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Ausgangssituation: Die Anwendung der extrakorporalen Zirkulation im Rahmen herzchirurgischer Eingriffe wird nachteilig mit der Entstehung von akuten Nierenversagen in Verbindung gebracht. Der Beitrag der Literatur zur Thematik EKZ-induzierte Nierenschädigung ist ambivalent (Ferraris, 2018). Das Dilemma besteht darin, dass zahlreiche Arbeiten zunächst scheinbar willkürlich Prozesskenngrößen der EKZ (z.B. Transfusion von EK, HZV, Perfusionsdruck, Hämolyse, Hämatokrit, Perfusionszeit) herausgreifen, diese in den Kontext zum ANV setzen und signifikante Abhängigkeiten finden, ohne dabei eine Erklärung zu den Vorgängen an der Niere selbst zu liefern. Wahrscheinlich sind mehrere sich überlagernde oder gegenseitig bedingende Prozesse für die Nierenschädigungen verantwortlich. Die prärenale Schädigung wird jedoch als häufigste Form des ANV nach EKZ hervorgehoben. Der zentrale Vorgang besteht offenbar darin, dass es an der Niere zu einem regionalen Druckabfall kommt, das Nierenmark bei gleichbleibenden Sauerstoffextraktionsbedarf und glomerulärer Filtration ein vermindertes Sauerstoffangebot erhält und sich daraus eine Angebots-Nachfrage-Problematik entwickelt. Diese Arbeit beschäftigt sich mit dieser Sauerstoffangebotsschuld, die sich auch durch folgende Gleichung DO2 = Hb x HZV x 10 x Hüfnerzahl x SaO2 (1.4) beschreiben lässt. Darin existieren nur zwei in der EKZ beeinflussbare Größen, das Herz-Zeit-Volumen (HZV) und der Hämoglobingehalt (Hb). Eingehend genannte Prozesskenngrößen weisen zwar auch einen Zusammenhang auf, münden aber nach Auffassung der Arbeit in den zwei beeinflussbaren Parametern dieser physiologischen Gleichung. Goal directed Perfusion (GDP) gilt als eine Methodik, die sich der traditionellen Perfusion überlegen zeigt, da sie die beiden, sonst unabhängig betrachteten Parameter Hb und HZV während der EKZ in ihrem Zusammenwirken beobachtet und steuert. Studienziel: Die Hypothese bestand darin, dass sich GDP-behandelte Patienten durch das Auftreten eines ANV weniger beeinträchtigt zeigen könnten, da es durch die GDP-Methodik zu einer Gewährleistung eines postuliert ausreichenden DO2i>280 ml/(min×m²) kommen würde. Als primäre Zielgrößen wurden die Differenzen aus prä- und postoperativen Werten des SCr und eGFR, auch ΔSCr und ΔeGFR benannt. Material und Methoden: Es wurde eine unizentrische Studie am Herzzentrum Dresden durchgeführt, die aus zwei Phasen bestand. In der 1. Phase wurden Patienten retrospektiv beobachtet und in zwei Gruppen als nadirDO2i-Über- und Unterschreiter getrennt. Die Gruppe der Unterschreiter wurde als Kontrollgruppe für Phase II verwendet. Die Interventionsgruppe bildete sich aus vorher identifizierten Patienten mit einem besonderen Risiko für eine nadirDO2i-Unterschreitung. Innerhalb der Interventionsgruppe wurden zur Abwendung einer Unterschreitung verschiedene GDP-Strategien angewendet. Mit Beendigung des Krankenhausaufenthaltes der Patienten wurden die Ergebnisse für den postoperativen Verlauf der Interventionsgruppe erfasst und ausgewertet. Ergebnisse: Die gesamte Studie umfasste 137 Patienten, davon 43 Patienten in der prospektiven Interventionsgruppe. Für den Parameter SCr ergaben sich grafisch darstellbare, postoperative Verbesserungen für die Patienten der Interventionsgruppe. Signifikant waren diese aber nur an den ersten beiden Messpunkten. Für den Parameter eGFR konnte ein signifikant verbesserter Wert an allen 3 Messpunkten erzielt werden. Die abgeleitete ANV-Beurteilung zeigte stadienunabhängig einen signifikanten Vorteil der Interventionsgruppe. Weitere sekundäre Zielgrößen unterschieden sich innerhalb der Studie nicht. Unter den