, none of the biomarkers was related to GM volume changes. Vascular thrombosis also predicted lower performance in processing speed. The third study is a memory clinic-based investigation that was conducted aiming to test the potential use of CSF biomarkers cut-offs as components for the diagnostic work-up in AD. We assessed GM and cognitive patterns in cognitively impaired subjects using CSF Aβ1-42, t-tau and p-tau181 cut-offs as grouping criteria. Results indicated that patients with abnormal CSF levels of t-tau and p-tau (but not Aβ1-42) showed impairment and signs of regional GM atrophy in brain regions characteristic for AD, compared to those with normal levels. More specifically, GM volume differences were found in temporal, inferior parietal, lateral occipital and widespread prefrontal regions. Studies I and II show that risk markers of inflammation and vascular thrombosis are related to a VCI profile for both cognitive patterns and structural brain changes. A microvascular damage of WM projections in fronto-subcortical pathways, but not GM atrophy, could mediate the association between these pathogenic processes and cognitive performance. Markers of endothelial dysfunction are related to a different cognitive pattern which is characteristic of both vascular and neurodegenerative mechanisms. Study III provides evidence that patients with abnormal CSF levels of t-tau and p-tau (but not Aβ1-42) show cognitive an AD profile according to GM density patterns and cognitive impairment. Taken together, these results suggest that, complementary to the clinical observation, plasma and CSF markers and structural imaging are well placed to improve early diagnosis of both VCI and AD. / El terme deteriorament cognitiu (DC) es refereix al contínuum de canvis cognitius associats a l’envelliment sa i patològic. El diagnòstic precoç de les persones amb DC és clau, ja que els tractaments són més eficaços quan s’inicien als inicis de la malaltia. Els biomarcadors s’han proposat com a eines pel diagnòstic precoç del DC i la demència. Es consideren indicadors in vivo de la patologia i s’han plantejat com a possibles eines pel diagnòstic, pronòstic i seguiment del DC i la patologia subjacent. L’objectiu general de la present tesi era explorar els mecanismes patofisiològics subjacents al deteriorament cognitiu vascular (DCV) i la (MA). Per aquest motiu, vàrem mesurar diversos biomarcadors sanguinis i de LCR en persones sanes i en persones amb diagnòstic de deteriorament cognitiu i vàrem relacionar-los amb canvis de l’estructura cerebral i de la cognició. L’objectiu final era identificar possibles biomarcadors pel diagnòstic precoç d’aquestes malalties. Els estudis I i II s’emmarquen dins del projecte Barcelona-ASIA Neuropsicologia i tenien com a objectiu estudiar la relació entre biomarcadors en plasma de malaltia vascular cerebral (MVC) i canvis estructurals i cognitius. Els resultats obtinguts mostren que els biomarcadors d’inflamació i trombosi vascular es relacionen amb un perfil de deteriorament cognitiu vascular tant a nivell cognitiu com estructural. La lesió microvascular dels tractes de SB còrtico-subcorticals mediaria l’associació entre aquests mecanismes i la cognició. Els marcadors de disfunció endotelial es relacionen amb un perfil cognitiu diferent, que és característic tant de processos vasculars com neurodegeneratius. L’estudi III té com a objectiu valorar el possible ús dels biomarcadors de líquid cefaloraquidi pel diagnòstic de la MA. En concret, vàrem estudiar els perfils estructurals i cognitius en persones amb deteriorament cognitiu emprant punts de tall de líquid cefaloraquidi com a criteri d’agrupació. Els resultats mostren que pacients amb DC i amb nivells patològics de t-tau i p-tau al LCR (però no d’Aβ1-42) presenten un perfil cognitiu i estructural de MA. En conclusió, els resultats obtinguts en la present tesi suggereixen que, complementaris a l’observació clínica, els biomarcadors de LCR i plasma, així com els indicadors de morfologia cerebral podrien ser d’ús pel diagnòstic precoç del DCL i la demència.

