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Etwa 25 % der Nierenzellkarzinome (RCC) weisen bei Diagnosestellung bereits Metastasen auf. Aufgrund der schlechten Prognose des metastasierten RCC besteht ein dringender Bedarf an neuen Therapieformen sowie an prognostischen und diagnostischen Markern. microRNAs (miRNAs) bieten sich dabei als vielversprechende molekulare Biomarker an. Für den klarzelligen RCC-Subtypen (ccRCC) wurde bereits ein umfangreiches miRNA Expressionsprofil erstellt, mit dem ccRCC-relevante, vorwiegend herunterregulierte miRNAs identifiziert werden konnten. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass die Expression der miR-141 und miR-145 in RCC-Zelllinien durch epigenetische Mechanismen gehemmt ist und die Promotorbereiche dieser miRNAs stark methyliert vorliegen. In RCC-Zellen konnte eine tumorsuppressive Wirkung dieser miRNAs durch Hemmung der Migration (beide) und Invasion (miR-141) nachgewiesen werden. Durch die gleichzeitige Überexpression der beiden miRNAs kam es zu einer kooperativen Wirkung und so zu einer verstärkten Hemmung der Zellmigration. Weitere Untersuchungen konnten eine Reihe neuer onkogener Targets der miR 141 und miR 145 identifizieren. Dabei zeigte sich ein kooperativer Effekt durch Kombination beider miRNAs auf die Expression der Targets HS6ST2 und LOX. Die Targets LOX und MAP4K4 waren in ccRCC Gewebe auf mRNA-Ebene stark überexprimiert im Vergleich zum umliegenden Normalgewebe. Bei der anschließenden Tissue-Mikroarray-Analyse der Expression auf Proteinebene zeigte sich zudem ein prognostisches Potenzial der Targets LOX und MAP4K4 für das Gesamtüberleben von ccRCC Patienten. Diese Daten verdeutlichen den enormen Einfluss von epigenetisch dysregulierten miRNAs und deren spezifischen Targets auf tumorassoziierte Prozesse. Zudem bietet das Netzwerk aus Epigenetik, miRNAs und deren jeweiligen Targets nicht nur eine Reihe von diagnostischen und prognostischen Möglichkeiten, sondern liefert auch viele Ansatzpunkte für die Entwicklung von neuen therapeutischen Strategien. / Approximately 25 % of diagnosed renal cell carcinoma (RCC) have already metastasized. Due to poor prognosis of metastatic RCC, there is an urgent need for new therapies and prognostic and diagnostic markers to identify high-risk patients. Here microRNAs (miRNAs) might be promising new molecular biomarkers. For the clear cell RCC subtype (ccRCC) a comprehensive miRNA expression profile was already established. In this profiling several ccRCC-associated, predominantly down-regulated miRNAs were identified. In the present study, epigenetic mechanisms were identified to play a significant role in the down regulation of miR-141 and miR-145 in RCC cell lines. In addition, a strong methylation of the corresponding promoter regions was detected at molecular level. In RCC cells a tumor suppressive effect of these miRNAs was shown by decreasing migration (both) and invasion (miR-141) and furthermore, co overexpression of both miRNAs resulted in a cooperative effect with increased inhibition of cell migration. Several new oncogenic targets of miR-141 and miR-145 were identified by further investigations. Here the two miRNAs again showed a cooperative effect, as demonstrated by a significantly increased inhibition of HS6ST2 and LOX expression. In ccRCC tissue the expression of LOX and MAP4K4 was strongly enhanced on mRNA level compared to normal tissue. In the subsequent tissue microarray analysis of protein expression, LOX and MAP4K4 showed a prognostic impact for the overall survival of patients with ccRCC. These results illustrate a huge impact of epigenetically dysregulated miRNAs and of their specific targets on tumor-associated processes. Furthermore, the network of epigenetics, miRNAs and their respective targets will offer a number of diagnostic and prognostic capabilities, but will also provide many opportunities for the development of new therapeutic strategies.

