Les mutations héréditaires causant une perte de fonction du gène CACNA1A, encodant la sous-unité α1 du canal CaV2.1, entraînent chez l’humain le développement d’une ataxie épisodique s’accompagnant parfois d’épilepsie et d’atteintes cognitives. Également, des mutations de novo de CACNA1A ont été rapportées chez près de 1 % des enfants souffrant d’encéphalopathies épileptogènes, ainsi que chez des enfants présentant un trouble du spectre de l’autisme isolé. Ensemble, ces données suggèrent que les altérations de CACNA1A peuvent jouer un rôle central dans la pathogenèse de divers troubles neurodéveloppementaux avec atteintes cognitives et développementales. D’ailleurs, notre évaluation de 16 patients, issus de quatre familles non consanguines, porteurs de différentes mutations induisant une perte de fonction de CACNA1A a révélé l’existence de déficits neurocognitifs modérés à sévères chez la majorité des individus atteints, allant de déficits d’attention avec difficultés d’apprentissage à une déficience intellectuelle avec ou sans trouble du spectre de l’autisme. Alors que les mécanismes pathologiques exacts par lesquels l’haploinsuffisance de CACNA1A induit de tels troubles cognitifs sont encore indéterminés, les mécanismes conduisant à l’épilepsie ont été mieux étudiés. La délétion embryonnaire du canal CaV2.1 dans les interneurones (IN) émanant de l’éminence ganglionnaire médiale (MGE), incluant les IN exprimant la parvalbumine (IN PV) et ceux exprimant la somatostatine (IN SOM), entraîne une épilepsie avec crises tonico-cloniques ainsi que des crises de type absences résultant en une mortalité précoce chez la souris Nkx2.1Cre; Cacna1ac/c. Cependant, la perte du canal dans les IN SOM, chez le modèle SOMCre; Cacna1ac/c, n’induit pas d’épilepsie et la perte ciblée aux IN PV, chez le modèle PVCre; Cacna1ac/c, entraîne une épilepsie caractérisée par des crises d’absence et de rares crises motrices. L’objectif de cette thèse consistait donc, dans un premier temps, de comprendre les mécanismes sous-jacents aux différences épileptiques entre les modèles Nkx2.1Cre; Cacna1ac/c et PVCre; Cacna1ac/c. Les techniques combinées d’imagerie immunohistochimique, d’imagerie 2-photon, d’électrophysiologie, d’analyse d’électroencéphalogramme et de croisement de modèles conditionnels nous ont permis d’identifier les conséquences cellulaires et électrophysiologiques de la délétion de Cacna1a de manière précoce ou tardive dans les IN PV. Elles ont dévoilé, chez le modèle PVCre; Cacna1ac/c, un gain d’inhibition dendritique dans les cellules pyramidales (CP) résultant d’une arborescence axonale accrue des IN SOM. Ce remodelage, dépendant de mTORC1, suffit à prévenir l’apparition de crises motrices et l’inhibition de cette croissance axonale à l’aide de rapamycine renverse l’effet protecteur observé chez la souris PVCre; Cacna1ac/c. Enfin, nous démontrons que l’activation chémogénétique des IN SOM corticaux prévient l’apparition de crises motrices dans un modèle d’épilepsie induite à l’acide kaïnique. Puisque les IN PV en panier du cortex sont essentiels à plusieurs processus cognitifs, telles la flexibilité cognitive et l’attention, qu’ils sont affectés par la perte de fonction homozygote de CaV2.1 et afin de reproduire une condition semblable à celle de nos patients, nous avons exploré dans un deuxième temps l’implication pathologique de ces neurones dans les troubles cognitifs associés à l’haploinsuffisance de Cacna1a. À l’aide du modèle murin portant une délétion hétérozygote de Cacna1a ciblée aux populations neuronales exprimant la PV (PVCre; Cacna1ac/+), nous démontrons par électrophysiologie que la perte du canal CaV2.1 dans ces neurones suffit à réduire l’inhibition corticale. Les tests comportementaux incluant l’Openfield, l’Elevated Plus Maze, le Morris Water Maze, une tâche testant la rigidité cognitive ainsi qu’une tâche évaluant l’attention, ont démontré que les mutants PVCre; Cacna1ac/+ présentent de l’impulsivité, de la rigidité cognitive ainsi qu’un déficit d’attention sélective. Bien que l’ablation homozygote du canal réduise la relâche synaptique des CP chez le mutant homozygote Emx1Cre; Cacna1ac/c, aucun déficit de relâche synaptique, comportemental ou cognitif n’a été observé chez les souris Emx1Cre; Cacna1ac/+ suggérant qu’au niveau cortical, la délétion hétérozygote de Cacna1a affecte sélectivement les IN PV. De plus, à l’aide de délétions ciblées au cortex orbito-frontal (OFC) et au cortex préfrontal médial (mPFC), nous démontrons que l’haploinsuffisance de Cacna1a dans ces régions entraîne de la rigidité cognitive et des troubles de l’attention, respectivement. Enfin, nous révélons que ces