OBJETIVOS Desarrollar luz nocturnal respetuosa con el sistema circadiano, explorando los efectos no visuales de la luz, validando la metodología para evaluar cronodisrupción. Objetivos específicos: 1. Investigar efecto antiproliferativo de la melatonina en un amplio rango de concentraciones en melanoma y fibroblastos 2. Validar sistema de monitorización circadiana ambulatoria, proponeiendo un nuevo marcador de fase equivalente al DLMO. 3. Determinar la utilidad de la pupilometría para evaluar el efecto de la luz sobre el sistema circadiano y su posible relación con los ritmos de salida de este sistema. 4. Evaluar los efectos cronobiológicos de una luz nocturna, basada en tecnología LED, en la que se reemplaza la parte azul del espectro por longitudes de onda más cortas en un animal diurno (Octodon degus) y uno nocturno (Rattus norvegicus). METODOLOGÍA - Monitorización circadiana ambulatoria y análisis circadiano - Cuantificación de melatonina - Pupilometría - Monitorización actividad de rueda en modelos animales - Inmunohistoquímica CONCLUSIONES 1. La melatonina, a bajas concentraciones tuvo un efecto antiproliferativo sobre una línea celular de melanoma murino, mientras que protegió la viabilidad en el caso de los fibroblastos, no tumorales. Sin embargo, a altas concentraciones, tuvo mayor efecto antiproliferativo en la línea no tumoral. El mecanismo de acción, a altas concentraciones de melatonina, podría estar mediado por el incremento de ROS intracelular. 2. El método alternativo de actimetría (AA) desarrollado puede utilizarse para evaluar también la fase circadiana. La monitorización circadiana ambulatoria que integra este método alternativo de actimetría (que permite evaluar también la postura corporal), junto con el ritmo de temperatura de la muñeca y el patrón de exposición a la luz, constituye un buen método para evaluar el estado del sistema circadiano. 3. Se ha comprobado la utilidad del software desarrollado, PupiLabWare®, para procesar y analizar los datos obtenidos de pupilometría, registrándolo como propiedad intelectual. 4. La respuesta pupilar transitoria y sostenida son más intensas con las longitudes de onda de 460 a 490 nm, y con mayores flujos fotónicos. La sustitución de la luz azul por violeta debería, por tanto, considerarse para el diseño de nuevas fuentes de luz de uso nocturno. 5. La pupilometría constituye una técnica adecuada para predecir el estatus del sistema circadiano y la potencial eficacia de la luminoterapia, ya que la contracción pupilar en respuesta a luces monocromáticas de alrededor de 460 nm es mayor en aquellos sujetos con disrupción circadiana, evaluada a partir de los patrones de temperatura de la piel de la muñeca, actividad motora y exposición de la luz. 6. Una luz nocturna, obtenida reemplazando la parte azul del espectro por violeta (longitud de onda más corta) puede preservar el patrón de actividad diurna en un animal diurno (Octodon degus), pero no el patrón propio de un animal nocturno (Rattus norvegicus), indicando que este tipo de luz nocturna constituye una posible alternativa para su utilización por humanos, minimizando los efectos cronodisruptores de la luz durante la noche. CONCLUSIÓN GENERAL La cronodisrupción se puede medir fácilmente en humanos, con un bajo coste económico y de manera poco invasiva, utilizando un sistema de monitorización circadiana ambulatoria basada en la temperatura de la muñeca, la actividad motora, la postura corporal y la exposición a la luz, mientras que la pupilometría, como tal, constituye una herramienta útil a la hora de evaluar la calidad de la luz como sincronizadora del sistema circadiano. Una luz nocturna en la que se reemplace la parte azul del espectro por longitudes de onda más cortas sería útil para preservar la cromaticidad, evitando los efectos cronodisruptores de la luz azul durante la noche. / This thesis aims to develop a circadian friendly nocturnal light, through exploring non-visual effects of light, validating the necessary methodology to assess chronodisruption in humans. In order to pursue this final goal, the following specific objectives were established: 1. To confirm melatonin antiproliferative effect is also present under a wide range of concentrations tumor and non-tumor cell lines, clarifying its possible mechanism of action. 2. To validate a recent ambulatory circadian monitoring (ACM) system finding a DLMO-equivalent new phase marker. 3. To assess the usefulness of pupillometry for evaluating light circadian power and its possible relation with several circadian system outputs. 4. To evaluate the chronobiological effects on the diurnal Octodon degus and nocturnal Rattus norvegicus of a LED-based nocturnal light consisting of replacing the blue part of the spectrum with shorter wavelengths. METHODOLOGY - Ambulatory circadian monitoring and circadian analysis - Melatonin quantification - Pupillometry - Wheel running activity monitorization in animal models - Immunohystochemistry SPECIFIC CONCLUSIONS 1. Melatonin at low concentrations showed selective antiproliferative effects in tumor murine melanoma cell line, while protecting non-tumor murine fibroblast viability. However, at high concentrations, it produces more marked deleterious effects on non-tumor than in tumor cell line. A possible action mechanism points to the increase of intracellular ROS under high melatonin concentrations. 