À l'heure actuelle, une large proportion des recherches vouées à l'identification et au développement de nouvelles thérapies anticancéreuses est basée sur l'apoptose. Dans les dernières décennies, divers composés phytochimiques ont été caractérisés comme des agents pharmacologiques susceptibles d'éliminer les cellules cancéreuses via l'induction de l'apoptose. Parmi ceux-ci, l'isoliquiritigénine (ILG), un flavonoïde naturellement présent dans les racines de réglisse, se distingue des autres par ses nombreuses propriétés thérapeutiques incluant une activité antitumorale. Chez les mammifères, les cellules apoptotiques (CA) peuvent être complètement dégradées via leur capture par des cellules phagocytaires spécialisées ou servir de vecteurs d'ADN dans un processus appelé transfert horizontal de gènes (THG). Ainsi, il a été mis en évidence que des CA dérivées de cancer du col de l'utérus peuvent induire le transfert de séquences d'oncogènes de papillomavirus humains (HPV) à des fibroblastes primaires humains (HPFs) qui acquièrent des propriétés de cellules transformées. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l'internalisation de CA par les fibroblastes, un modèle de phagocyte non-professionnel, n'ont pas encore été clairement identifiés et la caractérisation de ces événements qui précèdent le THG est essentielle à la compréhension de ce processus et de la transformation des cellules receveuses qui peut en découler.Dans ce contexte, les objectifs de cette thèse étaient, (i) d'analyser les effets anticancéreux de l'ILG sur des cellules dérivées de cancer du col de l'utérus, (ii) de caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la capture des CA par les HPFs, (iii) d'étudier les événements cellulaires qui font suite à ce processus comme la maturation des phagosomes, le THG et l'acquisition de propriétés de transformation et enfin, (iv) de démontrer la preuve de la conservation de la capacité tumorigénique des CA in vivo.Un premier travail a permis de mettre en lumière les propriétés antitumorales de l'ILG via une multiplicité d'actions sur des modèles cellulaires de cancer du col de l'utérus in vitro, incluant des activités anti-proliférative, pro-apoptotique, anti-migratoire. Concernant la lignée cellulaire Ca Ski, p53 sauvage et représentative du carcinome du col utérin le plus fréquent, associé à une infection transformante par HPV16, l'apoptose induite par l'ILG semble dépendante de p53 et de la mitochondrie, mais aussi de la voie des récepteurs de mort, comme attesté par l'augmentation des niveaux de protéines p53 et p21, la dissipation du potentiel membranaire mitochondrial, la libération du cytochrome c et le clivage des caspases-9, -8 et -3. Ces effets pourraient être la conséquence de la diminution de l'expression de l'oncoprotéine virale E6 d'HPV16 induite par l'ILG entraînant la restauration de l'expression de p53. Nos travaux révèlent un fort potentiel de l'ILG contre différents types de cellules malignes et ouvrent le champ à de nouvelles modalités de traitement des cancers associés à HPV. / Most of the research strategies aiming at improving anticancer therapies currently target apoptosis. Over the last decades, several natural products derived from herbal medicine or food have been identified as pharmacological agents for cancer cell elimination through apoptosis induction. Among them, isoliquiritigenin (ILG) is a chalcone derivative isolated from liquorice and shallots which exhibits a wide variety of biological functions including antitumor properties.In mammals, apoptotic cells (AC) can either be eliminated after their capture by specialized phagocytes or act as vectors of DNA in a process named horizontal gene transfer (HGT). For instance, AC derived from cervical cancer cells can transfer human papillomavirus (HPV) oncogene sequences to human primary fibroblasts (HPFs) which subsequently acquire transformed cell properties. The molecular mechanisms underlying AC uptake by HPFs, a model of non-professional phagocytes, have not been clearly identified. Characterizing these upstream events appears critical to broaden our understanding of HGT and the ultimate transformation of recipient cells which may subsequently occur.The aims of this work were to (i) study the antitumor effects of ILG on cervical cancer cell lines,(ii) characterize the cellular and