GDP-Strategien kristallisierte sich die Steigerung des CI-Faktors als häufigste Maßnahme heraus. Neu gegenüber den anderen Studien ist die vorherige Perfusionsplanung mit Risikoeinstufung der Patienten für ein vermindertes renales Sauerstoffangebot. Die Auswahl der Kardioplegieart entwickelte sich zu einer der wichtigsten und wirkungsvollsten präoperativen GDP-Strategien. Schlussfolgerung: Das im Rahmen der Untersuchung entwickelte GDP-Interventionskonzept ist in der Alltagsroutine praktikabel anwendbar und ermöglicht eine wirksame Steigerung des Sauerstoffangebots während der extrakorporalen Zirkulation. Die darin enthaltene Perfusionsplanung identifiziert genau jene Patienten, die von einer gezielten DO2i-Steigerung mit GDP-Strategien profitieren können. Die Ergebnisse der eigenen Studie stehen im Einklang mit den Daten der prägenden aktuellen Veröffentlichungen (Magruder et al., 2017; Ranucci et al., 2018). Die durch parametrisch SCr-Messungen erhärtete Vermutung, dass sich ein verbessertes Sauerstoffangebot positiv auf die Nierenperfusion auswirkt, sollte in weiteren Studien mit einem sensitiveren Nierenmarker als dem Serumkreatinin untermauert werden.:1 EINLEITUNG 1 1.1 Ausgangssituation 1 1.2 Akutes Nierenversagen (ANV) 3 1.2.1 Definition 3 1.2.2 Bewertung der Nierenfunktion 6 1.2.3 Klassifizierungsschemata 7 1.3 Extrakorporale Zirkulation (EKZ) 8 1.3.1 Identifizierung von modifizierbaren Einflussfaktoren auf die Nierenperfusion 8 1.3.2 Das Sauerstoffangebot 11 1.3.3 Goal Directed Perfusion (GDP) 12 1.4 Studienziel 13 2 MATERIAL UND METHODEN 15 2.1 Patientenkollektiv 15 2.1.1 Phase I - Vorstudie 15 2.1.2 Phase II - Pilotstudie 16 2.2 Versuchsdurchführung 17 2.3 Ein- und Ausschlusskriterien 19 2.4 Allgemeine Anästhesie- und Perfusionstechnik 20 2.5 Datenerfassung 22 2.5.1 Präoperative, intraoperative und postoperative Daten 22 2.5.2 Primäre Zielgröße 23 2.5.3 Sekundäre Zielgrößen 23 2.6 Statistische Verfahren 24 2.6.1 Fallzahlberechnung 24 2.6.2 Strukturähnlichkeit und allgemeine statistische Analyse 25 2.6.3 Prüfung der Normalverteilung der primären Zielgrößen 25 2.6.4 t-Test für die primären Zielgrößen 27  3 ERGEBNISSE 29 3.1 Struktureller Aufbau 29 3.2 Primäre Zielgrößen 29 3.2.1 Veränderung des Serum-Kreatininwertes (SCr) zum Basiswert 29 3.2.2 Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) zum Basiswert 31 3.3 Beurteilung des akuten Nierenversagens nach KDIGO 33 3.4 GDP-Strategien zur DO2i - Anpassung 36 3.5 Analyse des Patientenkollektivs 40 3.5.1 Zusammensetzung der Patientengruppen 40 3.5.2 Präoperative Kenngrößen 40 3.5.3 Intraoperative Kenngrößen 48 3.5.4 Klinischer Verlauf 50 4 DISKUSSION 52 4.1 Das Studiendesign im Vergleich zur Literatur 52 4.2 Die primären Zielgrößen und die abgeleitete Beurteilung des ANV 55 4.3 GDP-Strategien und zukünftige Perfusionsplanung 60 4.4 Patientenauswahl - Konfliktdiskussion 62 4.5 Weitere sekundäre Zielgrößen 63 4.6 Limitationen der Studie 64 5 ZUSAMMENFASSUNG 66 6 SUMMARY 69 7 LITERATURVERZEICHNIS 71 8 ANLAGEN 80

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Hintergrund: Die regionale Citrat-Antikoagulation im Rahmen der Nierenersatztherapie hat bei interdisziplinären Intensivpatienten in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Für Schwerbrandverletzte existieren bislang kaum Untersuchungen zu diesem Verfahren. Ziel dieser Arbeit war es, die kontinuierliche Nierenersatztherapie mit Citrat-Antikoagulation bei Intensivpatienten mit akutem Nierenversagen nach schwerem Verbrennungstrauma im Hinblick auf Praktikabilität, Effektivität und Komplikationshäufigkeit sowie die Stabilität von Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt und Gerinnung