Les fumeurs consomment des cigarettes de façon intermittente, inhalant chaque cigarette par intermittence, et consommant aussi des cigarettes par intermittence durant la journée. Toutefois, les modèles animaux utilisés pour étudier les effets de la nicotine impliquent un accès continu à la nicotine durant chaque session d’auto-administration. Ici, nous avons donné à des rats un accès intermittent versus continu à la nicotine durant des sessions d’auto-administration. Nous avons ensuite comparé les groupes sur des comportements de consommation caractéristiques de la toxicomanie. Des rats mâles se sont auto-administrés de la nicotine (0.015 ou 0.03 mg/kg/infusion) durant 14 sessions (7h/session). Un groupe avait un accès continu à la nicotine durant chaque session (Long Access, LgA). L’autre groupe avait un accès intermittent (IntA; 12 minutes d’accès à la nicotine par heure). Nous avions donc 4 groupes; LgA-0.015, LgA-0.03, IntA-0.015 et IntA-0.03. Nous avons mesuré la consommation de nicotine et la motivation à consommer différentes doses de nicotine (0.0075, 0.015, 0.03, 0.06mg/kg/infusion), tel que mesuré par l’auto-administration de nicotine sous un horaire de ratio progressif. Après ~15–38 jours d’abstinence, nous avons aussi mesuré la rechute à la consommation induite par une réexposition soit à des stimuli distincts associés à la nicotine, soit à la nicotine elle-même (0.075, 0.15, 0.3 mg/kg, sous-cutané) ou du salin par injection sous-cutanée. Durant les 14 sessions d’auto-administration, les rats LgA-0.03 ont consommé le plus de nicotine. Cependant, après ces 14 sessions, les groupes IntA ont démontré autant de motivation à obtenir la nicotine que les groupes LgA. Les deux groupes avaient aussi une vulnérabilité équivalente à la rechute après la période d’abstinence. L’auto-administration de nicotine par intermittence chez le rat est davantage analogue au mode de consommation de la drogue chez l’humain. De plus, les rats consommant de la nicotine par intermittence prennent nettement moins de drogue que les rats consommant en continu, mais les deux procédures sont tout aussi efficaces pour produire des signes d’addiction à la nicotine. Ceci a des implications pour le raffinement des modèles animaux utilisés dans l’étude des changements neurobiologiques, psychologiques et comportementaux impliqués dans le tabagisme. / Although cigarette smokers consume nicotine and other tobacco products found in cigarettes intermittently throughout each day, procedures to study nicotine effects in laboratory animals involve continuous nicotine access during self-administration sessions. Here, we compared the effects of intermittent versus continuous nicotine self-administration on behavioural features relevant to drug addiction, using an animal model. Four groups of male rats self-administered different doses of nicotine (i.e., 0.015 or 0.03 mg/kg/infusion) during 14 sessions (7 h/session) either as continuous nicotine access (Long Access, or LgA) or intermittent access (IntA; 12 minutes of access to nicotine per hour). We assessed group differences in nicotine intake, as well as nicotine seeking under a progressive ratio schedule of reinforcement (a measure of incentive motivation for drugs). Following nicotine withdrawal, we also measured the susceptibility to cue (withdrawal days 15-30) as well as nicotine-primed (0.075–0.15–3 mg/kg, subcutaneous; withdrawal days 30–38) reinstatement of nicotine-seeking behaviour (measures of relapse). LgA-0.03 rats consumed the most nicotine across the 14 self-administration sessions; however, despite taking much less nicotine than LgA groups, IntA groups showed similar levels of responding for nicotine under a progressive ratio schedule. After nicotine withdrawal, all groups also showed equivalent levels of cue and nicotine induced reinstatement behaviour. IntA nicotine self-administration results in much less drug intake than LgA self-administration, yet the two procedures are equally effective in producing behavioural signs relevant to tobacco addiction. Also, IntA nicotine self-administration serves as a better model of the intermittency of cigarette smoking in humans. Our findings have important implications for preclinical studies investigating the behavioural, psychological, and neurobiological processes involved in tobacco addiction.

