Cette thèse porte sur la conception d'outils numériques interactifs pour les professionnels du design graphique et de la chorégraphie contemporaine. Ces praticiens utilisent des principes et des méthodes personnels qui contraignent et guident leur processus créatif. Je soutiens que, pour construire des logiciels puissants permettant d’étayer leurs pratiques, nous devons les laisser définir et manipuler leur propre ensemble de contraintes créatives. Je présente deux outils qui illustrent cette approche. StickyLines offre des représentations visuelles des contraintes d’alignement et de distribution d’objets graphiques afin de mieux répondre aux besoins des utilisateurs. Knotation permet aux chorégraphes d'esquisser leurs idées et de les rendre interactives, en leur permettant de représenter des contraintes, du mouvement ou une combinaison. Je montre que, bien que leur produit créatif soit de nature fondamentalement différente, le processus créatif de ces professionnels peut être abordé avec une stratégie commune: permettre aux utilisateurs de créer des substrats interactifs qui articulent contenu et contraintes. / This thesis focuses on the design of interactive digital tools for professionals in graphic design and contemporary choreography. These practitioners employ personal principles and methods that constrain and guide their creative process. I argue that to build powerful software tools to support their practice, we need to let them interactively define and manipulate their own set of creative constraints. I introduce two tools that illustrate this approach. StickyLines provides visual representations of alignment and distribution constraints in layout design to better match users’ needs. Knotation allows choreographers to sketch their ideas and make them interactive, letting them represent constraints, movement, or a combination. I show that although their creative product is fundamentally different in nature, these professionals’ creative process can be addressed with a common strategy: Allowing users to create interactive substrates that articulate content and constraints.

Selon le modèle théorique de la « RSE stratégique », la responsabilité sociale des entreprises, définie comme un investissement dans la qualité des relations avec les parties-prenantes stratégiques de l’entreprise, s’intègre dans la logique économique de l’entreprise. Partant de l’hypothèse d’une corrélation universellement positive entre RSE et FI, la question se pose du processus et du contexte par lesquels cette création de valeur s’effectue : si la RSE est un investissement rentable, peut-on expliquer pourquoi et comment ?La base de données Gaïa-Index mise à disposition par l’agence de notation RSE française EthiFinance permet d’étudier cette question sur une population d’entreprises françaises cotées de taille moyenne (N=230) durant la période 2011-2013. Les résultats sont en cohérence avec le consensus théorique et empirique sur la RSE stratégique et montrent que le « facteur humain » est un élément fondamental du processus de création de valeur permettant d’associer performance RSE et performance financière. / According to the strategic CSR theory, corporate social responsibility « CSR », defined as an investment in the quality of relationships with strategic stakeholders, is consistent with the economic goals of the firm. A universal positive correlation between CSR performance and financial performance is hypothesized that raises questions about the process and contingencies through which value creation occurs: if CSR investment is beneficial, can we explain why and how?The Gaïa-Index database, provided by EthiFinance French CSR rating agency covering 230 french small and middle capitalizations from 2011 to 2013 is analyzed to address the research question. The results are consistent with theorical and empirical consensus and the “human factor” is pointed out as a critical determinant in the positive relationship associating CSR and financial performance.