zu untersuchen. Daneben sollten Aussagen zur Prävalenz des akuten Nierenversagens in dieser Patientengruppe und zu dessen Einfluss auf die Letalität getroffen werden. Methode: Im Rahmen einer retrospektiven Untersuchung wurden unter Verwendung von Patientenakten und Patientendatenmanagementsystem (PDMS) Daten von 27 Schwerbrandverletzten (VKOF ≥ 20% oder ABSI ≥ 8) mit akutem Nierenversagen ausgewertet, die zwischen Januar 2004 und Dezember 2009 im Verbrennungszentrum des Klinikums Sankt Georg Leipzig mit einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie behandelt wurden. Bei allen Patienten kam ein Dialysegerät Prisma CFM (Gambro Hospal GmbH, Deutschland) mit einer Polyacrylnitril-Filtermembran (AN 69, Filterset M 100) der gleichen Firma zum Einsatz. Standardverfahren war eine kontinuierliche veno-venöse Hämodiafiltration (CVVHDF) im Prädilutionsmodus. Bei 18 Patienten wurde eine regionale Citrat-Antikoagulation als Antikoagulationsverfahren eingesetzt, bei 7 Patienten eine systemische Heparin-Antikoagulation, bei 2 Patienten kamen alternierend beide Verfahren zum Einsatz. Für die 18 Patienten unter regionaler Citrat-Antikoagulation erfolgte eine detaillierte Analyse des akuten Nierenversagens unter Einbeziehung des klinischen Verlaufes, der Laborparameter und der Behandlungsdaten des Nierenersatzverfahrens. Ergebnisse: Die Prävalenz eines akuten Nierenversagens mit Notwendigkeit zur Nierenersatztherapie bei Schwerbrandverletzten betrug 15,5%. Die Sterblichkeitsrate war in der Patientengruppe mit Nierenversagen etwa fünffach erhöht (25,9 vs. 4,8%). Die Letalitätsrate bei den Patienten unter systemischer Heparin-Antikoagulation war bei vergleichbarem Verbrennungsausmaß etwa fünfmal höher als unter regionaler Citrat-Antikoagulation (57,1 vs. 11.1%). Die Nierenersatztherapie wurde im Median nach 6 Tagen begonnen, die mediane Behandlungsdauer pro Patient betrug 7 Tage. Bei Start der CVVHDF wiesen 94,4% der Patienten einen Schockzustand mit Notwendigkeit einer Vasopressortherapie auf, 83,3% zeigten schwere Dysfunktionen in mindestens 3 Organsystemen, der SOFA-score lag im Median bei 14. Bei einer mittleren Citratkonzentration von 3,6 mmol/l Blut im Extrakorporalkreiskauf konnte eine mediane effektive Filterlaufzeit von 67 Stunden erreicht werden. Hypocalcämien (<0,9 mmol/l) fanden sich in 1,1%, Hypercalcämien (>1,3 mmol/l) in 0,4%. Hypernatriämien (<150 mmol) waren mit 0,4% ebenso selten wie metabolische Alkalosen (pH >7,50 und BE >4) mit 0,2%. Im Gesamtdialysezeitraum von 3790 Stunden gab es nur ein Blutungsereignis, die Gerinnungsparameter zeigten bis auf einen passageren Abfall der Thrombozytenzahl keine signifikanten Veränderungen. Die erzielte mittlere Dialysedosis war mit 35,1 ml/kg Körpergewicht/h ausreichend hoch. Neben einer Reduktion der Nierenretentionsparameter Serum-Creatinin und Serum-Harnstoff fanden sich unter dem Nierenersatzverfahren verbesserte Oxygenierungsindices und sinkende SOFA-scores. Keiner der überlebenden Patienten war zum Zeitpunkt der Entlassung dialysepflichtig. Zusammenfassung: Die CVVHDF unter regionaler Citrat-Antikoagulation ist bei Schwerbrandverletzten ein effektives und in Bezug auf Säure-Basen-Haushalt, Elektrolyte und Gerinnung sicheres Verfahren. Neben einer effektiven Elimination harnpflichtiger Substanzen konnten eine exzellente Stabilität von Elektrolyten und metabolischen Parametern sowie eine suffiziente Antikoagulation im Extrakorporalkreislauf mit niedrigem Blutungsrisiko und konstant langen Filterlaufzeiten nachgewiesen werden. Die Prävalenz des akuten Nierenversagens bei Schwerbrandverletzten ist hoch, die Letalität bei Vorliegen des Organversagens vier-bis fünffach erhöht.