La rétraction des dendrites de cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) est parmi les changements pathologiques qui conduisent à des déficits fonctionnels lors du glaucome. Récemment, on a montré que l’administration de l’insuline promeut une importante régénération des dendrites des cellules ganglionnaires de la rétine et rétablie les synapses. On se basant sur ces données, on a posé les questions suivantes: 1) Est ce que la réduction de la pression intraoculaire (PIO) élevée est suffisante pour promouvoir la régénération des dendrites en absence d’apport exogène de l’insuline? 2) Quels sont les mécanismes moléculaires en aval de l’insuline qui permettent la régénération des dendrites des CGR lors du glaucome? Les souris transgéniques Thy1-YFP, qui permettent la visualisation des dendrites des CGR, ont reçu une injection intra-camérale de microbilles magnétiques pour induire l’hypertension oculaire. Des gouttes journalières du brinzolamide ont été administrées pour réduire la PIO. Les CGR ont été imagés à l’aide du microscope confocal et les dendrites ont été reconstruites en 3D grâce au logiciel Imaris. Pour l’analyse des mécanismes moléculaires, les CGR ont été isolées grâce à la technique de cytométrie FACS, à partir des rétines traitées à l’insuline et au véhicule suivi par un séquençage d’ARN (ARNseq). Le brinzolamide réduit de façon effective la PIO, cependant cette réduction ne permet pas la régénération des dendrites des CGR. Le séquençage de l’ARN des rétines glaucomateuses et des rétines contrôles a aidé à identifier des voies de signalisation candidates pour participer à la régénération des dendrites des CGR incluant mTOR, Notch, glycolyse, métabolisme des acides gras, réparations d’ADN et myc-cibles. Ces données nous ont conduit à retirer les conclusions suivantes: 1) La réduction de la PIO n’est pas suffisant pour promouvoir la régénération IV des dendrites des CGR, suggérant que l’insuline endogène ne remplit pas le rôle de l’insuline exogène. 2) De nombreuses voies moléculaires sont activées pour mener l'effet régénérateur de l’insuline sur les dendrites des CGR. Ces résultats supportent le rôle de l’administration de l’insuline pour restaurer les connections et le fonctionnement de la rétine et identifient des gènes qui pourraient être de nouvelles cibles pour traiter le glaucome. / Glaucoma is the leading cause of irreversible blindness worldwide. High intraocular pressure (IOP) is the most important risk factor to develop the disease. The retraction of retinal ganglion cell (RGC) dendrites is one of the earliest pathological changes leading to substantial functional deficits. We recently demonstrated that insulin, administered after arbor retraction, promoted remarkable RGC dendrite and synapse regeneration. Here, we asked the following questions: 1) is insulin effective at promoting RGC dendrite regeneration in experimental glaucoma? 2) is reduction of IOP sufficient to promote dendrite regeneration in the absence of exogenous insulin? 3) what are the signaling components downstream of insulin that stimulate RGC dendrite regeneration in glaucoma? Thy1-YFP mice, which allow visualization of RGC dendritic arbors, received an intracameral injection of magnetic microbeads to induce ocular hypertension. RGC dendrites were imaged by confocal microscopy and arbors were 3D reconstructed. Total RGC dendritic length and complexity increased in glaucomatous eyes treated with insulin to values similar to those found in intact non-injured controls, but not in eyes treated with brinzolamide, to lower IOP, or vehicle. RGCs were isolated by Fluorescence Activated Cell Sorting (FACS) from insulin- or vehicle-treated glaucomatous retinas as well as shamoperated controls, followed by RNA sequencing analysis (RNA-seq). Our data show a global decrease in transcriptional efficiency in glaucomatous retinas. In addition, we identified a number of key regulatory pathways potentially implicated in insulin-induced RGC dendrite regeneration including: the mammalian target of rapamycin (mTOR), glycolysis, fatty acid metabolism, DNA repair, and myc-targets. These data allow us to draw the following conclusions: 1) insulin promotes robust RGC dendrite regeneration in glaucoma, 2) IOP reduction alone is not sufficient to promote dendritic regrowth, and 3) multiple molecular pathways are activated during insulin-mediated regeneration. These findings support a critical role for insulin administration to restore RGC dendritic structure, and identify differential gene expression that might reveal novel therapeutic targets for glaucoma.