Au cours des dernières décennies, nous avons progressivement vu augmenter un certain nombre d’anomalies de la fonction de reproduction masculine dans les pays industrialisés. Ces constatations ont fait émerger l’hypothèse selon laquelle certains polluants de notre environnement pourraient altérer le développement du testicule fœtal et ainsi être responsables de ces anomalies. Parmi les composants incriminés se trouvent les phtalates, largement répandus dans l’environnement. Ces composés ont été décrits comme reprotoxiques, ils altèrent le développement de la lignée germinale dans différentes espèces et entraînent une diminution de la production de testostérone chez le rat. Toutefois, très peu de données sont disponibles quant à leurs effets chez l’Homme. Dans cette étude, nous avons analysé les effets d’un phtalate, le MEHP, sur le développement du testicule fœtal humain au premier trimestre de la grossesse, dans un modèle de culture organotypique qui permet le maintien des différentes structures de l’organe. Nous avons tout d’abord démontré que le MEHP (10-4M) n’altère pas la production de testostérone du testicule fœtal humain, contrairement aux résultats décrits chez le rat. En revanche, nous avons montré que l’exposition au MEHP entraîne une rapide diminution du nombre de cellules germinales par apoptose. A la suite de ces résultats, nous avons testé l’effet de doses plus faibles de MEHP afin de se placer à des concentrations de phtalates ayant été mesurées dans les liquides biologiques. Nous avons ainsi démontré que les cellules germinales du testicule fœtal humain sont altérées suite à l’exposition à des doses de MEHP de 10-5M. Enfin, dans la 3ème partie de ce travail, nous nous sommes intéressés aux mécanismes d’action des phtalates. Différentes études, notamment dans le foie, démontrent l’implication des récepteurs nucléaires dans les effets de ces composés. Il nous a donc semblé important de rechercher leur implication dans les effets des phtalates sur le testicule fœtal. Nous avons démontré que LXRα est très certainement impliqué ces effets puisque l’expression des ARNm de ce récepteur est augmentée. Par ailleurs, ce récepteur nucléaire contrôle deux voies métaboliques, la synthèse de cholestérol et la synthèse des acides gras qui semblent toutes deux modulées par les phtalates dans le testicule fœtal humain. Enfin, nous avons montré que l’implication de ces voies métaboliques est commune entre la gonade mâle et la gonade femelle, sans pour autant que l’effet sur les cellules germinales mâles ai pu être mis en évidence dans l’ovaire fœtal. En conclusion, cette étude a contribué à caractériser les effets des phtalates sur la mise en place des fonctions de reproduction chez le fœtus humain. Nous avons également pu mettre en évidence un nouveau mécanisme de ces composés, impliquant la superfamille des récepteurs nucléaires ainsi que la synthèse du cholestérol et des acides gras. / Since the last decades, an increase in several abnormalities of the male reproductive function has been progressively evidenced in industrialized countries. According to these observations, it was hypothesized that exposure to some environmental pollutants may impair the fetal testis development, and therefore be at the origins of those abnormalities. Among incriminated compounds, phthalates are molecules highly produced worldwide. These compound are classified as reprotoxic molecules, as they disrupt the development of the germ cell lineage in different species and lead to a decrease in testosterone production in rat. Nevertheless, very few data are available concerning their effects in human. In this study we analyzed the effects of one phthalate, the MEHP, on the human fetal testis development during the first trimester of pregnancy. It was performed using an organotypic culture system that allows the preservation of the different testis structures. We first demonstrated that MEHP (10-4M) does not affect testosterone production of the human fetal testis, in opposition to the results described in rat. We also have demonstrated that MEHP exposure triggers apoptosis in the fetal germ cells, leading to a quick decrease in the total number of these cells. Following those results, we tested the effects of lower doses of MEHP that are close to the highest doses measured in human biological fluids. We therefore demonstrated that fetal germ cells are altered by exposure to this dose of MEHP (10-5M). Finally, in the third part of this work, we focused on the mechanisms of action of phthalate toxicity. Different studies, mostly in the liver, report the involvement of the nuclear receptor superfamilly in the effect of those compounds. Thus, it seemed important to investigate their implication in the effect of phthalates on the human fetal testis. We demonstrated that LXRα is certainly implicated in these effects as its transcriptional level is increased. Moreover, this nuclear receptor regulates two metabolic pathways: Cholesterol and fatty acid synthesis pathways, that seemed to by both modulated by phthalate exposure in the human fetal testis. We also showed that the modulation of these two metabolic pathways is a common process to both the male and female gonads. Nevertheless, the germ cell decrease we evidenced in the human fetal testis was never observable in the fetal ovary. In conclusion, this work contributed to improve our knowledge about the effects of phthalate exposure on the establishment and the development of the human fetal reproductive system. We also have evidenced a new mechanism of these compounds that involves members of the nuclear receptors superfamilly, as well as cholesterol and fatty acid synthesis.