molecular mechanisms underlying AC uptake by HPF, (iii) study the cellular events which occur in HPFs following AC engulfment such as phagosome maturation, HGT and acquisition of transformed properties, and (iv) evaluate the tumorigenic properties of AC in vivo.In a first part of this PhD project, we found that ILG exhibits multiple antitumor actions on cervical cancer cells in vitro including anti-proliferative, pro-apoptotic and anti-migration properties. Further studies on apoptosis-related events were conducted in Ca Ski cells (p53wt, HPV16 DNA positive), which are representative of the most frequent cervical carcinoma. The treatment of Ca Ski cells with ILG is associated with increased levels of p53 and p21 proteins, loss of mitochondrial membrane potential, cytochrome c release and caspase-9, -8 and -3 cleavage. These features suggest that ILG-induced apoptosis is dependent on p53 and involve both mitochondrial and death receptor- mediated pathways. The effect of ILG in Ca Ski cells may be partly explained by the decrease of HPV16 E6 oncoprotein expression and the associated raise of p53 levels observed after cell treatment. Our work highlights the potential of ILG as an antitumor agent and provides the opportunity of new treatment. ln the second part of this work, we set up a method based on flow cytometry to quantitatively analyze AC uptake. This original method and microscopy analysis allowed us to show that HPFs act as non-professional phagocytes and are able to engulf subcellular fragments rather than dying whole cells, with lower efficiency and rapidity compared to professional phagocytes as macrophages. Uptake of AC by HPFs depends on time, temperature and the presence of bivalent ions. Morphological analysis and fonctional assays using endocytosis inhibitors revealed a mechanism related to phagocytosis and/or macropinocytosis. The recognition of phosphatidylserine exposed on the surface of AC by their receptor BAIl has emerged as a required event for AC uptake by HPFs.

La transplantation d'hépatocytes représente une alternative à la transplantation hépatique pour le traitement de certaines maladies métaboliques dont l'hypercholestérolémie familiale. Les cellules souches embryonnaires (ES) et les cellules souches pluripotentes induites (iPS) humaines représentent de nouvelles sources de cellules hépatiques. Nous avons mis au point une approche de différenciation des cellules souches humaines en cellules hépatiques et généré ainsi des cellules dérivées de cellules iPS de patients atteints d'hypercholestérolémie familiale.

Ce travail de recherche s'inscrit dans le cadre des environnements virtuels pour la formation aux instruments de diagnostic biomédical. La simulation de la situation réelle seule ne suffisant pas, il convient d'incorporer un scénario pédagogique pour construire l'apprentissage. Le scénario s'applique pour tous les apprenants, il est donc important d'intégrer des possibilités d'individualisation. Pour cela, nous proposons de coupler l'environnement virtuel à un Système Tutoriel Intelligent (STI). Notre étude débute par une identification des systèmes existants qui nous semblent les mieux adaptés, sur lesquels baser notre proposition : le STI Pegase, le modèle de scénario pédagogique Poseidon et le méta-modèle Mascaret. Ceci nous permet également d'identifier les limites de Pegase qui sont : le manque de lien avec le scénario pédagogique, le manque de modularité et le manque d'individualisation. Notre proposition, appelée Chrysaor, vise à combler ces faiblesses. Nous proposons ainsi qu'un scénario pédagogique soit une connaissance explicite et par conséquent exploitable par un STI. Les concepts proposés dans notre modèle permettent également au formateur de facilement modifier les comportements, les rôles et les affectations (humain ou agent autonome) : notre système devient ainsi modulaire. Nous illustrons ensuite l'utilisation de Chrysaor dans une application de formation par la réalité virtuelle à un instrument de diagnostic en hémostase utilisé en milieu hospitalier. Sur cette application, des expérimentations comparant les deux types de formation (traditionnelle et virtuelle) permettent de vérifier la qualité de l'apprentissage obtenu par une formation en réalité virtuelle, et de vérifier que ces connaissances sont transférables en environnement réel.