Die Zytokine Interleukin-2 und Interferon-a2a nehmen eine zentrale Stellung bei der Behandlung von Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinomen ein. Im klinischen Teil der Arbeit wurde die Effektivität der Chemoimmuntherapie monozentrisch an 107 Patienten untersucht. Es zeigte sich eine Rate objektiver Remissionen von 22 % (95 % CI 14,6 - 31,3 %) mit einer zusätzlichen Rate an vorübergehenden Stabilisierungen von 46 %. Das mediane Überleben lag bei 19 Monaten mit einer kalkulierten 5-Jahres-Überlebensrate von 17 %. In der multivariaten Analyse zeigte sich eine hochsignifikante Abhängigkeit vom Karnofsky-Performance-Index der Patienten. Bei den 83 Patienten mit einem Karnofsky-Performance-Index von über 80 % lag das mediane Überleben bei 23 Monaten mit einer kalkulierten 5-Jahres-Überlebensrate von 21 %. Diese Untersuchungsergebnisse rechtfertigen eine weitere Prüfung der Kombination von Interleukin-2, Interferon-a2a und 5-Fluorourazil im Rahmen prospektiver klinischer Studien. In Weiterentwicklung der klinischen Aspekte zur Zytokin-basierten Immuntherapie war es die Aufgabenstellung des experimentellen Teils dieser Arbeit, die Bedeutung von 70 kDa Hitzeschockproteinen (HSP70) beim Nierenzellkarzinom zu untersuchen. Neben ihrer Funktion im Rahmen der zellulären Stressverarbeitung haben Mitglieder der HSP70-Familie (HSP72 und HSP73) eine außerordentliche Bedeutung für tumorimmunologische Fragestellungen erlangt, die sich aus der immunologischen Signalfunktion, der HSP72-vermittelten Interaktion von immunologischen Effektorzellen und Tumorzellen und der Beteiligung von HSP70 an der Peptidprozessierung in malignen Zellen ergeben. An einer Nierenkarzinomzelllinie und an Primärzellen von Nierenkarzinomen konnte die HSP72-Oberfächenexpression durchflusszytometrisch auf der Tumorzelloberfläche nachgewiesen und an der Zelllinie mit einer erhöhten Lyse der Tumorzellen durch Interleukin-2 stimulierte NK-Zellen korreliert werden. Im Gegensatz zu bisherigen Literaturbefunden zeigte sich in diesem Modell jedoch, dass die Membranexpression von HSP72 nicht nur auf maligne Zellen beschränkt, sondern auch bei renalen Zellen aus Normalgewebe nachzuweisen war. In einer immunhistochemischen Studie zur basalen, zytoplasmatischen HSP72-Expression zeigte sich univariat eine signifikante Korrelation einer hohen HSP72-Expression und dem Überleben der Patienten. In einer multivariaten Analyse konnte das Ausmaß der HSP72-Expression als unabhängiger prognostischer Parameter identifiziert werden, der auch mit dem Ansprechen auf eine Chemoimmuntherapie korreliert. Die klinische Etablierung spezifisch wirksamer Vakzinen nimmt eine zentrale Rolle bei der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden des metastasierten Nierenzellkarzinoms ein. Dabei spielen Vakzinen auf der Basis von HSP-Peptid-Vakzinen eine besondere Rolle. Ein weiterer Bestandteil der experimentellen Arbeiten war daher in der Entwicklung einer Methode zur Aufreinigung von HSP70-Peptid-Komplexen. Mit der ADP-Affinitätschromatographie konnte eine Methode zur Anwendung gebracht und patentiert werden, durch die sich HSP70-Peptid-Komplexe aus Tumorzellen anreichern lassen. Die HSP70-Peptid-Komplexe sind einerseits für HSP-basierte Vakzinekonzepte verfügbar oder können andererseits für die Identifikation und Charakterisierung HSP70-gebundenener biologisch-aktiver (immunogener) Peptide genutzt werden. Die vorliegenden Untersuchungsergebnisse demonstrieren, dass HSP72 per se eine prognostische Bedeutung beim Nierenzellkarzinom besitzt und weisen auf die potentielle Bedeutung von HSP72 als immunologische Zielstruktur hin. Die Resultate stellen neue Ansätze zum tieferen Verständnis der immunogenen Eigenschaften des Nierenzellkarzinoms dar und liefern Ausgangspunkte für die Etablierung innovativer Vakzinationskonzepte bei der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms. / The cytokines interleukin-2 and interferon-a2a are of central importance in the treatment of patients with metastatic renal cell cancer. In the clinical part of the thesis the efficacy of