Introdução e objetivos: a monitorização neuromuscular objetiva é prática médica baseada em evidências e deve ser empregada rotineiramente quando do uso de fármacos bloqueadores neuromusculares. Entretanto, pesquisas relacionadas a esta monitorização em pacientes pediátricos não estão vastamente documentadas como nos adultos. Em pesquisa clínica, o monitor neuromuscular deve apresentar resposta estável (menor que 5% de variação na altura de T1) por um período de dois a cinco minutos antes da administração do bloqueador neuromuscular. O tempo necessário para se alcançar esta estabilidade na resposta pode variar, mas pode ser encurtado por meio da aplicação de um estímulo tetânico por cinco segundos. Aventouse a hipótese de que a aplicação de estímulo tetânico antes da calibração poderia levar a diferenças nos parâmetros de início de ação e nos tempos de recuperação. O objetivo primário deste estudo foi comparar o tempo de início de ação e os tempos de recuperação após dose única de rocurônio 0,6 mg/kg seguido de recuperação espontânea, entre dois grupos de pacientes com sequências diferentes para a calibração (com e sem o uso de estímulo tetânico). Os objetivos secundários foram a avaliação da altura inicial e final de T1, tempo para se obter estabilidade da altura de T1 e os seguintes ajustes do monitor neuromuscular: corrente elétrica e sensibilidade. Método: consentimento informado dos responsáveis, foram incluídos no estudo 50 pacientes, estado físico 1 ou 2, de dois a 11 anos, agendados para cirurgias abdominais e/ou perineais com tempo cirúrgico estimado superior a 60 minutos. Os pacientes (25 por grupo) foram submetidos a anestesia intravenosa e alocados randomicamente para receber estímulo tetânico (grupo T) ou não (grupo C), antes da calibração do monitor. Após a calibração do monitor, a modalidade sequência de quatro estímulos foi iniciada e mantida em intervalo de 15 segundos. Resultados: não houve diferença significativa no início de ação (C: 57,5±16,9 versus T: 58,3±31,2 s; p=0,917). O tempo normalizado para as relações da sequência de quatro estímulos 0,7, 0,8 e 0,9 diferiram significativamente entre os grupos (C: 40,1 ± 7,9 versus T: 34,8±10 min; p=0,047, C: 43,8±9,4 versus T: 37,4±11 min; p=0,045 e C: 49,9±12,2 versus T: 41,7±13,1 min; p=0,026, respectivamente). O tempo necessário para a estabilização da altura de T1 não mostrou diferença estatística entre os grupos (C: 195±203 versus T: 116±81,6 s; p=0,093). Os valores de altura inicial de T1 mostraram diferença significativa entre os grupos (C: 98 versus T: 82,7%; p < 0,001). Os valores de altura final de T1 também mostraram diferença significante entre os grupos (C: 95,3 versus T: 69,3%; p < 0,001). Conclusões: o estímulo tetânico encurtou o tempo normalizado das relações da sequência de quatro estímulos 0,7, 0,8 e 0,9. As alturas inicial e final de T1 foram menores no grupo tétano. Não houve diferença estatística entre os grupos relativo ao tempo necessário para estabilização da altura de T1. Os ajustes do monitor (corrente elétrica e sensibilidade) não apresentaram diferenças entre os gruposEffect of tetanic stimulation, prior to calibration, on the onset of action and recovery times of neuromuscular blockade in pediatric patients / Background and objective: objective neuromuscular monitoring is evidence-based medical practice and should be routinely used when using neuromuscular blocking drugs. However, research related to this monitoring in pediatric patients is not widely documented as in adults. In clinical research, the neuromuscular monitor should have a stable response (less than 5% change in T1 height) for a period of two to five minutes before administration of the neuromuscular block agent. The time required to achieve this stability in response may vary, but may be shortened by the application of a tetanic stimulus for 5 seconds. It was hypothesized that the application of tetanic stimulus prior to calibration could lead to differences in the parameters of onset of action and recovery times. The primary outcome of this study was to compare time to onset and recovery times after single dose rocuronium 0.6 mg.kg-1 followed by spontaneous recovery between two groups of patients with different sequences for calibration (with and without use of tetanic stimulus). The secondary outcomes were the evaluation of the initial and final T1 height, time to obtain stability of T1 height and the following neuromuscular monitor settings: electric current and sensitivity. Methods: after approval by the Institutional Ethics Committee and obtaining the informed consent of those responsible for the patient, were included in the study 50 patients, physical status 1 or 2, from 2 to 11 years, scheduled for abdominal and/or perineal surgeries with estimated surgical time greater than 60 minutes. Patients (25 per group) underwent intravenous anesthesia and were allocated randomly to receive tetanus stimulation (group T) or not (group C) prior to calibration of the