Le récepteur humain de la mélatonine MT1 appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). En raison du rôle majeur qu'il joue dans la régulation du rythme circadien, ce récepteur est impliqué dans les troubles du sommeil et la dépression et présente donc un intérêt thérapeutique important. Afin de progresser vers une meilleure caractérisation structurale et fonctionnelle de ce récepteur, nous avons élaboré une stratégie globale visant à générer les échantillons et méthodes nécessaires pour de telles études. Nous avons ainsi mis au point un ensemble original de conditions de production et de purification permettant d'isoler les récepteurs MT1 sous forme relativement pure, homogène et fonctionnelle. Parallèlement, à partir d'un RCPG de référence, le récepteur de l’adénosine A2A, nous avons mis au point un panel de techniques d’analyses biochimiques et biophysiques qui contribuent à une caractérisation fine des récepteurs purifiés et leur interaction avec des ligands. / The human MT1 melatonin receptor belongs to the family of G protein-coupled receptors (GPCRs). It plays a major role in the regulation of circadian rhythm and is involved in sleep disorders and depression. This receptor is thus of significant therapeutic interest. However, very few in vitro studies have been conducted on this receptor and in particular no structural characterization and interactio studies by biophysical methods. In order to progress on these aspects, we developed conditions of production and purification of MT1 receptors for obtaining samples compatible with this type of study. Furthermore, we initiated stabilization tests of the purified receptors. Meanwhile, we have developed biochemical and biophysical analysis techniques to characterize the purified receptors and study their interactions with ligands, on a reference GPCR, the A2A adenosine receptor.

The primary contribution of the thesis is to extend our knowledge about the channels through which these different agents -the schools, the parents and the individual himself- influence human capital investment, in particular investment in higher education. In addition to this primary contribution, I apply and develop econometric methods adapted to the special features of educational data with respect to other research areas./ La principale contribution des travaux présentés dans cette thèse est d'approfondir notre connaissance sur la manière dont différents agents - l'école, les parents et l'individu lui même- influencent l'investissement en capital humain, en particulier au niveau de l'enseignement supérieur. Le deuxième apport de la thèse est l'application et le développement de méthodes adaptées aux particularités des données en éducation par rapport à d'autres domaines de recherche. / Doctorat en Sciences économiques et de gestion / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’accouchement prématuré a été récemment associé à la persistance du virus du papillome humain de type 16 (VPH-16) en grossesse. Il demeure toutefois difficile de savoir si cette association est causale et d’en expliquer les mécanismes biologiques potentiels. Afin de mieux caractériser cette association, nous avons étudié l'association entre la charge virale du VPH-16 en grossesse et l’accouchement prématuré. Les données de 48 femmes enceintes qui étaient positives pour le VPH-16 dans la cohorte HERITAGE ont été analysées avec un modèle de régression logistique, où la confusion a été ajustée avec scores de propension et pondération par l’inverse de probabilité de traitement. La charge virale du VPH, mesurée avec test PCR en nombre de copies/cellule au 1er et 3ième trimestre de grossesse, a été analysée en continue et dichotomisée à l’aide de différents seuils (0,5, 1,0 et 2,0). La charge virale (en continue) au 1er trimestre de grossesse a été associée à l’accouchement prématuré avec un OR ajusté (aOR) de 1,13 [IC 95% 1,03-1,25]. Le aOR pour la charge virale catégorisée avec seuil de 1,0 copie/cellule au 1er trimestre était de 15,03 [IC 95 % 1,75- 129,26]. Les analyses avec des seuils différents et au 3ième trimestre de grossesse ont données des résultats similaires quoique les ORs n’étaient pas toujours statistiquement significatifs. Nos résultats suggèrent une forte association entre la charge virale du VPH-16 et l’accouchement prématuré. Cette étude contribue à une meilleure compréhension des mécanismes tout en supportant la causalité. / Preterm birth has recently been associated with the persistence of human papillomavirus 16 (HPV-16) during pregnancy. However, it remains difficult to determine whether this association is causal and to explain its potential biological mechanisms. To better characterize this association, we investigated the association between HPV-16 viral load during pregnancy and preterm birth. Data from 48 pregnant women positive with HPV-16 infection from the HERITAGE cohort were analyzed using a logistic regression model, where confounders were adjusted with propensity scores and inverse probability treatment weighting. HPV viral load, measured with a PCR test as copy numbers/cell during the 1st and 3rd trimester of pregnancy was analyzed continuously, and categorized using different cutoffs (0.5, 1.0 and 2.0). Continuous viral load at 1st trimester of pregnancy was associated with preterm birth with an adjusted OR (aOR) of 1.13 [95% CI: 1.03-1.25]. The aOR viral load categorized with cutoff 1 copy/cell at 1st trimester was 15.03 [1.75-129.26]. Analyses with different cutoffs in 3rd trimester of pregnancy gave similar results although the ORs were not always statistically significant. Our results suggest a strong association between HPV-16 viral load and preterm birth. This study contributes to a better understanding of the mechanisms and provides an additional argument on causality.