chemoimmunotherapy was investigated monocentrically on 107 patients. It appeared a rate of objective remissions of 22% (95% CI 14.6 - 31.3%) and an additional rate of temporary disease stabilisations of 46%. The median survival was 19 months, with a calculated 5-year survival rate of 17%. Multivariate analysis revealed a highly significant dependence on the Karnofsky-Performance-Index of the patients. In 83 patients with Karnofsky-Performance-Index over 80% the median survival was 23 months, with a calculated 5-year survival of 21%. These results justify the further investigation of the combination of interleukin-2, interferon-a2a, and 5-fluorouracil in prospective clinical studies. In the context of the clinical aspects of cytokine-based immunotherapy it was the task of the the experimental part of the study to investigate the importance of 70 kDa heat shock proteins (HSP70) in renal cell cancer. Besides their function in cellular stress processing, members of the HSP70 family (HSP72 and HSP73) are especially important for answering questions of tumor immunology resulting from their immunological signal function, the HSP72-mediated interaction of immunological effector cells with tumor cells, and from the involvement of HSP70 in peptide processing in malignant cells. On the basis of a renal cancer cell line and of primary cells of renal carcinomas the HSP72 expression on the surface of tumor cells could be demonstrated by flow cytometry and correlated with an increased lysis of tumor cells on the cell line by interleukin-2 stimulated natural killer cells. In contrast to the findings so far reported in the literature, the present model revealed that the membrane expression of HSP72 was not limited to malignant cells but was detectable in renal cells of normal tissue too. In an immunohistochemical study on basal cytoplasmatical HSP72 expression, a univariate analysis showed a significant correlation of high HSP72 expression and patient survival. In a multivariate analysis the extent of the HSP72 expression could be identified as an independent prognostic parameter that was also correlated with the response of patients to chemoimmunotherapy. The clinical establishment of specifically effective vaccines plays a central part in the development of new treatment strategies for metastatic renal cell cancer. In this context, vaccines on the basis of HSP-peptides are of special interest. Therefore, the experimental part of the work was also aimed at developing a method for enriching HSP70-peptide complexes. With ADP affinity chromatography a method for concentrating HSP70-peptide complexes from tumor cells was created, which proved to be usable and was patented. On the one hand, HSP70-peptide complexes can be used for HSP-based vaccine programmes, on the other hand, they can serve for identifying and characterizing HSP70-bound biologically active (immunogenic) peptides. The present findings demonstrate that HSP72 per se has a prognostic value in renal cell cancer and point to the potential importance of HSP72 as an immunological target structure. The results represent new approaches to a deeper understanding of the immunological properties of renal cell carcinoma and give a basis from which to establish innovative vaccination programmes for the treatment of advanced renal cell carcinoma.

Nierenzellkarzinome (NZKs) gelten als stark immunogene Tumore. Dies ist insbesondere auf die Infiltration durch verschiedene Immunzellpopulationen, wie T-Lymphozyten und Natürliche Killer (NK)-Zellen, sowie das klinische Ansprechen auf immuntherapeutische Strategien zurückzuführen. Bisher existieren jedoch nur sehr wenige Studien zur Rolle von humanen nativen dendritischen Zellen (DCs) in NZK-Geweben und über die Tumor-vermittelte Modulation dieser DCs. DCs nehmen als professionelle Antigen-präsentierende Zellen eine zentrale Schlüsselrolle bei der Induktion und Aufrechterhaltung der angeborenen sowie adaptiven Immunantwort ein. Daher wurde im Rahmen dieser Arbeit erstmals der Effekt von klarzelligen NZKs auf den Phänotyp sowie die