monitor. After calibration of the monitor, train-of-four mode was initiated and maintained at interval of 15 seconds. Results: there was no significant difference in onset of action (C: 57,5±16,9 versus T: 58,3±31,2 s; p=0,917). The train-of-four normalized times 0.7, 0.8 and 0.9 differed significantly between the groups (C: 40,1±7,9 versus T: 34,8±10 min; p=0,047, C: 43,8±9,4 versus T: 37,4±11 min; p=0,045 and C: 49,9±12,2 versus T: 41,7±13,1 min; p=0,026, respectively). The time required to stabilize the T1 height did not show statistical difference between the groups (C: 195±203 versus T: 116±81,6 s; p=0,093), The initial values of T1 height showed a significant difference between the groups (C: 98 versus T: 82,7%; p < 0,001). The final T1 height values also showed a significant difference between the groups (C: 95,3 versus T: 69,3%; p < 0,001). Conclusions: the tetanic stimulus shortened the normalized time of the fourstimulus sequence ratios 0.7, 0.8, and 0.9. The initial and final T1 heights were lower in the tetanus group. There was no statistical difference between the groups regarding the time required to stabilize the T1 height. The monitor settings (electric current and sensitivity) did not show differences between groups. Trial registration: Clinicaltrials.gov identifier: NCT0249867

Introdução e objetivos: a monitorização neuromuscular objetiva é prática médica baseada em evidências e deve ser empregada rotineiramente quando do uso de fármacos bloqueadores neuromusculares. Entretanto, pesquisas relacionadas a esta monitorização em pacientes pediátricos não estão vastamente documentadas como nos adultos. Em pesquisa clínica, o monitor neuromuscular deve apresentar resposta estável (menor que 5% de variação na altura de T1) por um período de dois a cinco minutos antes da administração do bloqueador neuromuscular. O tempo necessário para se alcançar esta estabilidade na resposta pode variar, mas pode ser encurtado por meio da aplicação de um estímulo tetânico por cinco segundos. Aventouse a hipótese de que a aplicação de estímulo tetânico antes da calibração poderia levar a diferenças nos parâmetros de início de ação e nos tempos de recuperação. O objetivo primário deste estudo foi comparar o tempo de início de ação e os tempos de recuperação após dose única de rocurônio 0,6 mg/kg seguido de recuperação espontânea, entre dois grupos de pacientes com sequências diferentes para a calibração (com e sem o uso de estímulo tetânico). Os objetivos secundários foram a avaliação da altura inicial e final de T1, tempo para se obter estabilidade da altura de T1 e os seguintes ajustes do monitor neuromuscular: corrente elétrica e sensibilidade. Método: consentimento informado dos responsáveis, foram incluídos no estudo 50 pacientes, estado físico 1 ou 2, de dois a 11 anos, agendados para cirurgias abdominais e/ou perineais com tempo cirúrgico estimado superior a 60 minutos. Os pacientes (25 por grupo) foram submetidos a anestesia intravenosa e alocados randomicamente para receber estímulo tetânico (grupo T) ou não (grupo C), antes da calibração do monitor. Após a calibração do monitor, a modalidade sequência de quatro estímulos foi iniciada e mantida em intervalo de 15 segundos. Resultados: não houve diferença significativa no início de ação (C: 57,5±16,9 versus T: 58,3±31,2 s; p=0,917). O tempo normalizado para as relações da sequência de quatro estímulos 0,7, 0,8 e 0,9 diferiram significativamente entre os grupos (C: 40,1 ± 7,9 versus T: 34,8±10 min; p=0,047, C: 43,8±9,4 versus T: 37,4±11 min; p=0,045 e C: 49,9±12,2 versus T: 41,7±13,1 min; p=0,026, respectivamente). O tempo necessário para a estabilização da altura de T1 não mostrou diferença estatística entre os grupos (C: 195±203 versus T: 116±81,6 s; p=0,093). Os valores de altura inicial de T1 mostraram diferença significativa entre os grupos (C: 98 versus T: 82,7%; p < 0,001). Os valores de altura final de T1 também mostraram diferença significante entre os grupos (C: 95,3 versus T: 69,3%; p < 0,001). Conclusões: o estímulo tetânico encurtou o tempo normalizado das relações da sequência de quatro estímulos 0,7, 0,8 e 0,9. As alturas inicial e final de T1 foram menores no grupo tétano. Não houve diferença estatística entre os grupos relativo ao tempo necessário para estabilização da altura de T1. Os ajustes do monitor (corrente elétrica e sensibilidade) não apresentaram diferenças entre os gruposEffect of tetanic stimulation, prior to calibration, on the onset of action and recovery times of neuromuscular blockade in pediatric patients / Background and objective: objective neuromuscular monitoring is evidence-based medical practice and should be routinely used when using neuromuscular blocking drugs. However, research related to this monitoring in pediatric patients is not widely documented as in adults. In clinical research, the neuromuscular monitor should have a stable response (less than 5% change in T1 height) for a period of two to five minutes before