deux atteintes peuvent être corrigées via une activation chémogénétique locale des IN PV. Dans son ensemble, ce travail contribue au développement des connaissances portant sur les délétions de Cacna1a. Il présente également de nouvelles avenues pour le traitement de crises épileptiques motrices et pour la prise en charge des atteintes cognitives chez les patients souffrant d’haploinsuffisance de CACNA1A. / Loss-of-function mutations in the CACNA1A gene, encoding the α1 subunit of voltage-gated CaV2.1 channels, result in epilepsy and neurocognitive impairments, including attention deficits, intellectual deficiency and autism. Also, de novo mutations in CACNA1A have been reported in nearly 1% of children with epileptogenic encephalopathies, as well as in children with isolated autism spectrum problems. Taken together, these data suggest that alterations in CACNA1A may play a central role in the pathogenesis of various neurodevelopmental disorders with cognitive and developmental impairment. Moreover, our evaluation of 16 patients, from four non-consanguineous families, carriers of different mutations inducing a loss of function of CACNA1A have shown the existence of moderate to severe neurocognitive deficits in the majority of affected individuals, ranging from deficits from attention with learning difficulties to intellectual disabilities with or without an autism spectrum problem. While the exact pathological mechanisms by which CACNA1A haploinsufficiency induces such cognitive impairment are still unknown, the mechanisms leading to epilepsy have been better studied. Embryonic deletion of CaV2.1 in interneurons (IN) emanating from the medial ganglionic eminence (MGE), including INs expressing parvalbumin (PV IN) and those expressing somatostatin (SOM IN), causes epilepsy with tonic-clonic seizures and absence seizures resulting in early mortality in the Nkx2.1Cre; Cacna1ac/c mice model. However, loss of the channel in SOM IN (SOMCre; Cacna1ac/c) does not induce epilepsy whereas targeted loss in PV IN (PVCre; Cacna1ac/c) causes epilepsy with absence and rare motor seizures. The objective of this thesis was therefore, first of all, to understand the mechanisms underlying the epileptic differences between the Nkx2.1Cre ;Cacna1ac/c and the PVCre; Cacna1ac/c mice. The combined techniques of immunohistochemistry, 2-photon imaging, electrophysiology, electroencephalogram analysis and the crossing of different conditional models identified the cellular and electrophysiological consequences of the deletion of Cacna1a in the IN PV. Compared to Nkx2.1Cre; Cacna1ac/c mice, PVCre; Cacna1ac/c mice have a net increase in cortical inhibition, with a gain of dendritic inhibition through sprouting of SOM IN axons, largely preventing motor seizures. This beneficial compensatory remodeling of cortical GABAergic innervation is mTORC1-dependent and its inhibition with rapamycin leads to a striking increase in motor seizures. Furthermore, we show that a direct chemogenic activation of cortical SOM-INs prevents motor seizures in a model of kainate-induced seizures. Cortical PV IN basket cells are essential for several cognitive processes, such as cognitive flexibility and attention and they are affected by CaV2.1 knock-out. CACNA1A haploinsufficiency also causes cause epilepsy, ataxia, and a range of neurocognitive deficits, including inattention, impulsivity, intellectual deficiency and autism. Therefore, this thesis had for second objective to clarify the consequences of Cacna1a haploinsufficiency in PV IN. Using the mice model carrying a heterozygous deletion of Cacna1a targeted at neuronal populations expressing PV (PVCre; Cacna1ac/+), we demonstrated by electrophysiology that the loss of the CaV2.1 in this neuronal population is sufficient to reduce cortical inhibition. Behavioral tests including the OpenField, the Elevated Plus Maze, the Morris Water Maze, a cognitive rigidity task as well as an attention set-shifting task have shown that PVCre; Cacna1ac/+ exhibit impulsivity, cognitive rigidity, and selective attention deficit. Although Cacna1a homozygous ablation reduced synaptic release of PC in the Emx1Cre; Cacna1ac/c mice mutant, no synaptic, behavioural or cognitive relaxation deficits were observed in the Emx1Cre; Cacna1ac/+ mice suggesting that, at the cortical level, the heterozygous deletion of Cacna1a selectively affects PV IN. These findings have enabled us to determine, using targeted deletions within the orbitofrontal cortex (OFC) and the medial prefrontal cortex (mPFC), that the haploinsufficiency of Cacna1a in PV IN results in reversal learning deficits and impairs selective attention, respectively. These deficits can be rescued by the selective chemogenetic activation of cortical PV IN respectively in the OFC or mPFC of PVCre; Cacna1ac/+ mutants As a whole, this work contributes to the development of knowledge on Cacna1a deletions. It also presents new avenues for the treatment of motor epileptic seizures and for the management of cognitive impairment in patients with CACNA1A haploinsufficiency.