Aujourd’hui, les modèles numériques sont couramment utilisés dans le monde de la recherche, mais aussi de l’industrie, de la santé, de la finance, etc… La qualité du résultat sera toujours liée à la finesse et à la précision avec laquelle l’ingénieur est capable de formaliser les phénomènes physiques rencontrés. Dans le cadre plus spécifique de la modélisation biomécanique, énormément de paramètres rentrent en compte, rendant très compliquée la standardisation des modèles. Cette thèse s’inscrit donc dans une démarche d’amélioration de la qualité des modèles numériques du crâne humain au travers de plusieurs études ayant pour objectif d’analyser les paramètres morphologiques du crâne et de les utiliser pour la personnalisation d’un modèle morpho-mécanique. La méthode de scan par micro-tomographie a été utilisée pour scanner plus de 360 échantillons prélevé sur 10 crânes, puis des essais mécaniques de compression quasi-statiques et dynamiques ont été menés sur une partie de ces échantillons. Les résultats obtenus ont permis de développer une carte d’évolution d’un certain nombre de paramètres morphologiques du crane basés sur un modèle polynomiale. Une étude comparative statistique a permis de mettre en évidences les liens existants entre la morphologie et le comportement mécanique de ces échantillons. Au final, la liaison de ces deux études a permis de proposer un modèle morpho-mécanique personnalisable, puis de le valider pour différentes simulations éléments finis sur des échantillons osseux et sur une voute crânienne complète. / Today, the digital models are usually used in the world of research, but also in industry, health, finance, etc.… The quality of the results will always be connected to the accuracy with which the engineer is able of formalizing the physical phenomena. More specifically in the biomechanical modelling, working with a high number of parameters, making very complicated the standardization of the models. This thesis has an approach of improvement in the quality of the digital models of the human skull through several studies having for aim the analysis of the morphological parameters of the skull and their use for the personalization of a morpho-mechanical model.The method of scan by micro-tomography was used to scan more than 360 samples taken from 10 skulls, and then mechanical tests of compression in quasi-statics and dynamics were led on a part of these samples. The results we obtained allowed us to develop a card of evolution of a number of morphological parameters of the skull based on a polynomial model. A statistical comparative study allowed to highlight the existing links between the morphology and the mechanical behaviour of these samples. Finally, the connection of these two studies allowed to propose a customizable morpho-mechanical model, and to validate it for various finite elements simulations on bones samples and on complete human skull.

Il est classiquement admis que les études comparatives sur la communication des animaux peuvent permettre de mieux comprendre la coévolution de la vie sociale, de la communication vocale et des capacités cognitives, notamment l’émergence de certaines propriétés du langage humain. De récentes études ont suggéré la présence de capacités combinatoires chez les primates non humains, capacités qui permettraient à ces animaux de diversifier leurs répertoires ou d’enrichir les messages transmis par leurs vocalisations en dépit de capacités articulatoires limitées. Toutefois, les fonctions des cris combinés et les informations qui en sont extraites par les receveurs restent méconnues. Cette thèse porte sur les capacités de combinaison vocale de cercopithèques forestiers sauvages : la mone de Campbell (Cercopithecus Campbelli) et le singe Diane (Cercopithecus Diana). Premièrement, à l’aide d’expériences de repasse acoustiques, j’ai étudié la nature combinatoire de cris combinés et les informations qui en sont extraites par les receveurs chez ces deux espèces. Les résultats ont confirmé chez les mâles mone de Campbell la présence d’un mécanisme de suffixation diminuant l’urgence du danger signalé par un cri d’alarme ainsi que, chez les femelles singe Diane, la présence de cris complexes combinant linéairement les messages des deux unités qui les composent, signalant respectivement l’émotion et l’identité de l’émetteur. Deuxièmement, une étude observationnelle du contexte d’émission de cris simples et combinés par des femelles mones de Campbell sauvages a révélé une utilisation flexible de la combinaison en fonction du besoin immédiat de rester discret (i.e. cris simples) ou de signaler son identité (i.e. cris combinés). Finalement, j’ai comparé les systèmes de communication des femelles de ces deux espèces pour identifier leurs points communs et leurs différences. Leurs répertoires sont basés principalement sur des structures acoustiques homologues, comme prédit par leur proximité phylogénétique. Cependant, les femelles de ces deux espèces diffèrent fortement dans leur utilisation de ces structures. Par exemple, le grand nombre de cris combinés chez les singes Diane semble permettre un accroissement considérable de leur répertoire vocal par rapport aux mones de Campbell. Etant donné l’organisation non-aléatoire de ces combinaisons vocales qui font sens pour les receveurs et de leur utilisation flexible en fonction du contexte, je propose un parallèle avec une forme simple de morphosyntaxe sémantique et discute aussi plus généralement de la possibilité de trouver des capacités similaires chez d’autres espèces animales. / It is generally accepted that comparative studies on animal communication can provide insights into the coevolution of social life, vocal communication, cognitive capacities and notably the emergence of some human language features. Recent studies suggested that non-human primates possess combinatorial abilities that may allow a diversification of vocal repertoires or a richer communication in spite of limited articulatory capacities. However, the functions of combined calls and the information that receivers can extract remain poorly understood. This thesis investigated call combination systems in two species of guenons: Campbell’s monkey (Cercopithecus Campbelli) and Diana monkey (Cercopithecus Diana). Firstly, I studied the combinatorial structure and relevance to receivers of combined calls in of both species using playback experiments. Results confirmed the presence of a suffixation mechanism reducing the emergency of danger signaled by calls of male Campbell’s monkeys. Also, they showed that combined calls of females Diana monkeys convey linearly information via their two units, which signal respectively caller’s emotional state and identity. Secondly, focusing on the context associated with the emission of simple and combined female Campbell’s monkey calls, results revealed flexible use of combination reflecting the immediate need to remain cryptic (i.e. simple calls) or to signal caller’s identity (i.e. combined calls). Finally, I compared females’ communication systems of both species to identify their similarities and differences. As predicted by their close phylogenetic relatedness, their repertoires are mostly based on homologous structures. However, the females differ strongly in their use of those structures. In particular, the great number of calls combined by Diana monkeys increases considerably their vocal repertoire compared to Campbell’s monkeys. Given that the combinations are non-random, meaningful to receivers and used flexibly with the context, I propose a parallel with a rudimentary form of semantic morphosyntax and discuss more generally the possible existence of similar capacities in other non-human animals.