administration of the neuromuscular block agent. The time required to achieve this stability in response may vary, but may be shortened by the application of a tetanic stimulus for 5 seconds. It was hypothesized that the application of tetanic stimulus prior to calibration could lead to differences in the parameters of onset of action and recovery times. The primary outcome of this study was to compare time to onset and recovery times after single dose rocuronium 0.6 mg.kg-1 followed by spontaneous recovery between two groups of patients with different sequences for calibration (with and without use of tetanic stimulus). The secondary outcomes were the evaluation of the initial and final T1 height, time to obtain stability of T1 height and the following neuromuscular monitor settings: electric current and sensitivity. Methods: after approval by the Institutional Ethics Committee and obtaining the informed consent of those responsible for the patient, were included in the study 50 patients, physical status 1 or 2, from 2 to 11 years, scheduled for abdominal and/or perineal surgeries with estimated surgical time greater than 60 minutes. Patients (25 per group) underwent intravenous anesthesia and were allocated randomly to receive tetanus stimulation (group T) or not (group C) prior to calibration of the monitor. After calibration of the monitor, train-of-four mode was initiated and maintained at interval of 15 seconds. Results: there was no significant difference in onset of action (C: 57,5±16,9 versus T: 58,3±31,2 s; p=0,917). The train-of-four normalized times 0.7, 0.8 and 0.9 differed significantly between the groups (C: 40,1±7,9 versus T: 34,8±10 min; p=0,047, C: 43,8±9,4 versus T: 37,4±11 min; p=0,045 and C: 49,9±12,2 versus T: 41,7±13,1 min; p=0,026, respectively). The time required to stabilize the T1 height did not show statistical difference between the groups (C: 195±203 versus T: 116±81,6 s; p=0,093), The initial values of T1 height showed a significant difference between the groups (C: 98 versus T: 82,7%; p < 0,001). The final T1 height values also showed a significant difference between the groups (C: 95,3 versus T: 69,3%; p < 0,001). Conclusions: the tetanic stimulus shortened the normalized time of the fourstimulus sequence ratios 0.7, 0.8, and 0.9. The initial and final T1 heights were lower in the tetanus group. There was no statistical difference between the groups regarding the time required to stabilize the T1 height. The monitor settings (electric current and sensitivity) did not show differences between groups. Trial registration: Clinicaltrials.gov identifier: NCT0249867

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

O estudo das Relações Quantitativas entre Estrutura química e Atividade biológica (QSAR/QSAR-3D) utilizando diferentes estratégias metodológicas complementares, aplicadas iterativamente, se estende a diferentes áreas de aplicação. Dentre elas destaca-se o planejamento racional de novos fármacos e o estudo de seus mecanismos de ação. Moléculas candidatas a fármacos, geradas em estudos de QSAR-3D, freqüentemente, não se tomam fármacos por apresentarem inadequadas propriedades farmacocinéticas, ou seja, ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção). Nota-se assim que o conhecimento das propriedades farmacocinéticas de ligantes deve ser uma preocupação presente, em qualquer nível de desenvolvimento de um novo fármaco e ressalta-se a importância do QSAR como uma ferramenta de grande valor, principalmente na compreensão da contribuição das propriedades físico-químicas, identificadas como sendo responsáveis pela atividade. A aplicação do QSAR permite elucidar a natureza e a grandeza das propriedades físico-químicas e estruturais nas interações entre o composto e o seu alvo biológico nos processos farmacocinéticos de ADME (TESTA, 2001; MALVEZZI et al.,, 2001; GAVIRAGHI et al., 2001). Recentemente, em trabalhos realizados em nosso laboratório (SIQUEIRA, 2001), envolvendo a análise de QSAR aplicada aos valores do bloqueio da transmissão neuromuscular determinados para uma série de onze brometos de [2-(4-X-benzamido)etil]benzildimetilamônio substituídos, demonstrou-se tanto a importância da presença de um grupo catiônico terminal como da lipofilicidade para o bloqueio da transmissão neuromuscular. No presente trabalho, visando descrever as interações hidrofóbicas determinantes da potencial atividade bloqueadora neuromuscular, para uma série de dez derivados da procaína, sendo eles: cloretos de 3-(dimetilamino)propiofenona (composto 1); de 3-(dietilamino)propiofenona (composto 2); de 3-(1-pirrolidino)propiofenona (composto 3); de 3-(1-piperidino)propiofenona (composto 4); de 3-(1-morfolino)propiofenona (composto 5); de 3-[1-(4-metilpiperazino)] propiofenona (composto 6); de 3-(c-hexilamino)propiofenona (composto 7); de N-[(N,N-dimetilamino)etil]benzamida (composto 8); de N-[(N,N-dimetilamino )metil]benzamida (composto 9) e, de N-[(N,N-dimetilamino)etil]benzoato (composto 10), por