immunmodulatorischen Fähigkeiten von 6-sulfo LacNAc+ (slan)DCs evaluiert. SlanDCs, welche eine große Subpopulation humaner Blut-DCs darstellen, sind neben der Sekretion großer Mengen proinflammatorischer Zytokine dazu befähigt, Tumorzellen direkt zu lysieren. Des Weiteren sind slanDCs in der Lage, die antitumoralen Effekte von NK-Zellen zu fördern und CD4+ T-Helfer-Zellen sowie Tumor-reaktive CD8+ T-Lymphozyten effizient zu stimulieren. Angesichts dieser proinflammatorischen Eigenschaften können slanDCs wesentlich an einer Tumor-gerichteten Immunantwort beteiligt sein. Auf dieser Grundlage erfolgte im Rahmen der vorliegenden Arbeit der immunhistochemische Nachweis von slanDCs in klarzelligen NZK-Geweben. Im Vergleich zu Tumor-freiem Nierengewebe trat in den primären Tumorgeweben eine erhöhte Zahl infiltrierender slanDCs auf. Zudem wurde die Präsenz von slanDCs in Lymphknoten- sowie Fernmetastasen von NZK-Patienten beobachtet. Weiterführende Untersuchungen an frischen klarzelligen NZK-Geweben demonstrierten, dass NZK-infiltrierende slanDCs einen unreifen Phänotyp ausprägen und Interleukin-10 produzieren. Ausgehend von diesen Erkenntnissen erfolgten funktionelle Analysen, bei denen der Einfluss der kommerziell erhältlichen klarzelligen NZK-Linien ACHN und Caki-1 sowie der primären klarzelligen NZK-Linien MZ1257RC und MZ2877RC auf bedeutende immunmodulatorische Fähigkeiten von slanDCs untersucht wurde. In diesem Zusammenhang zeigte sich, dass NZK-Zellen effektiv in der Lage sind, sowohl die slanDC-vermittelte Proliferation von CD4+ und CD8+ T-Lymphozyten, als auch die slanDC-induzierte Differenzierung naïver CD4+ T-Lymphozyten in proinflammatorische T-Helfer 1-Zellen zu inhibieren. Darüber hinaus wurde demonstriert, dass NZK-Zellen das Potenzial von slanDCs zur Aktivierung von NK-Zellen hemmen. Untersuchungen der zugrunde liegenden Mechanismen zeigten, dass die funktionelle Inhibition von slanDCs durch klarzellige NZK-Zellen über membranständige Moleküle vermittelt wird. Die im Rahmen dieser Dissertation gewonnenen Erkenntnisse weisen darauf hin, dass NZKs die Ausreifung sowie wesentliche funktionelle Eigenschaften von DCs inhibieren. Dies deutet auf einen neuen Immunescape-Mechanismus klarzelliger NZKs hin, welcher auf einer Tumorzell-vermittelten Generierung von tolerogenen slanDCs basiert und eine unzureichende Aktivierung der angeborenen sowie adaptiven Tumor-gerichteten Immunantwort zur Folge hat. Diese neuen Erkenntnisse können einen Beitrag zu einem besseren Verständnis der Interaktion von NZKs mit nativen humanen DCs leisten und die Konzeption neuer therapeutischer Strategien ermöglichen, welche auf einer Verstärkung der antitumoralen Eigenschaften von DCs beruhen.

Nierenzellkarzinome (NZKs) gelten als stark immunogene Tumore. Dies ist insbesondere auf die Infiltration durch verschiedene Immunzellpopulationen, wie T-Lymphozyten und Natürliche Killer (NK)-Zellen, sowie das klinische Ansprechen auf immuntherapeutische Strategien zurückzuführen. Bisher existieren jedoch nur sehr wenige Studien zur Rolle von humanen nativen dendritischen Zellen (DCs) in NZK-Geweben und über die Tumor-vermittelte Modulation dieser DCs. DCs nehmen als professionelle Antigen-präsentierende Zellen eine zentrale Schlüsselrolle bei der Induktion und Aufrechterhaltung der angeborenen sowie adaptiven Immunantwort ein. Daher wurde im Rahmen dieser Arbeit erstmals der Effekt von klarzelligen NZKs auf den Phänotyp sowie die immunmodulatorischen Fähigkeiten von 6-sulfo LacNAc+ (slan)DCs evaluiert. SlanDCs, welche eine große Subpopulation humaner Blut-DCs darstellen, sind neben der Sekretion großer Mengen proinflammatorischer Zytokine dazu befähigt, Tumorzellen direkt zu lysieren. Des Weiteren sind slanDCs in der Lage, die antitumoralen Effekte von NK-Zellen zu fördern und CD4+ T-Helfer-Zellen sowie Tumor-reaktive CD8+ T-Lymphozyten effizient zu stimulieren. Angesichts dieser proinflammatorischen Eigenschaften können slanDCs wesentlich an einer Tumor-gerichteten Immunantwort beteiligt sein. Auf dieser Grundlage erfolgte im Rahmen der vorliegenden Arbeit