2. The alternative actigraphy method (AA), can also serve to assess also circadian phase since it presents a higher agreement rate and sensitivity for detecting sleep compared to the classical actigraphy method based on wrist acceleration detection and good correlation with the gold standard phase marker, the DLMO. The ambulatory circadian monitoring integrating this alternative actigraphy method which permits evaluate body position, together with wrist temperature, and light exposure, results in a good method to evaluate the circadian system status. 3. The usefulness of the developed software Pupilabware (R) to process and analyse pupillometry data has been proven and inconsequence, it has been registered in the copyright office. 4. Both transient and sustained pupillary light responses are more marked with wavelengths from 460 to 490 nm and with increasing photon fluxes. Total or partial substitution of blue by purple should be considered in the design of new nocturnal light sources. 5. Pupillometry constitutes a suitable technique to predict the circadian system status and the potential efficacy of light therapy since higher pupilar constriction in response to monochromatic blue lights around 460 nm is found when circadian disruption, assessed by wrist skin temperature, motor activity and light exposure patterns, is present. 6. A nocturnal light, obtained by replacing the blue part of the spectrum by violet (shorter wavelength) has proven to preserve the diurnal pattern in a diurnal animal (Octodon degus), while failing to maintain the circadian pattern in the a commonly used nocturnal rodent model (Rattus norvegicus), indicating that this kind of nocturnal light could constitute a circadian friendly light to be used by humans minimizing the chronodisruptive effects of light at night . GENERAL CONCLUSION Chronodisruption can be easy, inexpensive and unobtrusively measured in humans, using an ambulatory monitoring system based on wrist temperature, motor activity (based in tilt changes), body position and light exposure, while pupillometry, by its own, constitutes a useful tool to evaluate the quality of light as a circadian input. A nocturnal light consisting of replacing the blue part of the spectrum with shorter wavelengths would be able to preserve chromaticity while avoiding chronodisruptive effects of blue light during the night.

Los cuidadores principales son un pilar fundamental para el cuidado de la persona con esquizofrenia y es esencial que sean incluidos en los planes de cuidados de enfermería, no sólo como responsables del cuidado de la persona con esquizofrenia, sino también por las consecuencias que el cuidado ocasiona en su propia salud general, desde un punto de vista biopsicosocial. Objetivos: estudiar la calidad de vida en el cuidador principal de personas con esquizofrenia y analizar los componentes que la determinan. Metodología: diseño mixto explicativo secuencial. Resultados: cuantitativos: la edad media del cuidador principal está comprendida entre 53,45 años y 61,16 años y el porcentaje de mujeres cuidadoras es superior al 50% (p<0,01). La media de años que los cuidadores dedican al cuidado de su familiar enfermo está comprendida entre 10,62 años y 15,34 años y más del 70% pasa más de 4 horas/día con su familiar enfermo (p<0,02). Los valores más altos obtenidos en la valoración de la carga en el cuidador principal son en los módulos A (ayuda familiar en las actividades de la vida cotidiana) y E (motivos de preocupación por el paciente). La puntuación más baja obtenida en la calidad de vida del cuidador principal corresponde al dominio psicológico. Cualitativos: se obtienen tres categorías: significado de calidad de vida, aspectos que determinan los dominios de calidad de vida en el cuidador principal de personas con esquizofrenia y experiencia de carga experimentada por el cuidado. Conclusiones: se constata el papel principal de la mujer en la asunción del cuidado del familiar enfermo. La mayor carga experimentada se observa en los motivos de preocupación por la persona enferma y en la ayuda en las actividades de la vida cotidiana de la persona enferma. El nivel de carga es mayor al inicio de la enfermedad, posteriormente se desarrolla un proceso de adaptación que implica una aceptación de la enfermedad y la resignación ante la situación vivida. La puntación más baja obtenida en la calidad de vida pertenece al dominio psicológico, vinculado a un dolor emocional. La calidad de vida percibida en el dominio psicológico es más baja en la mujer que en el hombre. El nivel de carga está relacionado directamente con la calidad de vida; a mayor carga experimentada en los diferentes módulos, menor calidad de vida en los diferentes dominios. El significado de calidad de vida para el cuidador principal, se construye en función del estado de salud de la persona a la que cuidan. Palabras clave: cuidados de enfermería, cuidadores, esquizofrenia, terapia, terapia familiar, calidad de vida, trastornos mentales, carga familiar, identidad de género, asistencia de la salud mental, discapacidad, evaluación del impacto en la salud, teoría de enfermería, historia de enfermería, investigación