nós sintetizados, determinaram-se os respectivos parâmetros hidrofóbicos e relacionados à ionização (logPappSF; logPnSF; logPiSF; (pKaaq)SF; (pKaoct)SF; logPappHPLC; IogPnPot; IogPiPot; (pKaaq)Pot; logPcalc) obtidos por três métodos experimentais (por Shake-flask; por HPLC e potenciométrico) e por cálculo (programa CLOGP), como modelos de partição. Através da análise comparativa dos valores dos parâmetros hidrofóbicos e relacionados à ionização para a série de dez derivados da procaína (compostos 1-10) sintetizados neste trabalho foi possível constatar que: (i) os valores de IogPcalc modelam, apenas, parcialmente as interações hidrofóbicas refletidas nos valores de logPappSF e de logPappHPLC em valores de pH 3,0 e 10,0, enquanto que as interações hidrofóbicas refletidas nos valores de logPnPot são idealmente modeladas pelos valores de logPcalc; (ii) nas mesmas condições experimentais, os métodos Shake-flask, HPLC e potenciométrico revelam interações hidrofóbicas proporcionais, entretanto, correlações não ideais foram observadas quanto comparados entre si; (iii) os valores de pKaSF , determinados indiretamente por Shake-flask, foram validados pela determinação direta de pKaPot, por potenciometria. Embora o sistema de avaliação da bloqueadora da transmissão neuromuscular tenha sido adequado, a série de compostos estudada não gerou valores válidos para a construção das correspondentes curvas dose-resposta. Os valores obtidos de lC50 para os compostos 3, 4 e 8 da série estudada foram insuficientes, em número, para serem utilizados em uma análise de QSAR. Estudos futuros podem ser realizados com o objetivo de verificar a atividade anestésica local para os compostos da série estudada, avaliando-se a perda da sensibilidade à estimulação sensorial, em cobaias, ou em estudos mais sofisticados de eletrofisiologia (patch clamp). Poder-se-á, assim, fornecer subsídios para elucidar as contribuições relativas da forma catiônica e da forma neutra, respectivamente de compostos ionizáveis com atividade anestésica local. / The scope of Quantitative Structure and Biological Activity Relationships (QSAR/QSAR-3D) studies, using distinct complementary methods, spreads over multiple areas of applicability. Among those, striking are the rational design of new drugs and the enlightenment of their mechanism of action. Candidate molecules, shaped by QSAR-3D analysis, frequently fail to become drugs, and hit the market, due to insufficient pharmacokinetic properties (i.e. absorption, distribution, metabolism and excretion; ADME). Hence, the awareness of pharmacokinetic properties of molecules should be a concern at any leveI of development of new drug candidates. Noteworthy is the use of QSAR as a tool of great value, specially, in the comprehension of the contribution of the physical-chemical properties, responsible for the biological activity. (TESTA, 2001; MALVEZZl et ai., 2001; GAVlRAGHl et ai., 2001). ln this work, aiming to describe the hydrophobic interactions determining the neuromuscular blocking activity of a series of ten procaine derivatives: the hydrochlorides of 3-(dimethylamine)propiophenone (compound 1); of 3-(diethylamine)propiophenone (compound 2); of 3-(1-pirrolidine)propiophenone (compound 3); of 3-(1-piperidine)propiophenone (compound 4); of 3-(1-morfoline)propiophenone (compound 5); of 3-[1-(4-methylpiperazine)]propiophenone (compound 6); de 3-(c-hexilamine)propiophenone (compound 7); de N-[(N,N-dimethylamine)ethyl]benzamide (compound 8); de N-[(N,N-dimethylamine)methyl]benzamide (compound 9) and, of N-[(N,N-dimethylamine)ethyl]benzoate (compound 10), prepared by us, the corresponding hydrophobic parameters (logPappSF; logPnSF; logPiSF; (pKaaq)SF; (pKaoct)SF; logPappHPLC; IogPnPot; IogPiPot; (pKaaq)Pot; logPcalc) were obtained by three experimental methods (Shake-flask; HPLC and potenciometric) and by calculus (CLOGP) as models of partition and distribution. Following the comparative analysis of the values of the hydrophobic parameters determined for the ten compounds of the series of procaine analogs, it was possible to conclude that: (i) the values of IogPcalc reflect only partially, the hydrophobic interactions encoded in the values of logPappSF and logPappHPLC determined in pH values of 3,0 and 10,0; (ii) the values of logPcalc reflect the hydrophobic interactions encoded in the values of logPnPot; (iii) in the same experimental conditions, the methods Shake-flask, HPLC and potenciometric, reflect proportional hydrophobic interactions, although the observed correlations were not ideal when the methods were compared between each other; (iv) the values of pKaSF, determined indirectly by Shake-flask, were validated by the direct measurement of pKaPot, by potentiometry. Even though the system used to measure the neuromuscular blocking actions was adequate, the series of procaine derivatives failed to provide sufficient values to prepare dose-effect curves and proceed with the quantitative structure activity relationships.