Figure majeure de la scène contemporaine, tant sociale que conceptuelle, le corps est à la fois au centre de tout un discours "corporéïste" (qui en fait le lieu du sujet et travaille à le rendre le plus transparent possible à l'identité individuelle) et investi par des pratiques médicales bénéficiant de moyens techniques jusqu'alors inédits, tendant de plus en plus à l'instrumentaliser. A partir de ce double constat, nous avons choisi d'interroger trois exemples de biotechnologies, les greffes, les techniques de chirurgie esthétique et celles des procréations médicalement assistées mettant en évidence la variété de l'intervention technique, l'humanisation ou l'aliénation qu'elle rend possible. La phénoménologie, et notamment la notion de "corps propre" dégagée par Merleau Ponty nous permettra d'affiner notre compréhension de la corporéïté, avant de confronter la pensée du philosophe au concret des pratiques évoquées et d'examiner si les concepts phénoménologiques permettent d'articuler la rencontre du corps et de la technique et de poser des balises éthiques à certaines interventions médicales.

Depuis le début des temps, l'homme est confronté à sa propre finitude. Aussi, faut-il s'étonner que plusieurs philosophies et religions perçoivent le corps comme étant celui qui nous fait tendre vers le mal et le péché. Influencée par le platonisme, l'Église catholique n'a pas été à l'abri de la pensée dualiste. Pour les jansénistes des siècles derniers, le corps incarnait le mal, oubliant que le Christ s'était lui-même incarne. Le présent ouvrage laisse parler Irénée qui donne, à sa façon, une dignité incontestable au corps. Pour mieux comprendre la pensée irénéenne, les deux premiers chapitres présentent respectivement un bref historique du contexte irénéen, puis lèvent le voile sur le gnosticisme qui avait force Irénée à prendre la plume. Le troisième chapitre survole la théorie sémiotique (en se limitant au premier Greimas), ce qui permet, dans le chapitre quatre, de faire une étude sémiotique d'un extrait de l'Adversus Haereses. Enfin, la conclusion formule quelques déductions théologiques amenées par l'étude.

Les besoins grandissant en santé rendent des technologies comme la téléprésence à domicile de plus en plus intéressantes. Cependant, dans le domaine des interfaces humains-machines, il est souvent noté que négliger la façon dont est présentée l'information provenant du robot peut nuire à l'opérateur dans sa compréhension de la situation, ce qui entraîne une efficacité réduite. C'est en considérant la façon dont est traitée l'information chez l'opérateur que nous arriverons à développer une interface permettant d'allouer le maximum des capacités cognitives de l'opérateur à la tâche. De plus, les développements récents de matériel à haute performance et à coûts réduits nous permettent de mettre en oeuvre des techniques modernes de traitement d'images en temps réel. Nous proposons donc de développer un système flexible pour étudier les différentes façons de présenter l'information pertinente à la navigation efficace d'une plateforme robotique mobile. Ce système est basé sur une reconstruction en trois dimensions de l'environnement parcouru à partir des lectures de capteurs retrouvés couramment sur ces plateformes. De plus, l'utilisation d'une caméra vidéo stéréoscopique permet de reproduire l'effet de perspective tel qu'une personne sur place le percevrait. La présence d'un flux vidéo est souvent appréciée par les opérateurs et nous croyons que d'ajouter la profondeur dans notre reproduction de celui-ci est un avantage. Finalement, la caméra virtuelle de l'interface peut être continuellement réorientée de façon à fournir une perspective soit égocentrique, soit exocentrique, selon les préférences de l'opérateur. Nous validons l'utilisation de ce système en évaluant selon différentes métriques les performances d'opérateurs, autant néophytes qu'experts en robotique mobile, de façon à bien cibler les besoins fonctionnels de ce genre d'interfaces et leurs évaluations avec des populations-cibles. Nous croyons que la flexibilité quant au positionnement de la caméra virtuelle de l'interface demeure l'aspect le plus important du système. En effet, nous nous attendons â ce que cela permette à chaque opérateur d'adapter l'interface à ses préférences et les tâches en cours pour qu'il effectue son travail le plus efficacement possible. Bien que nous n'incluons pas de tâches spécifiques au domaine de la télésanté dans nos expérimentations, nous croyons que les observations de ce travail quant à la téléopération en général pourront s'appliquer éventuellement à ce domaine en particulier.