cualitativa. / The primary caregivers are a fundamental pillar for the care of the person with schizophrenia and it is essential that they could be included in the nursing care plans, not only as responsible for the care of the person with schizophrenia, but also by the consequences of this care causes in their own general health, from a biopsychosocial perspective. Objectives: To study the quality of life in the primary caregiver for people with schizophrenia and to analyze the components that determine it. Methodology: sequential explanatory mixed design. Results: Quantitative: the average age of the main caregiver is between 53.45 years and 61.16 years and the percentage of female caregivers is higher than 50% (p <0.01). The average number of years that the caregiver takes care of his sick relative is between 10.62 years and 15.34 years and over 70% of primary caregivers spend more than 4 hours / day with her sick (p <0.02). The highest values obtained in evaluation of the score of load on the primary caregiver are in the modules A (family assistance in activities of daily living) and E (concerns by the patient). The lowest score on the quality of life of the primary caregiver corresponds to the psychological domain. Qualitative: three categories are obtained: meaning of quality of life, aspects that determine the domains of quality of life in the primary caregiver of people with schizophrenia and load experienced by the care experience. Conclusions: The main role of women in the assumption of the care of the sick family member is found. The most experienced load is observed in concerns for the sick person and the assistance in activities of daily life of the sick person. The charge level is higher at the beginning of the disease, later an adaptation process that involves an acceptance of the disease and a resignation to the experienced situation is developed. The lowest score obtained in the quality of life belongs to the psychological domain, linked to emotional pain. The quality of life perceived in the psychological domain is lower in women than in men. The charge level is directly related to the quality of life; the higher the load experienced in the different modules, lower quality of life in different domains. The meaning of quality of life for the primary caregiver is built based on the state of health of the person you care for.

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Compara las imágenes entre la secuencia convencional y la secuencia de difusión en la resonancia magnética nuclear del accidente cerebrovascular isquémico agudo en el Centro Diagnóstico Osteoperú en Lima en el año 2017. Es un estudio cuantitativo, observacional, con diseño descriptivo-comparativo, transversal y retrospectivo cuya muestra está constituida por 78 estudios de resonancia magnética nuclear cerebral en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo atendidos en el Centro Diagnóstico Osteoperú en Lima en el año 2017, seleccionados mediante un registro censal, teniendo en cuenta los criterios de inclusión y exclusión. La técnica utilizada es el análisis documental y el instrumento una ficha de recolección de datos. Para el análisis descriptivo de las variables cualitativas se estiman frecuencias absolutas y relativas (porcentajes). / Tesis

En los últimos años se han publicado datos esperanzadores sobre la seguridad y potencial eficacia de las CSM como medicamento de terapia celular en multitud de patologías de diferente etiología (Pastor D 2012, Pastor D 2013, Perez-Simon JA 2011, Sanchez PL 2007, Garcia-Olmo D 2005, Garcia-Olmo D 2009, Lee RH 2006, Le BK 2003, Le BK 2005 Rodriguez-Lozano FJ 2012). Uno de los principales factores que puede estar limitando la generalización de estos buenos resultados clínicos es, en el caso de ensayos con administración intravenosa de las CSM, que son pocas las células que finalmente alcanzan el tejido diana. El Dr. Robert Sackstein demostró por primera vez que la afinidad de las CSM por el endotelio vascular se incrementaba significativamente mediante la fucosilación enzimática del antígeno de CD44 presente en la superficie de las CSM. Este hecho abría la posibilidad de mejorar el rendimiento de su infusión intravenosa y por tanto su eficacia terapeútica (Thankamony SP 2011, Sackstein R 2011, Sackstein R 2011, Sackstein R 2012). La traslación de esta tecnología al paciente como medicamento a ensayar en programas clínicos de terapia celular requiere su fabricación en una unidad de producción celular o “sala blanca”. Esta unidad ha de ser certificada, en el caso de nuestro país, por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. El Servicio de Hematología del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca cuenta con una Unidad de producción celular (UPC) integrada como plataforma del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB). Nuestro grupo de investigación colabora desde hace años con el Dr. Sackstein y hemos reproducido y validado sus experimentos de fucosilación en modelos animales en nuestro laboratorio (Cabañas-Perianes V 2013, García Hernández A 2013, Moraleda JM 2013). En base a lo anteriormente expuesto, el objetivo general de este trabajo fue validar un protocolo de expansión y fucosilación de CSM de médula ósea