Os primeiros indícios de tentativas de abordagem e manejo da via aérea (VA) datam de cerca de 4000 anos. A intubação traqueal (IT) consiste na introdução de um tubo na luz da traquéia, e é responsável por salvar muitas vidas. O manejo da VA nos serviços de emergência é um dos principais desafios e seguramente um dos momentos mais críticos do cuidado com o paciente grave. As principais complicações e efeitos adversos da IT decorrem da laringoscopia direta e da introdução do tubo traqueal na VA. A sequência rápida de intubação (SRI) é a realização do procedimento de IT através de uma abordagem organizada que envolve a utilização de agentes sedativos, analgésicos e bloqueador neuromuscular. A SRI tem por objetivo diminuir ou limitar os efeitos adversos do procedimento de IT, em especial da laringoscopia direta. A SRI é o método de escolha na maioria dos procedimentos de IT de emergência em pediatria na literatura internacional. Os registros de dados sobre o manejo da VA em serviços de emergência pediátricos no Brasil são raros e não abordam a SRI como técnica de IT. Dessa forma os objetivos do presente estudo foram descrever a experiência do pronto-socorro de um hospital pediátrico de atendimento terciário com o uso da SRI, e detectar possíveis fatores associados ao sucesso da SRI. Para tanto foi realizado estudo prospectivo observacional tipo \"coorte\" de julho de 2005 a dezembro de 2007, onde foram coletados os dados relacionados a todas as ITs realizadas no pronto-socorro do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (ICr-HCFMUSP). Foram incluídos no estudo todos os pacientes que foram submetidos a SRI. Foi considerado IT com sucesso aquela realizada na primeira tentativa. O registro dos dados foi realizado pelo profissional que participou diretamente do procedimento em formulário específico. Durante o período de estudo ocorreram 117 ITs, sendo que 84% delas foram realizadas sob SRI; a idade dos pacientes variou de 29 dias a 17 anos (mediana=4,4anos) e 60% eram do sexo masculino; setenta e nove por cento eram portadores de patologias de base, sendo 21% doenças neurológicas, 18% oncológicas e 8% respiratórias; a insuficiência respiratória aguda foi a causa imediata da IT em 40% dos procedimentos e alteração do nível de consciência e choque em 20% e 18% respectivamente; todas as ITs foram realizadas no pronto-socorro e por um dos médicos da equipe; a taxa de sucesso foi de 39%; o residente de pediatria do segundo ano foi o responsável por 74% das ITs, e com taxa de sucesso de 35%; foi realizada ventilação com pressão positiva em 74% dos procedimentos, sendo menor a sua utilização entre os pacientes que foram intubados com sucesso (21 versus 49 p=0,002). O midazolam foi o sedativo de escolha, utilizado em 80% dos procedimentos, e o rocurônio foi o bloqueador neuromuscular em 100% dos procedimentos; complicações decorrentes da SRI foram descritas em 75 (80%) dos procedimentos, sendo queda da saturação de oxigênio relatada em 47% do total, e significativamente menor nos pacientes que foram intubados com sucesso (p<0.001); dificuldades relativas à IT foram menos relatadas nos procedimentos realizados com sucesso (p<0,001). Em conclusão, pode-se afirmar que a SRI foi o método de escolha nas ITs realizadas no pronto-socorro do ICr-HCFMUSP, que a população que necessitou de manejo da via aérea foi composta em sua grande maioria por pacientes portadores de doenças de base com problemas respiratórios e que, complicações do procedimento de SRI são mais frequentes quando há necessidade de maior número de tentativas de laringoscopia direta. / The first signs of attempts to approach and manage airways date from about 4000 years. The tracheal intubation (TI) consists in to introduce a tube in the trachea lumen and it is responsible for saving many lives. The airway management in the emergency services is one of the most challenges and critical moments of care for the critically ill patient. The major complications and adverse effects of TI stem from the direct laryngoscopy and tracheal tube introduction into the airway. The Rapid Sequence Intubation (RSI) is the actual procedure of TI through an organized approach that involves the use of sedative agents, analgesics and neuromuscular blocker. The objective of SRI is to minimize and limit the main adverse effects of the TI procedure and in special of the direct laryngoscopy. SRI is the method of choice in most of TI procedures in emergency pediatrics in the international literature. The data records on airway management in pediatric emergency services are rare and do not address the SRI as a technique to perform TI. The objectives of this study were to describe the experience of a pediatric tertiary care emergency department with the use of RSI, and identify possible factors associated with the success of RSI. For this, a prospective observational study type \"cohort\" was conducted from July 2005 through December 2007, where all data related to TI performed in the emergency room of the Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (ICr-HCFMUSP) was collected. The study included all patients who underwent to RSI. Intubation was considered successful when it was performed on the first try. Data registration was done by the professional who directly participated in the procedure in a specific form. During the study period 117 tracheal intubations were performed, and 84% of these events were held under RSI; the patients\' ages ranged from 29 days to 17 years (median = 4.4 years) and 60 % were male; seventy-nine percent of patients had underlying diseases, 21% of them were neurological diseases, 18% cancer and 8% respiratory diseases; the acute respiratory failure was the immediate cause of TI in 40% of the procedures and altered level of consciousness and shock in 20% and 18% respectively; all TIs were performed in the emergency room by emergency physician with success rate of 39%; the pediatric resident\'s from the second year was responsible for 74% of the TIs, and with a success rate of 35%; positive pressure ventilation was performed in 74% of procedures, their use was lower among patients who were successfully intubated (21 vs. 49 p = 0.002); Midazolam was chosen as a sedative in 80% of procedures, and rocuronium as a neuromuscular blocking agent in 100% of procedures; Complications from the procedure of TI have been described in 75 (80%) of procedures, where a decrease in oxygen saturation was reported by 47% and significantly lower in patients who were successfully intubated (p <0.001). Difficulties related to TI were reported less in procedures performed with success (p <0.001). In conclusion, it can be stated that RSI was the method of choice in TI performed in the emergency room of ICr-FMUSP, that the patients who required airway management was composed mostly of patients with underlying diseases with respiratory problems and that complications of the RSI procedure are more frequent when there is need for a higher number of direct laryngoscopy attempts.