der immunhistochemische Nachweis von slanDCs in klarzelligen NZK-Geweben. Im Vergleich zu Tumor-freiem Nierengewebe trat in den primären Tumorgeweben eine erhöhte Zahl infiltrierender slanDCs auf. Zudem wurde die Präsenz von slanDCs in Lymphknoten- sowie Fernmetastasen von NZK-Patienten beobachtet. Weiterführende Untersuchungen an frischen klarzelligen NZK-Geweben demonstrierten, dass NZK-infiltrierende slanDCs einen unreifen Phänotyp ausprägen und Interleukin-10 produzieren. Ausgehend von diesen Erkenntnissen erfolgten funktionelle Analysen, bei denen der Einfluss der kommerziell erhältlichen klarzelligen NZK-Linien ACHN und Caki-1 sowie der primären klarzelligen NZK-Linien MZ1257RC und MZ2877RC auf bedeutende immunmodulatorische Fähigkeiten von slanDCs untersucht wurde. In diesem Zusammenhang zeigte sich, dass NZK-Zellen effektiv in der Lage sind, sowohl die slanDC-vermittelte Proliferation von CD4+ und CD8+ T-Lymphozyten, als auch die slanDC-induzierte Differenzierung naïver CD4+ T-Lymphozyten in proinflammatorische T-Helfer 1-Zellen zu inhibieren. Darüber hinaus wurde demonstriert, dass NZK-Zellen das Potenzial von slanDCs zur Aktivierung von NK-Zellen hemmen. Untersuchungen der zugrunde liegenden Mechanismen zeigten, dass die funktionelle Inhibition von slanDCs durch klarzellige NZK-Zellen über membranständige Moleküle vermittelt wird. Die im Rahmen dieser Dissertation gewonnenen Erkenntnisse weisen darauf hin, dass NZKs die Ausreifung sowie wesentliche funktionelle Eigenschaften von DCs inhibieren. Dies deutet auf einen neuen Immunescape-Mechanismus klarzelliger NZKs hin, welcher auf einer Tumorzell-vermittelten Generierung von tolerogenen slanDCs basiert und eine unzureichende Aktivierung der angeborenen sowie adaptiven Tumor-gerichteten Immunantwort zur Folge hat. Diese neuen Erkenntnisse können einen Beitrag zu einem besseren Verständnis der Interaktion von NZKs mit nativen humanen DCs leisten und die Konzeption neuer therapeutischer Strategien ermöglichen, welche auf einer Verstärkung der antitumoralen Eigenschaften von DCs beruhen.

Aufgrund ihres sehr hohen Metastasierungsrisikos weisen Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (kzNZK) eine sehr hohe Sterblichkeit auf. Mit den zurzeit zur Verfügung stehenden klinischen Parametern kann der Krankheitsverlauf der Patienten nach der operativen Entfernung des Primärtumors nur unzureichend vorhergesagt werden. Um das Nachsorge- und Therapieregime der Patienten zu optimieren, muss die Vorhersagegenauigkeit der bestehenden Prognosemodelle durch molekulare Marker erhöht werden. Um geeignete Gene für eine Abschätzung von Metastasierungsrisiko und krankheitsfreiem Überleben (DFS) zu identifizieren, wurden genomweite Expressionsanalysen sowohl an Lungenmetastasen (n = 24) als auch an Primärtumoren (n = 24) des kzNZK vorgenommen. Durch Vergleich von Metastasensubgruppen, die sich nach unterschiedlich langen DFS entwickelt hatten bzw. Primärtumoren, die nach unterschiedlich langen DFS Metastasen bedingten, wurden tumorintrinsische DFS-assoziierte Expressionsmuster identifiziert. Weiterhin wurden Gene identifiziert, deren Expression sich zwischen Primärtumoren unterschied, die im Krankheitsverlauf manifeste Metastasen bedingten und solchen, die dies nicht taten. Die differenzielle Expression funktionell interessanter, teilweise auch in anderen publizierten Microarraystudien an kzNZK bestätigter Gene wurde im Folgenden mittels quantitativer Polymerasekettenreaktion (qPCR) validiert. Anschließend wurde die Assoziation ausgewählter Gene mit klinischen Parametern und dem Überleben der Patienten untersucht. Ein von klinischen Parametern unabhängiger Einfluss auf den Krankheitsverlauf der Patienten wurde dabei für EDNRB und PECAM1 auf Expressionsebene (qPCR; n = 86) sowie für TSPAN7 auf Proteinebene (Immunhistochemie an „Tissue Microarrays“; n = 106) belegt. EDNRB und PECAM1 waren signifikant höher exprimiert in Primärtumoren mit günstigen klinischen Parametern (TNMI/II, G1/2, V0, N0/M0). TSPAN7 war vorwiegend in den Gefäßen der primären kzNZK nachweisbar; eine