La technologie d’édition CRISPR peut être définie comme un outil biologique qui par son efficacité, son extrême précision et la facilité de sa modélisation, permet aujourd’hui de modifier le génome des organismes vivants en général et celui de l’homme en particulier. Sa découverte en 2012 par les chercheuses française et américaine, E. Charpentier et J. Doudna, récompensées par le Prix Nobel de chimie 2020, permet des applications thérapeutiques, au niveau germinal, pour des maladies à transmission autosomique dominante. Jusqu’ici, aucune technologie antérieure d’édition génomique, ni aucun diagnostic anténatal (DPI, DPN), n’avait été capable de prévenir ces maladies. En novembre 2018, le chercheur chinois Hé Jiankui annonce avoir utilisé la technologie CRISPR pour éditer des embryons humains viables. Selon Jiankui cette tentative consiste à modifier génétiquement des embryons humains en FIV afin de prévenir « définitivement » l’infection au VIH des futurs bébés. Cette modification génétique est ainsi transmissible à leur descendance. A partir de là, il s’est ouvert un tournant décisif de l’édition du génome humain héritable. Celui-ci s’apparente, dans notre contexte marqué par la convergence des NBIC, à une perspective transhumaniste. Car à la vérité, CRISPR n’aurait pas fait que prévenir l’infection au VIH chez ces bébés, il aurait surtout amélioré un caractère génétique conférant à ces derniers une immunité à vie contre le VIH-SIDA, avec pour principal corollaire, que de telles modifications sont héritables. Cette application non thérapeutique controversée, nous a conduit à nous demander successivement s’il est souhaitable de se servir de la technologie d’édition du génome CRISPR-Cas9, pour corriger au niveau germinal ou embryonnaire, une anomalie génétique afin de préserver le futur enfant de certains handicaps qui pourraient mettre en péril sa santé ou alourdir sa vie ?Jusqu’où de telles modifications pourraient être jugées comme bénéfiques ou à risque pour l’enfant et qui en aurait l’ultime légitimité d’en juger ?Peut-on alors affirmer, qu’en regard de l’extrême étroitesse qui existe entre la finalité thérapeutique d’une modification génomique germinale ou embryonnaire et l’amélioration/l’augmentation génétique, le risque d’altération de la nature humaine et de fait, la sortie hors de l’espèce humaine devient inéluctable ? / Doctorat en Philosophie / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Introduction :Les pays à bas et moyens revenus (PBMR) traversent une phase de transition nutritionnelle qui s’accompagne d’un accroissement rapide des pathologies cardio-métaboliques et de leurs facteurs de risque, à l’instar de l’obésité chez l’adulte, alors que la sous-nutrition prédomine encore largement chez l’enfant dans ces régions. Ce double fardeau de malnutrition constitue un problème majeur de santé publique. D’après la théorie des origines développementales des maladies chroniques non transmissibles (MNT), ces 2 fardeaux seraient étroitement liés de manière causale. L’objectif de notre étude était de retracer ses sujets avec antécédents de malnutrition aiguë sévère (MAS) durant l’enfance, d’évaluer leur devenir à long terme sur le plan socio-économique, cognitif et sanitaire, et enfin de rechercher les différents marqueurs cardio-métaboliques des MNT. Tout cela en vue d’établir une association entre MAS durant l’enfance et différentes MNT (Hypertension, diabète, obésité, dyslipidémies et composition corporelle) ainsi qu’avec le statut sociodémographique et économique à l’âge adulte, dans un contexte sans transition nutritionnelle.Méthodologie :Les dossiers de sujets admis pour MAS entre 1988 et 2007 ont été extraits des archives de l'hôpital pédiatrique de Lwiro (HPL), au Sud-Kivu, en République Démocratique du Congo (RDC). Entre décembre 2017 et avril 2019, nous avons entrepris d'identifier ces sujets dans les zones de santé de Miti-Murhesa et Katana. Les sujets d’étude ont été identifiés à partir de la base de données de l'HPL. Ils ont ensuite été recherchés dans leurs villages