Il y a longtemps qu’on a attribué à l’hippocampe un rôle central dans la mémoire, mais ce n’est pas son unique rôle. Un nombre grandissant d’études attestent que l’hippocampe peut être séparé en deux régions, dorsale et ventrale, qui sont fonctionnellement différentes. La partie dorsale de l’hippocampe est responsable du rôle classique dans la mémoire spatiale et contextuelle, alors que la région ventrale de l’hippocampe est importante dans l’expression de l’anxiété et de la motivation, entre autres. Les projections des noyaux du raphé, l’unique source d’afférences sérotoninergiques de l’hippocampe, auraient un rôle régulateur sur ses fonctions, dont le comportement anxieux. Toutefois, les fonctions de la projection sérotoninergique raphé-hippocampe ventral ne sont pas entièrement caractérisées et les différents rôles des sous-populations de neurones sérotoninergiques au sein même de la projection raphé-hippocampe ventral sont peu connus. Dans ce projet de recherche, nous avons utilisé des tests comportementaux et des outils optogénétiques, afin de déterminer le rôle de la projection sérotoninergique raphé-hippocampe ventral dans le comportement d’aversion. Notre hypothèse est que la sérotonine régule l’anxiété en agissant sur l’hippocampe ventral via cette projection. Nous démontrons entre autres que l’activation de la projection sérotoninergique raphé-hippocampe ventral induit une hausse de l’anxiété, mais spécifiquement chez les femelles. Nous démontrons aussi que l’activation de la projection réduit la locomotion. Nos données offrent un nouveau point de vue sur le rôle du raphé médian dans l’anxiété ainsi que sur l’importance du sexe dans l’expression du comportement anxieux. / It has been known for a long time that the hippocampus has a central role in memory, but it isn’t its sole function. A growing number of studies are showing that the hippocampus can be split in two regions, dorsal and ventral, that are functionally different. The dorsal part is responsible for the classic and well-known role of the hippocampus in spatial and contextual memory, while the ventral region is important for the expression of anxiety and motivation, among other roles. The only serotonergic input of the hippocampus are the raphe nuclei and it has been suggested that it has a regulatory effect over its functions, such as anxiety. Nonetheless, the functions of the raphe-ventral hippocampus serotonergic projection are not fully characterized and sub-populations of serotonergic neurons inside the projection itself aren’t known. In this research project, we used behavioral tests and optogenetic tools to determine whether the raphe to ventral hippocampus serotonergic projection is able to influence aversive behaviors. Our hypothesis is that serotonin regulates anxiety through its influence on the ventral hippocampus via the raphe-ventral hippocampus serotonergic projection. We found that optogenetic activation of the projection induces heightened anxiety, but only in female mice. Our data offer new insight as to how the median raphe regulates anxiety and the importance of sex in the expression of anxiety.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / Suite à l'implantation d'un système régionalisé de traumatologie, l'obtention d'un processus efficace pour trier les victimes de traumatisme sur le terrain représente une nécessité. Ces patients doivent être acheminés vers un hôpital doté d'un niveau de soins approprié selon la gravité des blessures. Au Québec, deux critères de triage sont utilisés : l'Indice préhospitalier des traumatismes et l'impact à haute vélocité (1HV). Ceux-ci comportent certaines limites pour identifier les victimes de traumatisme majeur, principalement les cas neurologiques. À l'aide d'une large cohorte basée sur tous les patients vus en préhospitalier, une règle décisionnelle fondée sur l'état de conscience, la respiration, l'IHV, l'orientation, le mécanisme et la paralysie a été élaborée. En comparaison avec les indicateurs actuels, elle a amélioré l'identification des traumatismes majeurs avec une sensibilité passant de 53,9% à 74,1%. Elle est performante pour détecter les traumatismes neurologiques. Son utilisation pourrait avoir un impact dans le continuum de soins.