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Hintergrund: Die regionale Citrat-Antikoagulation im Rahmen der Nierenersatztherapie hat bei interdisziplinären Intensivpatienten in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Für Schwerbrandverletzte existieren bislang kaum Untersuchungen zu diesem Verfahren. Ziel dieser Arbeit war es, die kontinuierliche Nierenersatztherapie mit Citrat-Antikoagulation bei Intensivpatienten mit akutem Nierenversagen nach schwerem Verbrennungstrauma im Hinblick auf Praktikabilität, Effektivität und Komplikationshäufigkeit sowie die Stabilität von Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt und Gerinnung zu untersuchen. Daneben sollten Aussagen zur Prävalenz des akuten Nierenversagens in dieser Patientengruppe und zu dessen Einfluss auf die Letalität getroffen werden. Methode: Im Rahmen einer retrospektiven Untersuchung wurden unter Verwendung von Patientenakten und Patientendatenmanagementsystem (PDMS) Daten von 27 Schwerbrandverletzten (VKOF ≥ 20% oder ABSI ≥ 8) mit akutem Nierenversagen ausgewertet, die zwischen Januar 2004 und Dezember 2009 im Verbrennungszentrum des Klinikums Sankt Georg Leipzig mit einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie behandelt wurden. Bei allen Patienten kam ein Dialysegerät Prisma CFM (Gambro Hospal GmbH, Deutschland) mit einer Polyacrylnitril-Filtermembran (AN 69, Filterset M 100) der gleichen Firma zum Einsatz. Standardverfahren war eine kontinuierliche veno-venöse Hämodiafiltration (CVVHDF) im Prädilutionsmodus. Bei 18 Patienten wurde eine regionale Citrat-Antikoagulation als Antikoagulationsverfahren eingesetzt, bei 7 Patienten eine systemische Heparin-Antikoagulation, bei 2 Patienten kamen alternierend beide Verfahren zum Einsatz. Für die 18 Patienten unter regionaler Citrat-Antikoagulation erfolgte eine detaillierte Analyse des akuten Nierenversagens unter Einbeziehung des klinischen Verlaufes, der Laborparameter und der Behandlungsdaten des Nierenersatzverfahrens. Ergebnisse: Die Prävalenz eines akuten Nierenversagens mit Notwendigkeit zur Nierenersatztherapie bei Schwerbrandverletzten betrug 15,5%. Die Sterblichkeitsrate war in der Patientengruppe mit Nierenversagen etwa fünffach erhöht (25,9 vs. 4,8%). Die Letalitätsrate bei den Patienten unter systemischer Heparin-Antikoagulation war bei vergleichbarem Verbrennungsausmaß etwa fünfmal höher als unter regionaler Citrat-Antikoagulation (57,1 vs. 11.1%). Die Nierenersatztherapie wurde im Median nach 6 Tagen begonnen, die mediane Behandlungsdauer pro Patient betrug 7 Tage. Bei Start der CVVHDF wiesen 94,4% der Patienten einen Schockzustand mit Notwendigkeit einer Vasopressortherapie auf, 83,3% zeigten schwere Dysfunktionen in mindestens 3 Organsystemen, der SOFA-score lag im Median bei 14. Bei einer mittleren Citratkonzentration von 3,6 mmol/l Blut im Extrakorporalkreiskauf konnte eine mediane effektive Filterlaufzeit von 67 Stunden erreicht werden. Hypocalcämien (<0,9 mmol/l) fanden sich in 1,1%, Hypercalcämien (>1,3 mmol/l) in 0,4%. Hypernatriämien (<150 mmol) waren mit 0,4% ebenso selten wie metabolische Alkalosen (pH >7,50 und BE >4) mit 0,2%. Im Gesamtdialysezeitraum von 3790 Stunden gab es nur ein Blutungsereignis, die Gerinnungsparameter zeigten bis auf einen passageren Abfall der Thrombozytenzahl keine signifikanten Veränderungen. Die erzielte mittlere Dialysedosis war mit 35,1 ml/kg Körpergewicht/h ausreichend hoch. Neben einer Reduktion der Nierenretentionsparameter Serum-Creatinin und Serum-Harnstoff fanden sich unter dem Nierenersatzverfahren verbesserte Oxygenierungsindices und sinkende SOFA-scores. Keiner der überlebenden Patienten war zum Zeitpunkt der Entlassung dialysepflichtig. Zusammenfassung: Die CVVHDF unter regionaler Citrat-Antikoagulation ist bei Schwerbrandverletzten ein effektives und in Bezug auf Säure-Basen-Haushalt, Elektrolyte und Gerinnung sicheres Verfahren. Neben einer effektiven Elimination harnpflichtiger Substanzen konnten eine exzellente Stabilität von Elektrolyten und metabolischen Parametern sowie eine suffiziente Antikoagulation im Extrakorporalkreislauf mit niedrigem Blutungsrisiko und konstant langen Filterlaufzeiten nachgewiesen werden. Die Prävalenz des akuten Nierenversagens bei Schwerbrandverletzten ist hoch, die Letalität bei Vorliegen des Organversagens vier-bis fünffach erhöht.