d’origine. Ils ont alors été répartis en quatre catégories (vivant dans le village ou ses environs, décédé, déplacé ou perdu de vue). Pour chaque ancien malnutri retrouvé, un non-exposé communautaire a été choisi de manière aléatoire pour une comparaison. Nos résultats d’intérêt étaient prioritairement les MNT incluant le syndrome métabolique, l’hypertension artérielle, l’obésité globale, l’obésité viscérale, le diabète sucré, les dyslipidémies ainsi que la composition corporelle évaluées par leurs différents marqueurs cliniques et biologiques et, accessoirement, l’atteinte rénale à travers le taux de créatinine sérique. Secondairement, nous avons évalué le capital humain à travers le niveau socio-économique (déduit à partir de la scolarité, la profession et les conditions de vie), l’estime de soi, les troubles cognitifs ainsi que les incapacités quotidiennes sur le plan relationnel et fonctionnel liés à l’état de santé. Il est signalé cependant qu’au moment de la reconstitution de la cohorte, nous avons récolté des données relatives à la survie (et son corolaire la mortalité et ses causes) ainsi que l’état nutritionnel à long terme.Résultats :Un total de 1981 dossiers des sujets admis pour MAS de 1988 à 2007 a été extrait des archives de l’HPL. L’âge médian à l’admission était de 41 mois. Six cents sujets ont été retrouvés et 201 sujets sont décédés. Soixante-cinq virgule six pourcents des sujets décédés avaient ≤10 ans lors de leur mort. Cinquante-neuf virgule deux pourcents de décès sont survenus dans les 5 ans ayant suivi la sortie de l’hôpital. Les principales causes de décès étaient le paludisme (14,9%), le kwashiorkor (13,9%), les infections respiratoires (10,4%) et les maladies diarrhéiques (8,9%). Comparés aux non exposés, les exposés avaient un faible poids (-1,7 kg, p=0,001), une petite taille [assise (-1,3 cm, p=0,006) et debout (-1,7 cm, p=0,003)], une longueur moindre des jambes (-1,6 cm, p=0,002) et un petit périmètre brachial (-3,2 mm, p= 0,051). Aucune différence n’a été observée en termes d’indice de masse corporelle (IMC), de longueur thoracique, et de périmètre crânien ou thoracique entre les 2 groupes.En termes de composition corporelle, les exposés, comparés aux non exposés, avaient une masse maigre réduite [-1,56 kg (-2,93, -0,20) ;p=0,024] mais cette observation était plus marquée chez les hommes (45,4 5,4 vs. 48,26,9 kg, p=0,01) que chez les femmes. En revanche, aucune différence entre exposés et non exposés n'a été observée en termes de masse grasse. Enfin, en ajustant pour la taille, l’index de masse maigre et l’index de masse grasse n’a montré aucune différence dans les deux groupes indépendamment du sexe.Sur le plan capital humain, comparés aux non exposés communautaires, la proportion avec niveau d’études et niveau socio-économique (NSE) élevés d’anciens malnutris était diminuée [niveau études (35,2 vs 46,4 ;p  0.) ;NSE (3,0 vs 6,7 ;p= 0,007)]. En plus, sur le plan cognitif et estime de soi, comparés aux non-exposés, les anciens malnutris avaient des scores inférieurs aux tests cognitifs [25.6 vs 27.8, p = 0.001 [Mini Mental State Examination (MMSE)] et 22.8 vs 26.3, p < 0.001(MMSE-I)] et avaient une moindre estime d’eux-mêmes (20,3% vs 12,3% ;p = 0.003). Néanmoins, en termes d’incapacités liées à l’état de santé, ces derniers avaient moins d’incapacités au plan relationnel (28,6 vs 31,5 ;p = 0.034) que la population générale, quoiqu’aucune différence n’ait été observée au plan des activités quotidiennes (5,8 vs 9,1 ;p = 0.322)En termes de MNT, comparés aux non exposés communautaires, les anciens malnutris avaient un tour de taille majoré [+1.2 (0.02,2.3) cm, p=0.015] et ratio tour de taille/taille debout supérieur [0.01 (0.01, 0.02) cm; p0.001]. Par contre, ils avaient un tour de hanches diminué [-1.5 (-2.6, -0.5) cm; p=0.021], et une force musculaire réduite. Concernant les marqueurs cardio-métaboliques de MNT, hormis une HbA1c plus élevée [+0.4 (0.2, 0.6)%; p0.001], aucune différence n’a été mise en évidence concernant la pression artérielle, la glycémie à