Le sommeil s’avère crucial pour le bien-être de l’organisme. En particulier, le sommeil est une période privilégiée pour le maintien et la plasticité du cortex. En outre, de nombreuses études ont démontré son importance dans les processus de mise à l’échelle des synapses neuronales, la consolidation mnésique, la régularisation des émotions ainsi que la performance cognitive. La période et la structure du sommeil sont gouvernées par deux processus, soit la pression homéostatique et le rythme circadien. Le rythme circadien endogène, généré par le noyau suprachiasmatique de l’hypothalamus, se maintient synchronisé au rythme jour-nuit environnemental par l’information photique provenant des cellules ganglionnaires intrinsèquement photoréceptrices de la rétine. Par conséquent, la lumière et le fonctionnement de la rétine s’avèrent importants pour le maintien du rythme circadien et, en conséquence, le sommeil. De ce fait, il n’est pas surprenant que la cécité soit reliée à une plus grande fréquence de troubles du sommeil. Ceux-ci proviennent, du moins en partie, de rythmes circadiens non-synchronisés ou en libre cours causé par l’absence d’information photique. La cécité induit aussi une modulation anatomique et fonctionnelle du cortex, en particulier dans les aires visuelles. Cette réorganisation corticale peut, donc, aussi moduler l’activité corticale lors de l’état de sommeil. Les études, qui font l’objet de cette présente thèse, visent à investiguer les effets de la cécité sur la période et la structure du sommeil. En particulier, des données comportementales et physiologiques furent comparées entre un groupe de participants avec cécité, ne reportant aucune perception visuelle résiduelle, et un groupe contrôle de participants ayant une vision normale. La cécité était d’origine congénitale chez la moitié des participants et elle fut acquise plus tard dans la vie chez les autres participants aveugles. Les présentes études rapportent sur la qualité de leur sommeil, le rythme éveil-sommeil, la phase du rythme circadien, ainsi que la macro- et microstructure de leur sommeil. En lien avec les études antérieures, les aveugles démontrent une plus grande fréquence de phases anormales du rythme circadien, de troubles du sommeil et de déstabilisation du rythme éveil-sommeil. De plus, bien que la structure du sommeil demeure généralement présente en absence de vision, certaines modulations électrophysiologiques furent observées. En particulier, des différences dans l’activité corticale lors du sommeil NREM observées entre les aveugles congénitaux et les aveugles tardifs suggèrent que la réorganisation corticale, provenant de la perte de vision, peut être observée lors du sommeil. De plus, la modulation des aires corticales visuelles associée avec la cécité résulte en une absence de certaines composantes caractéristiques des différents stades du sommeil. Notamment, l’oscillation occipitale de fréquence alpha observée lors d’un état de repos et lors de l’endormissement se voit absente chez les aveugles. Les résultats démontrent que la modulation du rythme circadien ainsi que la réorganisation corticale associée avec la cécité agissent sur la période et la structure caractéristique du sommeil. / Sleep is a crucial state for the wellbeing of humans. More specifically, sleep is a privileged period for cortical maintenance and plasticity. Accordingly, numerous studies have demonstrated the importance of sleep in synaptic downscaling processes, memory consolidation, emotional regulation, as well as cognitive performance. The timing and structure of sleep is shown to be governed by two main processes: the homeostatic pressure and the circadian rhythm. In turn, the endogenous circadian