Résumé: De nos jours l’observation de la terre à l’aide d’images satellitaires de très haute résolution spatiale (Ikonos, Quickbird, World View-2) donne de nombreuses possibilités pour gérer de l’information à l’échelle mondiale. Les technologies actuelles d’acquisition d’information sont à l’origine de l’augmentation importante du volume des données. L’objectif général de cette thèse consiste à développer une nouvelle méthode hybride de représentation d’image numérique de très haute résolution spatiale qui améliore la qualité visuelle d’images compressée avec un haut niveau de compression (100 fois et plus). La nouvelle méthode hybride exploite la transformation pyramidale inverse d’image numérique en utilisant des réseaux de neurones artificiels. Elle combine le traitement spatial et la transformation abstraite de l’image. L’emploi de l’approche de la transformation pyramidale inverse a démontré l’efficacité du traitement de l’information à une ou à des échelles spécifiques, sans interférer ou ajouter un temps de calcul inutile. Cette approche est essentielle pour réaliser une transformation progressive d’image. Les résultats montrent une amélioration du rapport signal pur bruit de 4 dB pour chaque couche additionnelle de la transformation progressive. Nous avons réussi à garder une qualité visuelle d’images compressées comparable, jusqu’au niveau de la compression de 107 fois. De plus, pour le niveau de la compression de 274 fois, nous avons obtenu une amélioration de la qualité visuelle en comparaison des méthodes de compression courantes (JPEG, JPEG2000). Les résultats du travail confirment l’hypothèse que les images de télédétection possèdent un haut degré de redondance et que l’utilisation d’un réseau de neurones est un bon moyen pour trouver l’opérateur efficace du regroupement de pixels. Cette nouvelle méthode de représentation d’images à très haute résolution spatiale permet de réduire le volume des données sans détérioration majeure de la qualité visuelle, comparé aux méthodes existantes. Enfin, nous recommandons de poursuivre l’exploration du domaine des calculs distribués tels que les réseaux des neurones artificiels, considérant l’augmentation de la performance des outils informatiques (nanotechnologies et calculs parallèles). || Abstract: Earth observations using very high-resolution satellite imagery, such as from Ikonos, QuickBird or WorldView-2, provide many possibilities for addressing issues on a global scale. However, the acquisition of high-resolution imagery using these technologies also significantly increases the volume of data that must be managed. With the passing of each day, the number of collected satellite images continues to increase. The overall objective of this work is to develop new hybrid methods for numerical data representation that improve the visual quality of compressed satellite visible imagery for compression levels of 100 times and more. Our new method exploits the inverse pyramid transform using artificial neural networks, and thus addresses the trend in the field of remote sensing and image compression towards combining the spatial processing and abstract transformation of an image. Our implementation of the pyramidal inverse transformation demonstrates the effectiveness of information processing for specific levels, without interfering or adding unnecessary computation time. This approach is essential in order to achieve a gradual transformation of an image. The results showed an improvement in the signal to noise ratio of 4dB for each additional layer in the pyramidal image transformation. We managed to keep a similar level of visual quality for the compressed images up to a compression level of 107 times. In addition, for a compression level of 274, we improved the visual quality as compared to standard compression methods (JPEG, JPEG2000). The results of this study confirm the hypothesis that remote sensing images have a high degree of redundancy and that the use of neural networks is a good way to find the effective operator of the pixel combination. This new method for image representation reduces the volume of data without major deterioration in the visual quality of the compressed images, as compared to existing methods. Finally, we recommend further exploration in the field of distributed computing, such as artificial neural networks, considering the rapidly increasing performance of computers in the near future (parallel computing technology and nanotechnology).