humanas a escala clínica siguiendo las normas de correcta fabricación de medicamentos. Como objetivos específicos se encontraba poner a punto la técnica de fucosilación sin derivados de origen animal, comprobar si la traslación de los protocolos básicos de expansión y fucosilación a escala clínica es posible, generando toda la documentación necesaria para la producción GMP, validar el proceso aséptico y el proceso de producción y verificar el cumplimiento de las especificaciones de los lotes fabricados durante esta etapa de validación. Para llevar a cabo los objetivos anteriores se estableció la siguiente metodología: – Puesta a punto del cultivo y fucosilación de CSM-MO cultivadas sin empleo de derivados animales. – Elaboración de la documentación necesaria para la realización del protocolo clínico. – Simulación del proceso aséptico Media Fill. – Validación prospectiva del proceso de producción. – Controles de Calidad del medicamento durante el proceso de fabricación. Con los resultados obtenidos se puede concluir que: – Las células CSM-MO se fucosilan eficazmente, expandidas con nuestro protocolo de cultivo, sin aditivos de origen animal y utilizando lisado plaquetario. – La documentación elaborada para producir el medicamento CSM-MO fucosiladas a gran escala y en condiciones GMP se ha llevado a cabo con éxito y cumple las exigencias de la normativa vigente. – La simulación del proceso de fabricación del medicamento CSM-MO fucosiladas en grado GMP se realiza en completa esterilidad por todos los operadores que participan en el proceso de producción. – Se ha conseguido validar el proceso de producción del medicamento CSM-MO fucosiladas en grado GMP. – El medicamento CSM-MO fucosiladas en nuestra sala de producción celular es apto para su uso clínico ya que cumple con las especificaciones establecidos en base a las normas de correcta fabricación. / Encouraging data about the safety and efficacy potential of mesenchymal stem cells (MSC) as a cell therapy medicine has been published in the last years regarding many diseases with different etiologies (Pastor D 2012, Pastor D 2013, Perez-Simon JA 2011, Sanchez PL 2007, Garcia-Olmo D 2005, Garcia-Olmo D 2009, Lee RH 2006, Le BK 2003, Le BK 2005 Rodriguez-Lozano FJ 2012). One of the main limiting factors impairing the generalization of such clinical results, when the clinical MSC requires an intravenous administration, is the small amount of cells that finally reach the target tissue. Dr. Robert Sackstein demonstrated, for the first time, that the affinity of the MSC for the vascular endothelium significantly increases when the CD44 present in their membrane is fucosylated. This fact opens the possibility to improve the results of their i.v. infusion and its therapeutic efficacy (Thankamony SP 2011, Sackstein R 2011, Sackstein R 2011, Sackstein R 2012). A Cell Production Unit is required to translate this technology to the patient, as a medicine to be tested in clinica trials. This kind of Unit has to be certified in Spain by the Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. The Hematology Service of the Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca has a Cell Production Unit integrated as a platform in the Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB). Our research group has a long lasting collaboration with Dr. Sackstein, and has reproduced and validated in our laboratories his fucosylation experiments in animal models (Cabañas-Perianes V 2013, García Hernández A 2013, Moraleda JM 2013). Our objective in this work was to validate a clinical scale human bone marrow MSC (BM-MSC) expansion and fucosylaton protocol following the Good Manufacturin Practices of medicines. Our specific objectives were to set up an animal derived free fucosylation technique, to test whether the basic expansion and fucosylation protocols can be translated into a clinical scale production, creating all the documentation required for a GMP production, to validate the aseptic procedure and the production process, and to verify the batches manufactured during this validation stage fulfillment of the specifications. To carry out these objectives, the following methodology was established: – Set up the animal derived free BM-MSC culture and fucosylation. – To elaborate the documentation required for the clinical protocol. – Media Fill simulation of the aseptic procedure. – Prospective validation of the production process. – Quality controls of the medicine during the production process. Our results allow us to conclude that: – BM-MSC con be effectively fucosylated and expanded with our animal derived free culture, using platelet lysate. – The documentation elaborated to produce at clinical scale and under GMP conditions the fucosylated BM-MSC medicine has been successful and meets the requirements of current legislation. – The fucosylated BM-MSC manufacturing process simulation has been performed in a sterile fashion by all the operators that participate in the manufacturing process. – The GMP grade fucosylated BM-MSC medicine production process has been validated. – The fucosylated BM-MSC medicine manufactured in our Cell Production Facility can be clinically used, as it meets all the specifications established following the Good Manufacturing Practices.