Os primeiros indícios de tentativas de abordagem e manejo da via aérea (VA) datam de cerca de 4000 anos. A intubação traqueal (IT) consiste na introdução de um tubo na luz da traquéia, e é responsável por salvar muitas vidas. O manejo da VA nos serviços de emergência é um dos principais desafios e seguramente um dos momentos mais críticos do cuidado com o paciente grave. As principais complicações e efeitos adversos da IT decorrem da laringoscopia direta e da introdução do tubo traqueal na VA. A sequência rápida de intubação (SRI) é a realização do procedimento de IT através de uma abordagem organizada que envolve a utilização de agentes sedativos, analgésicos e bloqueador neuromuscular. A SRI tem por objetivo diminuir ou limitar os efeitos adversos do procedimento de IT, em especial da laringoscopia direta. A SRI é o método de escolha na maioria dos procedimentos de IT de emergência em pediatria na literatura internacional. Os registros de dados sobre o manejo da VA em serviços de emergência pediátricos no Brasil são raros e não abordam a SRI como técnica de IT. Dessa forma os objetivos do presente estudo foram descrever a experiência do pronto-socorro de um hospital pediátrico de atendimento terciário com o uso da SRI, e detectar possíveis fatores associados ao sucesso da SRI. Para tanto foi realizado estudo prospectivo observacional tipo \"coorte\" de julho de 2005 a dezembro de 2007, onde foram coletados os dados relacionados a todas as ITs realizadas no pronto-socorro do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (ICr-HCFMUSP). Foram incluídos no estudo todos os pacientes que foram submetidos a SRI. Foi considerado IT com sucesso aquela realizada na primeira tentativa. O registro dos dados foi realizado pelo profissional que participou diretamente do procedimento em formulário específico. Durante o período de estudo ocorreram 117 ITs, sendo que 84% delas foram realizadas sob SRI; a idade dos pacientes variou de 29 dias a 17 anos (mediana=4,4anos) e 60% eram do sexo masculino; setenta e nove por cento eram portadores de patologias de base, sendo 21% doenças neurológicas, 18% oncológicas e 8% respiratórias; a insuficiência respiratória aguda foi a causa imediata da IT em 40% dos procedimentos e alteração do nível de consciência e choque em 20% e 18% respectivamente; todas as ITs foram realizadas no pronto-socorro e por um dos médicos da equipe; a taxa de sucesso foi de 39%; o residente de pediatria do segundo ano foi o responsável por 74% das ITs, e com taxa de sucesso de 35%; foi realizada ventilação com pressão positiva em 74% dos procedimentos, sendo menor a sua utilização entre os pacientes que foram intubados com sucesso (21 versus 49 p=0,002). O midazolam foi o sedativo de escolha, utilizado em 80% dos procedimentos, e o rocurônio foi o bloqueador neuromuscular em 100% dos procedimentos; complicações decorrentes da SRI foram descritas em 75 (80%) dos procedimentos, sendo queda da saturação de oxigênio relatada em 47% do total, e significativamente menor nos pacientes que foram intubados com sucesso (p<0.001); dificuldades relativas à IT foram menos relatadas nos procedimentos realizados com sucesso (p<0,001). Em conclusão, pode-se afirmar que a SRI foi o método de escolha nas ITs realizadas no pronto-socorro do ICr-HCFMUSP, que a população que necessitou de manejo da via aérea foi composta em sua grande maioria por pacientes portadores de doenças de base com problemas respiratórios e que, complicações do procedimento de SRI são mais frequentes quando há necessidade de maior número de tentativas de laringoscopia direta. / The first signs of attempts to approach and manage airways date from about 4000 years. The tracheal intubation (TI) consists in to introduce a tube in the trachea lumen and it is responsible for saving many lives. The airway management in the emergency services is one of the most challenges and critical moments of care for the critically ill patient. The major complications and adverse effects of TI stem from the direct laryngoscopy and tracheal tube introduction into the airway. The Rapid Sequence Intubation (RSI) is the actual procedure of TI through an organized approach that involves the use of sedative agents, analgesics and neuromuscular blocker. The objective of SRI is to minimize and limit the main adverse effects of the TI procedure and in special of the direct laryngoscopy. SRI is the method of choice in most of TI procedures in emergency pediatrics in the international literature. The data records on airway management in pediatric emergency services are rare and do not address the SRI as a technique to perform TI. The objectives of this study were to describe the experience of a pediatric tertiary care emergency department with the use of RSI, and identify possible factors