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative déterminée par deux caractéristiques : les plaques extracellulaires composées d’amyloïde-β et l’accumulation intracellulaire de tau hyperphosphorylée, appelée enchevêtrements neurofibrillaires. Malgré le nombre important d’études, la nature de la toxicité des espèces tau hyperphosphorylée et hypophosphorylée reste mal connue. Notre projet de recherche vise à caractériser quel état de phosphorylation de la tau contribue le plus à la toxicité neuronale ainsi que d’identifier les mécanismes sous-jacents. Pour répondre à ces objectifs, nous avons généré des modèles transgéniques de C. elegans exprimant soit une tau hyperphosphorylée humaine (12 glutamates pour mimer l’hyperphosphorylation de la tau trouvée chez des patients Alzheimer), une tau sauvage, ou une tau hypophosphorylée (12 alanines pour mimer l’hypophosphorylation), dans les motoneurones GABAergiques. Ensuite, pour caractériser nos modèles, nous avons mesuré leur comportement principalement avec des tests de locomotion en utilisant le logiciel WormLab. Nos résultats ont montré que la tau phosphorylée est l’espèce la plus toxique car la souche hyperP a montré une perturbation du système locomoteur se traduisant par une neurodégénérescence ainsi que des problèmes développementaux (longueur des vers). Puis nous avons testé certains médicaments utilisés dans des modèles de tauopathies, afin d’identifier des voies biologiques impliquées dans la toxicité de la tau hyperphosphorylée. Pour conclure, nos modèles vont être des outils utiles pour identifier des modificateurs génétiques et pharmacologiques dans la toxicité de la tau. / Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by two hallmarks: extracellular plaques composed of amyloid-β (Aβ) deposits and intraneuronal accumulation of hyper and abnormal phosphorylated tau, also called neurofibrillary tangles (NFT). Despite many decades of research, the nature hypophosphorylated or hyperphosphorylated Tau toxicity remains ill understood. Our research project aims to characterize which state of Tau phosphorylation contributes to neuronal toxicity and identify the underlying mechanisms. To assess these objectives, we generated transgenic C. elegans models expressing either a human hyperphosphorylated tau (incorporation of 12 glutamate residues to mimic Tau hyperphosphorylation found in AD’s patients) human wild type Tau, or a human hypophosphorylated tau (incorporation of 12 alanine residues to mimic Tau hypophosphorylation) in the GABAergic motoneurons. Then, to characterize our models, we measured their behavior mainly with locomotion’s test using WormLab software. Our results showed that hyperphosphorylation of tau is the most toxic species for our models because hyperP strain showed an impair in the locomotor system translating into neurodegeneration, as well as developmental problems such as worm length. Then we tested some drugs used in taupathies C. elegans models to see if we could identify some biological pathways implicated in the toxicity. To conclude, our models may be a useful tool to identify genetic and pharmacological modifiers of tau toxicity.

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Contexte : L’insomnie chronique affecte un nombre important de personnes âgées; environ 34 % de ces derniers se plaignent d’une difficulté persistante à s’endormir. Beaucoup d’aînés se tournent vers la prise d’hypnotiques pour traiter leur insomnie. Plus précisément, vers une certaine classe d’hypnotiques qu’on nomme les benzodiazépines (BZD). Or, la prise de benzodiazépines est associée à plusieurs impacts négatifs sur la santé chez les personnes âgées (fracture de la hanche, mortalité, cancers et déclin cognitif). Par ailleurs, la thérapie cognitivo-comportementale pour insomnie (TCCI) est considérée comme un traitement de première ligne pour le trouble d’insomnie. De plus, elle améliore plusieurs variables de sommeil (latence d’endormissement, durée totale de sommeil, durée d’éveil et efficacité de sommeil). Objectif : L’objectif de cette étude pilote a pour but d’évaluer l’effet de la TCCI sur le sommeil au cours d’un sevrage structuré de benzodiazépines chez des participants âgés de 60 ans et plus. Méthodes : Trente-six (36) participants dont vingt-quatre (24) femmes et douze (12) hommes d’une moyenne d’âge de 69,5 ans (60-90 ans) souffrant d’insomnie chronique et prenant des BZD sur une durée moyenne de 15 ans (1-44 ans) ont effectué une évaluation de leur sommeil approfondie à travers des agendas de sommeil, des actigraphies et des enregistrements polysomnographiques, avant d’être répartis aléatoirement en deux groupes : le groupe thérapie (n = 19) avec un programme de sevrage sur seize semaines associé à huit sessions de TCCI, et un groupe témoin (n = 17) avec un programme de sevrage associé à la remise d’une brochure explicative des étapes d’un sevrage structuré. Les mêmes évaluations de sommeil ont été répétées à l’issue du sevrage des deux groupes. Des ANCOVAs à mesures répétées et des tests de χ2 de Pearson ont évalué l’effet de l’intervention thérapeutique sur les variables de sommeil et le succès de sevrage. 4 Résultats et conclusion : 65 % de la totalité des participants sont arrivés à une cessation complète de leurs BZD (73,68 % des participants du groupe thérapie et 56,25 % du groupe témoin). Selon les valeurs obtenues sur les agendas de sommeil, le groupe thérapie s’est amélioré davantage que le groupe témoin par la réduction de la latence d’endormissement (F = 6,15, ddl = 1, p = 0,02), de la durée d’éveil (F = 10,96, ddl = 1, p < 0,001) et l’augmentation de l’efficacité de sommeil (F = 4,84, ddl = 1, p = 0,03). De surcroît, le groupe thérapie montre une tendance vers une amélioration au niveau de la qualité de sommeil, tel que défini par le questionnaire d’IQSP1 (F = 3,46, ddl = 1, p = 0,06). Ces résultats préliminaires suggèrent un effet bénéfique de la TCCI sur le sommeil, dans le cadre d’un sevrage de benzodiazépines. / Background: Chronic insomnia affects a significant number of the elderly population, with approximately 34% of older adults complaining of persistent difficulty falling asleep. Many of these older adults choose to use hypnotics to treat their insomnia. To be more specific, they tend to use a certain class of hypnotics called benzodiazepines (BZD). However, benzodiazepine use is correlated with several negative health impacts in the elderly (hip fracture, increased risk of mortality, cancer and cognitive decline). In addition, Cognitive behavioral therapy for insomnia (CBTI) is considered the gold standard and the first-line treatment for primary insomnia disorder. In addition, CBTI improves several sleep variables (sleep latency, total sleep time, waking duration and sleep efficiency). Objective: The objective of this pilot study is to evaluate the effect of CBTI on sleep during a structured benzodiazepine withdrawal in participants who are 60 years of age and older. Methods: Thirty-six (36) participants, twenty-four (24) of whom are female and twelve (12) of whom are male with a mean age of 69.5 years (60-90 years) with chronic insomnia and taking BZDs over an average time of 15 years (1-44 years) completed a comprehensive sleep assessment through sleep diaries, actigraphy, and polysomnographic recordings, before being randomly divided into two groups: the therapy group (n = 19) with a 16-week weaning program associated with eight CBTI sessions, and a control group (n = 17) with a weaning program associated with providing an explanatory brochure of the steps of structured weaning. The same sleep assessments were repeated after weaning of both groups. Repeated measures ANCOVAs and Pearson’s χ2 tests evaluated the effect of therapeutic intervention on sleep variables and withdrawal success. 6 Results and conclusion: 65% of all participants reached a complete cessation of their BZDs (73.68% of participants in the therapy group and 56.25% of the control group). According to the values obtained from sleep diaries, the therapy group improved more than the control group in terms of a reduction in the sleep onset latency (F = 6.15, df = 1, p = 0.02), wake after sleep onset (WASO) (F = 10.96, df = 1, p < 0.001) and an increase in the sleep efficiency (F = 4.84, df = 1, p = 0.03). In addition, the therapy group shows a trend toward improvement in sleep quality, as reported by the questionnaire of PSQI2 (F = 3.46, df = 1, p = 0.06). These preliminary results suggest a beneficial effect of CBTI on sleep as part of a program of structured withdrawal from benzodiazepines.