Este trabajo estudia la prevalencia de desórdenes musculoesqueléticos y trastornos del sueño en dentistas de nuestro medio; pretende determinar su relación con factores ocupacionales específicos propios de la profesión odontológica, y establecer las necesidades preventivas en nuestro entorno sociodemográfico para esta profesión. Material y método: Se utiliza un cuestionario autoadministrado enviado por correo postal o electrónico, que incluye datos de filiación, preguntas sobre el ambiente laboral, características y ritmo de trabajo, dolores musculoesqueléticos, y calidad del sueño. La muestra de estudio fueron 220 dentistas pertenecientes al Colegio de Odontólogos y Estomatólogos de la Región de Murcia, que fueron los que devolvieron el cuestionario debidamente cumplimentado, de los 845 a los que se les envió, una vez excluidos los de aquellos con menos de 12 meses de ejercicio profesional. Resultados: Encontramos una alta prevalencia de dolores musculoesqueléticos en los dentistas encuestados: 28,2% en cuello y hombros, 18,2% en lumbares, 15,5% en cabeza, 11,4% en dorsales, y 7,3% en manos y muñecas. Hay una relación positiva y estadísticamente significativa entre el número de horas de trabajo y el índice de dolor corporal. También existe entre las horas de trabajo al día y el dolor lumbar, de cuello y hombros. Sin embargo, no se ha encontrado relación entre índice de dolor corporal y la carga física de trabajo (número de pacientes por jornada y tiempo por paciente). Tampoco se ha podido encontrar relación significativa entre índice de dolor corporal y los años de ejercicio. De hecho, a mayor edad y más años de ejercicio, se encuentra significativamente menos dolor de cuello y hombros. En nuestro estudio no se encuentra relación de la edad y los años de ejercicio con la corrección postural durante el trabajo, con lo que la puesta en práctica de principios ergonómicos por mayor experiencia y conocimiento de tales principios, no es un hecho en nuestra muestra. Se observa una relación negativa estadísticamente significativa (p=0.020) entre el índice de dolor corporal y corrección postural. Concretamente, hay menor dolor de lumbares, y de pies y tobillos, al corregir las malas posturas. Trabajar más horas de pie o sentado no está relacionado significativamente con frecuencia de síntomas dolorosos. Parece que lo más conveniente es alternar la postura para relajar las lumbares al sentarse. A más años de ejercicio profesional, hay significativamente menor calidad del sueño, como síntoma de causa ocupacional, ya que esta relación es independiente de la edad. La calidad del sueño no mejora al mejorar la postura de trabajo adoptada. Se ha visto una fuerte relación entre la ansiedad percibida por el dentista en el desarrollo de su trabajo y el dolor de lumbares. A mayor frecuencia de esta percepción, peor calidad del sueño. Aquellos que practicaban algún deporte regularmente, padecían significativamente menor ansiedad, lo que induce a recomendar la actividad física para mitigar la prevalencia de dolor lumbar en dentistas. Los dentistas más sedentarios referían significativamente (p=0.019) mayor dolor. Los sujetos que habían estado de baja por enfermedad tenían un índice de dolor corporal significativamente más elevado (p=0,003). Los diagnósticos y las bajas por trastornos musculoesqueléticos no se asocian a los parámetros relacionados con trastornos del sueño estudiados. / Aim: The aim of this work is to study the prevalence of musculoskeletal disorders and sleep disorders in dentists of our environment ; It’s focus on determinating their relation to specific occupational factors specific to the dental profession and to establish preventive needs in our demographic environment for this profession. Material and methods: A self-administered questionnaire sent by mail or email, including personal data, questions about the work environment, characteristics and patterns of work, musculoskeletal pain, and sleep quality is used. The sample were 220 dentists belonging to the College of Dentistry of Murcia, who were those who returned the completed questionnaire from 845 to which they were sent, those with less than 12 months of practice where not included in this study. Results: We found a high prevalence of musculoskeletal pain in dentists surveyed: 28.2% in neck and shoulders, 18.2 % at the lumbar area, 15.5 % in head, 11.4% in the dorsal zone, and 7.3 % in hands and wrists. There is a positive and statistically significant relationship between the number of hours worked and the rate of body pain. Also between the hours of work a day and back, neck and shoulders pain. However, no relationship was found between the index of body pain and physical workload (number of