associated with the success of RSI. For this, a prospective observational study type \"cohort\" was conducted from July 2005 through December 2007, where all data related to TI performed in the emergency room of the Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (ICr-HCFMUSP) was collected. The study included all patients who underwent to RSI. Intubation was considered successful when it was performed on the first try. Data registration was done by the professional who directly participated in the procedure in a specific form. During the study period 117 tracheal intubations were performed, and 84% of these events were held under RSI; the patients\' ages ranged from 29 days to 17 years (median = 4.4 years) and 60 % were male; seventy-nine percent of patients had underlying diseases, 21% of them were neurological diseases, 18% cancer and 8% respiratory diseases; the acute respiratory failure was the immediate cause of TI in 40% of the procedures and altered level of consciousness and shock in 20% and 18% respectively; all TIs were performed in the emergency room by emergency physician with success rate of 39%; the pediatric resident\'s from the second year was responsible for 74% of the TIs, and with a success rate of 35%; positive pressure ventilation was performed in 74% of procedures, their use was lower among patients who were successfully intubated (21 vs. 49 p = 0.002); Midazolam was chosen as a sedative in 80% of procedures, and rocuronium as a neuromuscular blocking agent in 100% of procedures; Complications from the procedure of TI have been described in 75 (80%) of procedures, where a decrease in oxygen saturation was reported by 47% and significantly lower in patients who were successfully intubated (p <0.001). Difficulties related to TI were reported less in procedures performed with success (p <0.001). In conclusion, it can be stated that RSI was the method of choice in TI performed in the emergency room of ICr-FMUSP, that the patients who required airway management was composed mostly of patients with underlying diseases with respiratory problems and that complications of the RSI procedure are more frequent when there is need for a higher number of direct laryngoscopy attempts.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

O estudo das Relações Quantitativas entre Estrutura química e Atividade biológica (QSAR/QSAR-3D) utilizando diferentes estratégias metodológicas complementares, aplicadas iterativamente, se estende a diferentes áreas de aplicação. Dentre elas destaca-se o planejamento racional de novos fármacos e o estudo de seus mecanismos de ação. Moléculas candidatas a fármacos, geradas em estudos de QSAR-3D, freqüentemente, não se tomam fármacos por apresentarem inadequadas propriedades farmacocinéticas, ou seja, ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção). Nota-se assim que o conhecimento das propriedades farmacocinéticas de ligantes deve ser uma preocupação presente, em qualquer nível de desenvolvimento de um novo fármaco e ressalta-se a importância do QSAR como uma ferramenta de grande valor, principalmente na compreensão da contribuição das propriedades físico-químicas, identificadas como sendo responsáveis pela atividade. A aplicação do QSAR permite elucidar a natureza e a grandeza das propriedades físico-químicas e estruturais nas interações entre o composto e o seu alvo biológico nos processos farmacocinéticos de ADME (TESTA, 2001; MALVEZZI et al.,, 2001; GAVIRAGHI et al., 2001). Recentemente, em trabalhos realizados em nosso laboratório (SIQUEIRA, 2001), envolvendo a análise de QSAR aplicada aos valores do bloqueio da transmissão neuromuscular determinados para uma série de onze brometos de [2-(4-X-benzamido)etil]benzildimetilamônio substituídos, demonstrou-se tanto a importância da presença de um grupo catiônico terminal como da lipofilicidade para o bloqueio da transmissão neuromuscular. No presente trabalho, visando descrever as interações hidrofóbicas determinantes da potencial atividade bloqueadora neuromuscular, para uma série de dez derivados da procaína, sendo eles: cloretos de 3-(dimetilamino)propiofenona (composto 1); de 3-(dietilamino)propiofenona (composto 2); de 3-(1-pirrolidino)propiofenona (composto 3); de 3-(1-piperidino)propiofenona (composto 4); de 3-(1-morfolino)propiofenona (composto 5); de 3-[1-(4-metilpiperazino)] propiofenona (composto 6); de 3-(c-hexilamino)propiofenona (composto 7); de N-[(N,N-dimetilamino)etil]benzamida (composto 8); de N-[(N,N-dimetilamino )metil]benzamida (composto 9) e, de N-[(N,N-dimetilamino)etil]benzoato (composto 10), por nós sintetizados, determinaram-se os respectivos parâmetros hidrofóbicos e relacionados à ionização (logPappSF; logPnSF; logPiSF; (pKaaq)SF; (pKaoct)SF; logPappHPLC; IogPnPot; IogPiPot; (pKaaq)Pot; logPcalc) obtidos