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Les connections synaptiques entre les cellules nerveuses (appelées synapses) sont essentielles à l’établissement de l’architecture du système nerveux. La modification de ces synapses est un des mécanismes par lequel l’apprentissage et la mémoire fonctionnent. On sait depuis plusieurs années déjà que la consommation de cannabis exerce une profonde influence sur l’apprentissage et la mémoire, et que sa consommation chez la femme durant la grossesse ou l’allaitement peut causer des déficits cognitifs chez l’enfant qui perdureront à l’âge adulte. Pour le moment, on ne sait toujours pas si ces effets sont médiés par les récepteurs aux cannabinoïdes classiques (CB1 et CB2) ou par d’autres récepteurs tel le GPR55. Des études récentes du laboratoire du Pr. Bouchard ont démontré un rôle important du système endocannabinoïde dans le développement du système nerveux notamment par la présence du récepteur GPR55 et son implication dans la modulation du guidage et de la croissance des axones durant les périodes foetale et périnatale. Comme certaines molécules et mécanismes cellulaires impliqués dans ces processus peuvent aussi jouer un rôle dans la formation de synapses (synaptogenèse), l’objectif de la présente étude est de déterminer la contribution du GPR55 dans la formation de contacts synaptiques. À partir de cortex d’embryons de souris, nous avons cultivé puis traité des neurones corticaux soit avec un agoniste sélectif de GPR55 (O-1602) ou son antagoniste sélectif (ML-193), soit avec un phytocannabinoïde (cannabidiol) pendant 24 heures au 9e jour in vitro. En immunocytochimie, les neurones traités avec le ML-193 ont démontré une réduction significative du nombre de contacts synaptiques et une augmentation significative avec l’O-1602 et le cannabidiol. Ces changements anatomiques sont corrélés avec des modifications de l’expression des protéines synaptiques GluR1 et synaptophysine au niveau du cortex. En plus de fournir d’importantes informations sur le développement du système nerveux, les résultats de cette étude contribuent à l’amélioration de nos connaissances sur les anomalies du développement induites par la consommation périnatale de cannabis. / Functional connections between nerve cells (called synapses) are essential to establish the architecture of the nervous system. The modification of synapses is thought to be one of the mechanisms by which learning and memory occur. It has been known for decades that cannabis consumption has a profound influence on learning and memory, and that maternal marijuana smoking during perinatal period causes cognitive deficits that last in the adulthood of the offspring. For the moment, we do not know if these effects are mediated by the classic CB1 and CB2 cannabinoid receptors or by other receptors such as GPR55. Recent studies by Pr. Bouchard have demonstrated an important role for the endocannabinoid system in the development of the nervous system, including the presence of GPR55 and its involvement in axon growth and target innervation during the fetal and early postnatal periods. As certain molecules and cellular mechanisms involved in these processes may also regulate synapse formation (synaptogenesis), the objective of the present study is to determine the contribution of GPR55 in the formation of new synaptic contacts. Primary cortical neurons isolated from embryonic mice were cultivated and then treated either with a selective agonist of GPR55 (O-1602) or his selective antagonist (ML-193), or with a phytocannabinoid (cannabidiol) for 24h at the ninth day in vitro (DIV9). In immunocytochemistry, neurons treated with ML-193 have shown a decrease in synaptic density, while the treatment with O-1602 or cannabidiol increased it. These anatomical changes were correlated with changes in the expression of synaptic proteins GluR1 and synaptophysin. Results from this study provide important insight on the development of the nervous system and contribute to improving our knowledge on developmental abnormalities induced by perinatal cannabis use.