patients per day and time dedicated to each of them). The relationship between pain and years of exercise could have not been proved. In fact, the older the dentist is and the more years on duty he has been, the less neck and shoulder pain they normally have. This fact has been found to be statistically significant. In our study, no relationship was found between age and years of professional practice, and postural correction during work. This means that the implementation of ergonomic principles because of having greater experience and knowledge of these principles is not a fact in our sample. A statistically significant negative relationship (p=0.020) between the index of body pain and postural correction is observed. Specifically, there is less pain in the lower back, feet and ankles, when bad postures are corrected. The frequency of painful symptoms is not significantly related to the number of hours working no matter if standing or sitting. It seems that it is best to alternate both of them to relax the lower back when working sitted. The more years of practice dentist have the less sleep quality is reported. This is considered a symptom of occupational cause, and this relationship is independent of age. Sleep quality is not improved by improving working postures. It has been a strong relationship between the anxiety dentists perceive during their work and lumbar pain. The higher this perception is the worse sleep quality is revealed. Those who practice sport regularly, suffered significantly lower anxiety. This fact lead us to recommend physical activity to relieve back pain prevalence in dentists. The more sedentary life dentists had, the greater pain they referred. These two facts are significantly related (p=0.019). Subjects who had been on sick leave had a significantly higher rate of body pain (p = 0.003). Diagnoses and sick leaves due to musculoskeletal disorders are not associated with the parameters related to sleep disorders studied.

Las neuronas son muy vulnerables al estrés genotóxico. Esta vulnerabilidad es particularmente relevante en las neuronas ganglionares sensitivas (NGS) dado que los ganglios carecen de barrera hematoencefálica que impida el acceso de agentes genotóxicos, como determinados fármacos utilizados en la quimioterapia del cáncer. Tales agentes producen un efecto neurotóxico que se traduce en neuropatías periféricas. Nuestro estudio analiza las bases celulares de la neurotoxicidad en las NGS en dos modelos experimentales, el tratamiento con radiaciones ionizantes (RI, 4 Gy) y la inhibición del proteasoma con Bortezomib, fármaco utilizado en la terapia del mieloma múltiple Nuestros resultados demuestran que las RI inducen daño de la doble cadena del DNA que dispara la vía de señalización y reparación del DNA. Se forman dos tipos de focos de lesión del DNA, transitorios, que se reparan en las primeras 24 horas, y permanentes de DNA no reparado. Las RI inducen también la reentrada en ciclo (transición G0-G1) e inhibición transcripcional transitoria. El tratamiento con bortezomib produce daño en el DNA y cromatolisis central con severa inhibición de la traducción. Como mecanismo compensatorio estas neuronas activan la transcripción nucleolar y mantienen un dominio perinuclear de síntesis de proteínas. Estas alteraciones claramente indican que la disfunción neuronal representa un componente esencial de la neuropatía periférica inducida por el Bortezomib. / Neurons are highly vulnerable to genotoxic stress. This vulnerability is particularly relevant in sensory ganglion neurons (SGN) since ganglia lacks of blood-brain barrier that prevents the access of genotoxic agents, such as certain drugs used in cancer chemotherapy. Such agents produce a neurotoxic effect resulting in peripheral neuropathies. Our study analyzes the cellular basis of neurotoxicity in SGN using two experimental models: treatment with ionizing radiation (IR, 4Gy) and proteasome inhibition with Bortezomib, a drug used in the therapy of multiple myeloma. Our results demonstrate that IR induces DNA double strand breaks, which triggers the signaling pathway and DNA repair. Two types of DNA damage foci are formed, transient, which are repaired within 24 hours, and permanent foci of unrepaired DNA. The IR also induces reentry in the cell cycle (G0-G1 transition) and transient transcriptional inhibition. Treatment with Bortezomib causes DNA damage and central chromatolysis with severe inhibition of translation. As a compensatory mechanism, SGN activate nucleolar transcription and maintain a perinuclear domain of protein synthesis. These changes support that neuronal dysfunction is an essential component of the Bortezomib-induced peripheral neuropathy in patients