por três métodos experimentais (por Shake-flask; por HPLC e potenciométrico) e por cálculo (programa CLOGP), como modelos de partição. Através da análise comparativa dos valores dos parâmetros hidrofóbicos e relacionados à ionização para a série de dez derivados da procaína (compostos 1-10) sintetizados neste trabalho foi possível constatar que: (i) os valores de IogPcalc modelam, apenas, parcialmente as interações hidrofóbicas refletidas nos valores de logPappSF e de logPappHPLC em valores de pH 3,0 e 10,0, enquanto que as interações hidrofóbicas refletidas nos valores de logPnPot são idealmente modeladas pelos valores de logPcalc; (ii) nas mesmas condições experimentais, os métodos Shake-flask, HPLC e potenciométrico revelam interações hidrofóbicas proporcionais, entretanto, correlações não ideais foram observadas quanto comparados entre si; (iii) os valores de pKaSF , determinados indiretamente por Shake-flask, foram validados pela determinação direta de pKaPot, por potenciometria. Embora o sistema de avaliação da bloqueadora da transmissão neuromuscular tenha sido adequado, a série de compostos estudada não gerou valores válidos para a construção das correspondentes curvas dose-resposta. Os valores obtidos de lC50 para os compostos 3, 4 e 8 da série estudada foram insuficientes, em número, para serem utilizados em uma análise de QSAR. Estudos futuros podem ser realizados com o objetivo de verificar a atividade anestésica local para os compostos da série estudada, avaliando-se a perda da sensibilidade à estimulação sensorial, em cobaias, ou em estudos mais sofisticados de eletrofisiologia (patch clamp). Poder-se-á, assim, fornecer subsídios para elucidar as contribuições relativas da forma catiônica e da forma neutra, respectivamente de compostos ionizáveis com atividade anestésica local. / The scope of Quantitative Structure and Biological Activity Relationships (QSAR/QSAR-3D) studies, using distinct complementary methods, spreads over multiple areas of applicability. Among those, striking are the rational design of new drugs and the enlightenment of their mechanism of action. Candidate molecules, shaped by QSAR-3D analysis, frequently fail to become drugs, and hit the market, due to insufficient pharmacokinetic properties (i.e. absorption, distribution, metabolism and excretion; ADME). Hence, the awareness of pharmacokinetic properties of molecules should be a concern at any leveI of development of new drug candidates. Noteworthy is the use of QSAR as a tool of great value, specially, in the comprehension of the contribution of the physical-chemical properties, responsible for the biological activity. (TESTA, 2001; MALVEZZl et ai., 2001; GAVlRAGHl et ai., 2001). ln this work, aiming to describe the hydrophobic interactions determining the neuromuscular blocking activity of a series of ten procaine derivatives: the hydrochlorides of 3-(dimethylamine)propiophenone (compound 1); of 3-(diethylamine)propiophenone (compound 2); of 3-(1-pirrolidine)propiophenone (compound 3); of 3-(1-piperidine)propiophenone (compound 4); of 3-(1-morfoline)propiophenone (compound 5); of 3-[1-(4-methylpiperazine)]propiophenone (compound 6); de 3-(c-hexilamine)propiophenone (compound 7); de N-[(N,N-dimethylamine)ethyl]benzamide (compound 8); de N-[(N,N-dimethylamine)methyl]benzamide (compound 9) and, of N-[(N,N-dimethylamine)ethyl]benzoate (compound 10), prepared by us, the corresponding hydrophobic parameters (logPappSF; logPnSF; logPiSF; (pKaaq)SF; (pKaoct)SF; logPappHPLC; IogPnPot; IogPiPot; (pKaaq)Pot; logPcalc) were obtained by three experimental methods (Shake-flask; HPLC and potenciometric) and by calculus (CLOGP) as models of partition and distribution. Following the comparative analysis of the values of the hydrophobic parameters determined for the ten compounds of the series of procaine analogs, it was possible to conclude that: (i) the values of IogPcalc reflect only partially, the hydrophobic interactions encoded in the values of logPappSF and logPappHPLC determined in pH values of 3,0 and 10,0; (ii) the values of logPcalc reflect the hydrophobic interactions encoded in the values of logPnPot; (iii) in the same experimental conditions, the methods Shake-flask, HPLC and potenciometric, reflect proportional hydrophobic interactions, although the observed correlations were not ideal when the methods were compared between each other; (iv) the values of pKaSF, determined indirectly by Shake-flask, were validated by the direct measurement of pKaPot, by potentiometry. Even though the system used to measure the neuromuscular blocking actions was adequate, the series of procaine derivatives failed to provide sufficient values to prepare dose-effect curves and proceed with the quantitative structure activity relationships.