signifikant höhere Zahl TSPAN7-positiver Gefäße war ebenfalls in Tumoren mit günstigen klinischen Parametern zu verzeichnen (pT1/2, TNMI/II, N0). Überlebensanalysen zeigten ein signifikant längeres DFS für Patienten mit einer hohen im Vergleich zu solchen mit einer geringen EDNRB-Expression und für Patienten, die in beiden untersuchten Gewebestanzen der „Tissue Microarrays“ TSPAN7-positive Gefäße aufwiesen im Vergleich zu Patienten mit nur einer oder keiner TSPAN7-gefäßpositiven Stanze. Für Patienten mit einer hohen im Vergleich zu solchen mit einer geringen EDNRB- bzw. PECAM1-Expression oder mit zwei im Vergleich zu keiner oder einer TSPAN7-gefäßpositiven Gewebestanze war zudem ein signifikant längeres tumorspezifisches Überleben (TSS) zu verzeichnen. Mit Hilfe multivariater Cox-Regressionsanalysen wurde eine unabhängige günstige prognostische Relevanz für EDNRB auf das DFS sowie für EDNRB, PECAM1 und TSPAN7 auf das TSS nachgewiesen. Somit sind diese molekularen Faktoren geeignet, um die Genauigkeit der bestehenden und ausschließlich auf klinischen Parametern basierenden Prognosemodelle zu erhöhen. Für eine Abschätzung von DFS und Metastasierungsrisiko erscheint dabei insbesondere EDNRB geeignet. / Patients with clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) have an extremely poor prognosis due to their high risk of metastases. Currently used clinico-patological parameters are insufficient for reliable prediction of metastatic risk and disease free survival (DFS) after surgical resection of the primary tumor. Molecular markers are strongly needed to improve outcome prediction, and thus to optimize the follow up and treatment schedule for patients with ccRCC. To identify genes which are suitable for the prediction of metastatic risk and DFS, genome-wide expression analyses were performed on pulmonary metastases (n = 24) and primary tumors (n = 24) obtained from patients with ccRCC. Tumor-intrinsic DFS-associated expression patterns were observed by comparing subgroups of metastases, which had developed within different DFS as well as primary tumors, which had caused metastases after different DFS. Furthermore, genes differentially expressed in primary tumors, which caused macroscopic metastases and tumors, which did not were identified. The differential expression of genes with a potential function in metastatic spread, which has in part been identified in independent published microarray studies as well, were validated by quantitative polymerase chain reaction (qPCR). Moreover, an independent prognostic impact on the survival of ccRCC patients was observed for the EDNRB und the PECAM1 gene expression (qPCR; n = 86) as well as for the TSPAN7 protein level (immunohistochemistry on tissue microarrays; n = 106). Primary tumors of patients with favourable clinico-pathological parameters (TNMI/II, G1/2, V0, N0/M0) showed a significantly higher EDNRB und PECAM1 gene expression than those with unfavorable parameters. TSPAN7 was predominantly detected in blood vessels of ccRCC tissues. In patients with favourable clinico-pathological parameters (pT1/2, TNMI/II, N0) a significantly higher number of TSPAN7-positive vessels was observed. Using survival analyses, a significantly longer DFS was observed for patients with a high compared to those with a low EDNRB expression as well as for patients with TSPAN7-positive vessels in both cores compared to no or one of the both cores investigated on tissue microarrays. A significantly longer TSS was observed for patients with a high EDNRB or PECAM1 expression as well as for patients with TSPAN7-positive vessles in both tissue cores investigated. Furthermore, EDNRB was an independent prognostic factor for the DFS of the patients; EDNRB, PECAM and TSPAN7 had an independent prognostic impact on the TSS. Therefore, these molecular markers are suitable to improve the accuracy of outcome prediction based on clinico-pathological parameters in ccRCC. For the prediction of DFS and metastatic risk EDNRB is particularly interesting.

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