rhythm, produced by the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus, is entrained to the day-night environmental cycle by photic input from the intrinsically photoreceptive retinal ganglion cells. Thus, light is necessary for the proper entrainment of the circadian rhythm, and consequently, for sleep. It is, therefore, not surprising that blindness is associated with a greater incidence of sleep disturbances. Specifically, these disturbances can be, in part, explained by abnormal or free-running circadian rhythms resulting from the absence of photic input. Further, absence of visual input also induces anatomical and functional changes throughout the brain, and specifically in the visual cortical areas. Such cortical reorganisation could, potentially, also modulate the cortical activity of sleep. The studies that compose the present thesis aim to expand upon the effects of blindness on the timing and structure of sleep. Specifically, both behavioural and physiological data were collected and compared between a group of blind participants, reporting no conscious light perception, and a control group of normal sighted participants. In the blind group, half of the participants were born blind, while the other half had acquired blindness later in life. The studies report on the various components of sleep, including its quality, the sleep-wake rhythm, the phase of the circadian rhythm, as well as its macro- and microstructure. In line with previous studies, a larger incidence of abnormal circadian phase, sleep disturbances, and reduced sleepiv wake stability were observed in the blind group. Further, although the macro- and microstructure of sleep remains generally present in the absence of vision, certain electrophysiological differences were, nevertheless, observed. Differences in NREM cortical activity observed between the congenitally and late blind participants suggest that the cortical reorganisation associated with the absence of vision may be detected through electrophysiological recordings of sleep. Further, modulations of cortical activity in blindness also resulted in the absence of certain characteristics of the different stages of sleep. Namely, occipital alpha oscillations, typically observed during a quiet resting state and in the transition from wake to sleep, are absent in blind individuals. These results, therefore, demonstrate that both the circadian rhythm abnormalities and the cortical reorganisation that is associated with the absence of vision can influence both the timing and the structure of sleep in blind individuals.

Ce projet étudie si les difficultés de coordination visuomotrice observées chez des enfants nés très prématurément, sans déficit majeur et maintenant d'âge scolaire, s'accompagnent de différences de fonctionnement cérébral, telles que testées par les stimulations magnétiques transcrâniennes (TMS). Davantage de difficultés visuomotrices sont mises en évidence chez ces enfants en comparaison de pairs nés à terme. Des différences dans les mécanismes de programmation motrice sont documentées en parallèle des difficultés fonctionnelles. Les principaux paramètres TMS tributaires de ces différences sont l'inhibition intracorticale (complètement absente chez les enfants prématurés), l'excitabilité de base du cortex moteur primaire ainsi que la variabilité des réponses aux stimulations. Ces différences dans les mécanismes neurophysiologiques renseignent sur l'origine cérébrale des difficultés visuomotrices observées chez les grands prématurés. Ces données TMS pourraient être des biomarqueurs dont l'évolution permettrait d'affiner le dépistage et d'adapter l'intervention pour une meilleure prise en charge des enfants prématurés.