L’acide gras synthase, codé par le gène FASN, est une protéine multi-enzyme homodimérique responsable de la lipogenèse de novo à partir de l’acétyl-CoA et du malonyl- CoA. La finalité de cette lipogenèse est la production de l’acide palmitique, un acide gras simple, précurseur des acides gras à très longues chaînes. L’acide palmitique est impliqué dans plusieurs processus biologiques, dont la palmitoylation qui permet d’ancrer diverses protéines à la membrane cellulaire sous-tendant, entre autres, la transmission synaptique. Le rôle de l’acide gras synthase dans le développement embryonnaire est bien établi. En effet, il est exprimé de manière ubiquitaire dans l’embryon, principalement dans les tissus en pleine croissance et soumis à un remodelage, participant ainsi activement au développement cérébral. Par conséquent, des mutations du gène FASN ont été associées à plusieurs maladies, incluant divers types de cancers, les maladies cardiovasculaires, mais également, plus récemment, à certaines maladies du neurodéveloppement, incluant les troubles du spectre de l’autisme. Des données récentes des laboratoires Rossignol et Campeau, au CHU Ste-Justine, suggèrent un lien entre des mutations récessives ou de novo du gène FASN et des formes précoces d’épilepsie avec atteinte cognitive (encéphalopathies épileptogènes). Nous postulons que les mutations du gène FASN modifient la synthèse de l’acide palmitique et perturbent le développement des réseaux neuronaux, en altérant la migration, le développement morphologique, l’excitabilité et/ou la fonction synaptique de populations neuronales spécifiques, résultant en une hyperexcitabilité neuronale et à l’épilepsie. Pour explorer cette hypothèse, nous avons recueilli les informations cliniques de dix patients porteurs de mutations du gène FASN dans le cadre d’études génomiques en cours au CHU Ste- Justine et à travers le monde. Nous avons également généré un nouveau modèle murin de la maladie, exprimant une mutation retrouvée chez un membre de notre cohorte clinique, que nous avons caractérisé sur les plans histochimique et électrophysiologique. Nos données suggèrent que les mutations du gène FASN induisent chez l’humain un phénotype clinique de retard global du développement évoluant vers une déficience intellectuelle, s’accompagnant d’un éventail de signes neurologiques (déficit moteur, spasticité, réflexes ostéotendineux vifs, hypotonie et ataxie) et d’un risque accru d’épilepsie. De plus, notre modèle de souris knock-in Fasn.S154N révèle la fonction critique de ce gène dans le développement embryonnaire puisqu’une mutation homozygote entraîne une mortalité in utero. Par ailleurs, les souris porteuses de mutations hétérozygotes survivent et présentent un phénotype clinique rappelant celui observé chez les patients, incluant un comportement anxieux, une activité épileptique interictale à l’électroencéphalogramme ainsi qu’un abaissement du seuil convulsif lors d’une exposition au pentylenetetrazole (PTZ). Nous discutons certains mécanismes sous-jacents contribuant potentiellement au développement de l’épilepsie dans cette maladie, incluant une altération de l’activité de l’acide gras synthase au niveau du cortex préfrontal et de l’amygdale, une palmitoylation aberrante des protéines synaptiques, une plus grande vulnérabilité des cellules granulaires du gyrus denté, un dysfonctionnement des cellules souches neurales, une neurogénèse insuffisante, ainsi qu’une altération de la myélinisation et de la croissance axonale impactant la migration des interneurones. Ces mécanismes sont prédits pour altérer l’excitabilité neuronale et la transmission synaptique, perturbant la fonction des circuits. Des études subséquentes permettront d’élucider lesquels de ces divers mécanismes contribuent au phénotype clinique dans notre nouveau modèle murin de la maladie. / Fatty Acid Synthase is a large protein complex encoded by the FASN gene, which is responsible for de novo lipogenesis from acetyl-CoA and malonyl-CoA in the presence of NADPH. The endpoint of this process is the production of palmitic acid. The roles of fatty acid synthase in embryonic development are well established: it is ubiquitously expressed in early embryos, particularly in tissues undergoing active proliferation, outgrowth, and remodelling, and it is thus essential for normal brain development and neuronal function. Consequently, FASN gene mutations have been associated with several neurodevelopmental conditions, including autism spectrum disorders (ASD). Recently, the laboratories of Drs. E. Rossignol and P. Campeau at the CHU Ste-Justine (Université de Montréal), with their international collaborators, have identified 10 patients with neurodevelopmental disorders (i.e., developmental delay, intellectual disability and/or epilepsy) carrying recessive or de novo mutations in the FASN gene, supporting a critical role of FASN in regulating neuronal circuit development and function. However, the mechanisms by which mutations in the FASN gene result in epilepsy are unknown. We postulate that FASN mutations alter palmitic acid synthesis and disrupt neuronal network development, resulting in network hyperexcitability and epilepsy. In this study, we expand the phenotypic description of patients carrying FASN mutations, while generating a novel mouse model carrying a patient-derived FASN mutation to explore the underlying cellular and network mechanisms. Our data reveal that FASN mutations, in humans, generate neurodevelopmental disorders characterized by epilepsy, global developmental delay (GDD), intellectual disability (ID), and a broad range of neurological signs (motor deficit, spasticity, hyperreflexia, hypotony, and ataxia). In our knock-in FasnS154N mouse model, homozygous mutations resulted in prenatal lethality. In contrast, heterozygous mutations caused a clinical phenotype reminiscent of the patient phenotype, with anxiety-like behaviors, spontaneous interictal spikes on electroencephalograms (EEG), and a tendency to a reduced PTZ-induced seizure threshold. We discuss the potential underlying mechanisms, including an altered FAS activity within the prefrontal cortex and the amygdala, aberrant palmitoylation of postsynaptic density proteins, the vulnerability of dentate gyrus granules cell, altered neural stem cells activity and neurogenesis, improper axonal growth and myelination, resulting in altered neuronal excitability and synaptic function, aberrant network activities and epilepsy. These mechanisms will be explored in subsequent studies using our novel animal model.