Cytochrom P450 (CYP) Enzyme tragen zur Bioaktivierung von langkettigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren bei. Die gebildeten Monoepoxy- und Monohydroxy-Metaboliten werden zusammenfassend als CYP-Eicosanoide bezeichnet und fungieren als Mediatoren bei der Regulation des Gefäßtonus, der Herz- und Nierenfunktion, sowie einer Vielzahl weiterer physiologischer Prozesse, wobei die biologische Aktivität oftmals abhängig von der Positions- und Stereoisomerie der Eicosanoide ist. Prominente Vertreter der CYP-Eicosanoid-Familie sind die aus der Arachidonsäure gebildeten Epoxyeicosatriensäuren (EETs) und 20-Hydroxyeicosatetraensäure (20-HETE). EETs und 20-HETE haben zum Teil gegensätzliche biologische Aktivitäten, die zur Aktivierung bzw. Inhibition antiinflammatorischer und weiterer Zell- und Organ-protektiver Signalwege beitragen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, durch Analyse endogener Metabolitenprofile zum besseren Verständnis der Rolle von CYP-Eicosanoiden bei der Entstehung von Ischämie/Reperfusions (I/R)-bedingten Organschäden beizutragen. Als Hauptergebnisse ergaben sich (i) die Entdeckung und Charakterisierung einer protektiven Rolle von EETs in Tiermodellen der Initiationsphase des akuten Nierenversagens, sowie des therapeutischen Potentials stabiler EET-Analoga; (ii) die Identifizierung von 8,9-EET und 20-HETE als mögliche prädiktive Biomarker für das post-operative Auftreten von akutem Nierenversagen nach offener Herzoperation; und (iii) die Entwicklung und Validierung eines analytischen Verfahrens der chiralen Lipidomik (chiral-LC-ESI-MS/MS), das eine Analyse endogener Enantiomere sowohl von Monoepoxy- als auch Monohydroxy-Eicosanoiden in komplexen biologischen Proben erstmalig ermöglichte und dafür genutzt werden konnte, die stereospezifische Regulation der EETs durch Epoxid-Hydrolasen in vitro wie auch in vivo zu beschreiben. / Cytochrome P450 (CYP) enzymes contribute to the bioactivation of long-chain polyunsaturated fatty acids. The monoepoxy- and monohydroxy-metabolites generated by CYP enzymes are collectively termed CYP-eicosanoids. CYP-eicosanoids act as mediators in the regulation of vascular tone, heart- and kidney function and several further physiological processes, mostly in a regio- and stereospecific manner. Arachidonic acid-derived epoxyeicosatrienoic acids (EETs) and 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE) are prominent members of the CYP-eicosanoid family. EETs and 20-HETE show partially opposing biological activities that contribute to the activation or inhibition of anti-inflammatory and other cell- and organ-protective mechanisms. The aim of the present work was to study the role of CYP-eicosanoids in ischemia/reperfusion (I/R) related organ damage by analyses of endogenous metabolite profiles. The main results were (i) discovery and characterization of the EETs protective role in animal models of the initiation phase of acute kidney injury (AKI) and the therapeutic potential of stable EET-analogs, (ii) identification of 8,9-EET and 20-HETE as potential predictive biomarkers for AKI in patients who underwent open heart surgery, (iii) the development and validation of a novel analytical method for chiral lipidomics (chiral LC-ESI-MS/MS) that allows to study endogenous enantiomers of monohydroxy- and monoepoxy-eicosanoids in complex matrices of biological and clinical samples. Furthermore, the approach was applied to describe the stereospecific regulation of EETs by epoxide hydrolases in vitro and in vivo.

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