L'enthousiasme éprouvé pour les neurosciences appliquées au droit (le « neurolaw ») se situe dans le prolongement de l'alliance séculaire entre sciences et droit, en promettant d'apporter aux tribunaux un éclairage inédit sur certains aspects jusqu'alors inexplorés du fonctionnement de notre cerveau. Compte tenu de l'importance des enjeux qui se décident quotidiennement devant les tribunaux criminels, il serait intéressant de s'interroger sur les apports possibles des neurosciences au droit criminel canadien. Notre revue de jurisprudence principalement canadienne et de littérature tant juridique que neuroscientifique a permis de démontrer que ces apports peuvent se situer à deux niveaux : dans la détermination des faits entre les parties, d'une part et, d'autre part, dans l'émergence de nouvelles normes constitutionnelles sculptant les contours de notre droit criminel moderne. Dans la détermination des faits entre les parties au litige (inter partes), les moyens de preuve neuroscientifiques n'emportent pas, pour le moment, une valeur probante plus grande que d'autres expertises, de nature psychiatrique ou psychosociale, en l'absence de corroboration - qu'elle émane d'autres expertises, des antécédents médicaux voire de témoignages profanes. Selon que la question en litige a trait plus étroitement à l'état de santé mentale des parties, les neurosciences sont d'une pertinence et utilité accrues. Lorsque la question à trancher implique plus que la détermination de la santé mentale des parties (p.ex. détermination de la peine), les conséquences sociales et personnelles des résultats neuroscientifiques sont davantage scrutées à la loupe au regard des critères juridiques applicables (p.ex. sécurité du public, réhabilitation). Tout compte fait, relativement à la détermination des faits inter partes, les neurosciences ont moins révolutionné le droit qu'elles se sont laissées subsumées par ce dernier. D'autre part, de récentes avancées neuroscientifiques ont bel et bien été interpellées par les tribunaux, de concours avec d'autres expertises sociales, dans la révision erga omnes de certaines normes constitutionnelles relatives à l'objet du droit criminel moderne. Nous avons identifié à cet égard trois axes de contrôle judiciaire que sont l'infliction de peines cruelles et inusitées aux délinquants adolescents, la capacité de consentement et la décriminalisation de la possession de certaines substances psychoactives. La prédiction des risques de récidive à l'aide de certains marqueurs neurologiques commence également à être plus sérieusement étudiée. / Our shared enthusiasm for neurosciences as applied to law ("neurolaw") stems from an age-old alliance between law and science. It promises to shed light on aspects hitherto unexplored about our neuronal functioning and brain structures. Given the importance of the issues at stake that have to be decided on a daily basis by criminal courts across Canada, it begs the question as to the possible contributions of neurosciences to Canadian criminal law. Our review of predominantly Canadian caselaw and of both legal and neuroscientific literature has made it possible to determine that these contributions are to be found at two levels: in the determination of the facts between the parties, on the one hand, and in the emergence of new constitutional norms sculpting the contours of our modern criminal law. In determining the facts between the parties to the dispute (inter partes), neuroscientific evidence does not carry a greater probative value than other expertises, of a psychiatric or psychosocial nature, in the absence of corroboration from other expertises, the accused's psychiatric history or even lay witnesses. Depending on whether the issue in dspute relates more closely to the mental state of the parties, neuroscience is of increased relevance and usefulness. When the issue to be decided involves more than the determination of mental states (e.g. sentencing), the social and personal consequences of neuroscientific results are more closely scrutinized against the applicable legal criteria (e.g. public safety, rehabilitation). All in all, when it comes to determining relevant facts inter partes, neurosciences have up until now less revolutionized our law than being subsumed by it. On the other hand, recent neuroscientific advances have indeed been called upon by the courts - together with other expertises - in the erga omnes constitutional reshaping of the purpose of our modern criminal law. In this regard we identified three main areas of judicial control, namely, the infliction of cruel and unusual punishment on adolescent offenders, the capacity of consenting, and decriminalization of psychoactive substances. The prediction of offenders' recidivism from neurological markers is also beginning to be more seriously studied.