Le claustrum est une structure télencéphalique sous-corticale présente chez tous les mammifères. Il est réciproquement interconnecté avec tout le cortex cérébral. Le claustrum serait impliqué dans la synchronisation d’oscillations corticales et le maintien de l’attention. Les projections corticales sensorielles au claustrum de la souris forment des bandes longitudinales dédiées à chaque modalité sensorielle, qui peuvent également se chevaucher. Actuellement, il n'y a aucune étude de la morphologie des axones des projections corticales au claustrum. Les paramètres quantitatifs morphométriques des axones uniques permettent de comprendre comment l’information est distribuée à l’intérieur d’une structure. Pour visualiser les axones de la projection visuelle au claustrum, des injections iontophorétiques du traceur neuronal antérograde, la leucoagglutinine Phaseolus vulgaris (PHA-L) ont été réalisées dans le cortex visuel de souris adultes C57BL/6J. La révélation immunohistochimique du PHA-L a été réalisée pour reconstruire les axones individuels des projections des cortex visuels au claustrum en utilisant Neurolucida 360 (MBF Biosciences). Ces projections ont été montrées dans la région centrale le long de l’axe dorso-ventral du claustrum ipsi- et controlatéral. Il y a trois types de morphologie des axones : certains parcourent toute la longueur du claustrum sans ramification, d’autres sont longs et branchés, et d’autres sont courts. Les arborisations locales pourraient suggérer des modules plus petits au sein de l'organisation longitudinale du claustrum. Certaines collatérales de l'axone sortent du domaine visuel central pour se ramifier dans des domaines des autres modalités sensorielles. La projection du cortex visuel au claustrum est ainsi constituée d’axones dont la morphologie est peu diversifiée. Des axones individuels acheminent l’information sur toute l’étendue rostro-caudale du claustrum. La bifurcation des axones suggère que l’information visuelle peut être acheminée vers des territoires de d’autres modalités sensorielles dans le claustrum. La distribution des varicosités suggère que les contacts synaptiques s’établissent aléatoirement tout au long du trajet des axones. / The claustrum is a subcortical telencephalic structure present in all mammals. It is widely and reciprocally interconnected with the entire cerebral cortex. It has been suggested to be involved in the synchronization of cortical oscillations and in attention. The claustrum in mice exhibits a clear dorsoventral organization of longitudinal bands dedicated to different sensory cortical projections, that can also overlap. Presently, there are no studies of the cortical projections to the claustrum at the single axon level. Single axon quantitative morphometric parameters help understanding how information is distributed within a structure and how it interacts with the entire brain. To reveal axons of the visual cortex projection to the claustrum, iontophoretic injections of the anterograde neuronal tracer Phaseolus vulgaris leucoagglutinin (PHA-L) were performed in the visual cortex of adult C57BL/6J mice. Individual axons of the projections from the visual cortices to the claustrum were reconstructed using Neurolucida 360 (MBF Biosciences). These projections were shown in central region of the dorsoventral axis in the ipsi- and contralateral claustra. There were three morphological types of axon: some traveled all the length of the claustrum without significant branching, some were long and branched, and others were short. Local arborizations might suggest smaller modules within the longitudinal organization of the claustrum. Some collaterals of the main axon exit the central visual domain to branch into other sensory modalities. The visual projection to the claustrum is formed by poorly diversified axon regarding to their morphology. Individual axons route the information through all the rostro-caudal length of the claustrum. Axonal bifurcations suggest that visual information can be directed to other territories associated to other sensory modalities. The varicosity distribution suggest that synapses are established randomly.