L’opossum Monodelphis domestica naît très immature et grimpe sans aide de la mère, du sinus urogénital à une mamelle où il va s’attacher pour poursuivre son développement. Des informations sensorielles sont nécessaires pour guider le nouveau-né vers la mamelle et les candidats les plus probables sont le toucher, l’équilibre et l’olfaction. Pour tester l’action des différents systèmes sur la motricité chez l’opossum nouveau-né, des régions céphaliques du trijumeau, du vestibulaire et de l’olfaction ont été stimulées électriquement sur des préparations in vitro en comparaison avec une stimulation seuil T (intensité minimale de la stimulation à la moelle épinière cervicale induisant le mouvement des membres antérieurs). Par comparaison, un mouvement similaire était induit par des stimulations à ~2T du ganglion du trijumeau, à ~20 T du complexe vestibulaire, et à ~600 T des bulbes olfactifs. L’étude de l'innervation de la peau faciale et des voies relayant les informations du trijumeau vers la moelle épinière (ME) a été approfondie en utilisant de l’immunohistochimie pour les neurofilament-200 et du traçage rétrograde avec du Texas-Red couplé à des Dextrans Aminés. De nombreuses fibres nerveuses ont été révélées dans le derme de plusieurs régions de la tête. Quelques cellules du ganglion trigéminal projettent à la ME rostrale, mais la majorité projette vers la médulla caudale où se trouvent les neurones secondaires du trijumeau ou des cellules réticulospinales. Les résultats de cette étude indiquent une influence significative des systèmes du trijumeau et du vestibulaire, mais pas de l'olfaction, sur le mouvement des membres antérieurs des opossums nouveau-nés. / The opossum Monodelphis domestica is born very immature and crawls, unaided by the mother, from the urogenital opening to a nipple where it attaches and pursues its development. Sensory information is needed to guide the newborn to a nipple and studies suggest that the vestibular, trigeminal, and olfactory systems are likely candidates. The trigeminal, vestibular and olfactory regions of the brain were electrically stimulated to test their relative effectiveness at eliciting forelimb movement in newborn opossums, using in vitro preparations of brain-spinal cord with the limbs attached. The minimal stimulation of the cervical spinal cord needed to induce forelimb movement was considered as threshold (T). Similar movement were obtained with stimulations of the trigeminal ganglion at ~2T and of the vestibular complex at ~20 T and at ~600 T for the olfactory bulb. Neurofilament-200 immunohistochemistry and retrograde tracing with Texas-Red conjugated Dextran Amines were used to study trigeminal innervation of the facial skin and pathways by which trigeminal inputs may be relayed to the spinal cord. Numerous nerve fibers were observed in the snout dermis, elsewhere in the head skin. Some trigeminal ganglion cells project to the upper spinal cord, but more project to the caudal medulla where they could contact secondary trigeminal neurons or reticular cells projecting to the spinal cord. These results support a significant influence of the trigeminal and the vestibular systems, but not of olfaction, on forelimb movement of neonatal opossums.

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La leptine circule en proportion de la masse graisseuse du corps et la transduction de son signal à travers la forme longue de son récepteur via un certain nombre de voies neurales , y compris MAPK, PI3-K ,AMPK et JAK2 - STAT3 . Il faut noter que STAT3 constitue une voie clée au récepteur de la leptine par laquelle la leptine module l'expression des gènes impliqués dans la régulation du bilan énergétique. La plupart des recherches ont porté sur la fonction du récepteur de la leptine au sein de l' hypothalamus, en particulier la fonction du récepteur de la leptine dans le noyau arqué. Toutefois, les récepteurs de la leptine sont également exprimés sur les neurones dopaminergiques de l'aire tégmentale ventrale et la leptine agit sur cette région du cerveau pour influencer la prise alimentaire, la motivation, la locomotion, l'anxiété et la transmission de la dopamine. De plus, la leptine active la STAT3 dans les dopaminergiques et GABAergiques populations neuronales. Bien que ces résultats contribuent à notre compréhension des multiples actions de la leptine dans le système nerveux central, il reste à résoudre les cellules et la signalisation du récepteur de la leptine qui sont responsables des effets neurocomportementaux de la leptine dans le mésencéphale. Visant à déterminer la contribution de la voie de signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques du mésencéphale, nous avons généré une lignée de souris knockout conditionnel dans lequel l'activation du gène de STAT3 sur son résidu tyrosine 705 ( Tyr 705 ) est absent spécifiquement dans les neurones dopaminergiques. Avec l'utilisation de ce modèle de souris génétique, nous avons évalué l'impact de l'ablation de la signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques sur un certain nombre de fonctions liées à la dopamine, y compris l'alimentation, la locomotion, les comportements liés à la récompense, l'émotion et la libération de dopamine dans le noyau accumbens. Fait intéressant, nous avons observé un dimorphisme sexuel dans le phénotype des souris STAT3DAT-KO. L'activation de la voie de signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques est responsable de l'action de la leptine dans la réduction de la locomotion, récompense liée à l'activité physique, et de l'augmentation de la libération et de la disponibilité de la dopamine chez les souris mâles. Cependant, il ne module pas le comportement émotionnel. D'autre part, les souris femelles STAT3DAT-KO augmentent les niveaux d'anxiété et les niveaux plasmatiques de corticostérone, sans provoquer de changements de la dépression. Cependant, la perte d'activation de STAT3 dans les neurones dopaminergiques ne module pas le comportement locomoteur chez les souris femelles. Notamment, les actions de la leptine dans le mésencéphale pour influencer le comportement alimentaire ne sont pas médiées par l'activation de STAT3 dans les neurones dopaminergiques, considérant que les souris mâles et femelles ont un comportement alimentaire normal. Nos résultats démontrent que la voie de signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques est responsable des effets anxiolytiques de la leptine, et soutient l'hypothèse que la leptine communique l'état d'énergie du corps (i.e. la relation entre la dépense et les apports énergétiques) pour les régions mésolimbiques pour atténuer les effets de motivation et de récompense de plusieurs comportements qui servent à réhabiliter ou à épuiser les réserves d'énergie. En outre, ce travail souligne l'importance d'étudier la modulation de la signalisation de la leptine dans différente types de cellules, afin d'identifier les voies de signalisation et les mécanismes cellulaires impliqués dans les différentes fonctions neuro-comportementales de la leptine. / The adipocyte-derived hormone leptin circulates in proportion to the body fat content and transduces its signal through the long form of its receptor via a number of neural pathways, including MAPK, PI3-K, AMPK and JAK2-STAT3. Of note, STAT3 constitutes a key pathway downstream to the leptin receptor by which leptin modulates the expression of genes involved in energy balance. Most research has focused on leptin receptor function within the hypothalamus, in particular leptin receptor function within the arcuate nucleus. However, leptin receptors are also expressed on dopaminergic neurons of the ventral tegmental area, and leptin has been shown to target this brain region to influence feeding, motivation, locomotion, anxiety and dopamine tone. Moreover, leptin activates STAT3 in both dopaminergic and GABAergic neuronal populations. Although these findings contribute to our understanding of the multiple actions of leptin in the central nervous system, it remains to be resolved which cells and leptin receptor signaling pathway mediates the neurobehavioral effects of leptin in the midbrain. Aiming at determining the contribution of STAT3 signaling in midbrain DA neurons, we generated a line of conditional knockout mice in which the main activation site of STAT3 gene (tyr 705) is absent specifically in dopaminergic neurons (STAT3DAT-KO mice). Using this genetic mouse model, we assessed the impact of ablation of STAT3 signaling in dopaminergic neurons on a number of dopamine-related functions, including feeding, locomotion, reward-related behaviors, emotion and nucleus accumbens dopamine release. Interestingly, we observed a sexual dimorphism in the phenotype of STAT3DAT-KO mice. STAT3 signaling in DA neurons mediates the actions of leptin in the midbrain to decrease locomotion and running reward, and to increase dopamine release and availability in male mice. However, it does not modulate emotional behavior. On the other hand, STAT3DAT-KO female mice exhibited increased anxiety-like behavior accompanied by increased plasma corticosterone levels, without changes in behavioral despair relative to littermate controls. However, loss of STAT3 activation in dopaminergic neurons does not modulate locomotor behavior in female mice. Notably, the actions of leptin in the midbrain to influence feeding behavior are not mediated by STAT3 signaling in dopaminergic neurons, as both male and female STAT3DAT-KO mice have normal feeding behavior as compared to littermate controls. Our results demonstrate that STAT3 signaling in dopaminergic neurons mediates the anxiolytic actions of leptin, and support the hypothesis that leptin communicates body energy status (defined as a relationship between energy intake and energy expenditure) to mesolimbic regions to adjust the motivational and rewarding effects of multiple behaviors that serve to either restore or deplete energy stores. In addition, this work highlight the importance of studying cell-type specific modulation of leptin signaling molecules to tease apart pathways and the mechanisms involved in the different neurobehavioral functions of this adipocyte-derived hormone.