jeun, la créatinine, le profil lipidique et l’albuminémie chez les exposés par rapport aux non exposés. En comparaison des non exposés, les exposés avaient une prévalence accrue de syndrome métabolique [Odds Ratio (OR) 2.35 (1.22, 4.54); p=0.010], d’obésité viscérale [OR ajusté 1.44 (1.09, 1.89); p=0.001] et de maigreur [OR ajusté 1.92 (1.03, 3.57)]. En revanche, la prévalence d’hypertension, de diabète, de surpoids et de dyslipidémie était similaire dans les deux groupes.Conclusion :Une MAS durant l’enfance expose les survivants à un risque élevé de MNT et à une diminution du capital humain à l’âge adulte, même en l’absence de transition nutritionnelle subséquente. Les décideurs politiques et les bailleurs de fonds souhaitant lutter contre l'expansion mondiale des MNT chez l’adulte pourraient considérer le bénéfice à long terme de la réduction de la MAS dans l’enfance en tant que mesure préventive de réduction du fardeau attribuable aux MNT au plan socio-économique. / Introduction: Low- and middle-income countries are going through a nutritional transition phase that is accompanied by a rapid increase in cardio-metabolic diseases and their risk factors, such as obesity in adults, while undernutrition still predominates in children in these regions. This double burden of malnutrition constitutes a major public health problem. According to the theory of developmental origins of chronic noncommunicable diseases (NCDs), these 2 burdens would be closely causally linked. The objective of our study was to trace subjects with a history of severe acute malnutrition (SAM) in childhood, to assess their long-term socioeconomic, cognitive, and health outcomes, and finally to investigate the different cardiometabolic markers of NCDs. All this was done in order to establish an association between SAM during childhood and different chronic non-communicable diseases (hypertension, diabetes, obesity, dyslipidemias and body composition) as well as with socio-demographic and economic status in adulthood, in a context without nutritional transition.Methodology: Records of subjects admitted for SAM between 1988 and 2007 were retrieved from the archives of Lwiro Hospital, South Kivu, Democratic Republic of Congo (DRC). Between December 2017 and April 2019, we undertook to identify these subjects in the Miti-Murhesa and Katana health zones. Study subjects were identified from the Lwiro Pediatric Hospital (LPH) database. They were then traced to their home villages. They were then divided into four categories (living in or near the village, deceased, displaced, or lost to follow-up). For each former malnourished found, a community non-exposed was randomly selected for comparison. Our outcomes of interest were primarily NCDs including primarily metabolic syndrome, arterial hypertension, global obesity, visceral obesity, diabetes mellitus, dyslipidemias as well as body composition assessed by their different clinical and biological markers and, secondarily, renal impairment through serum creatinine level. Secondly, we evaluated the human capital through the socio-economic level (deduced from the education, the profession and the living conditions), the self-esteem, the cognitive disorders as well as the daily disabilities on the relational and functional level related to the health condition. It should be noted, however, that at the time of reconstitution of the cohort, we collected data on survival (and its corollary, mortality and its causes) and long-term nutritional status.Results: A total of 1981 records of subjects admitted for SAM from 1988 to 2007 were retrieved from the archives of the LPH. The median age at admission was 41 months. Six hundred subjects were found and 201 subjects died. 65.6% of the deceased subjects were ≤10 years of age at death. 59.2% of deaths occurred within 5 years of hospital discharge. The leading causes of death were malaria (14.9%), kwashiorkor (13.9%), respiratory infections (10.4%), and diarrheal diseases (8.9%). Compared to the unexposed, the exposed had low weight (-1.7 kg, p=0.001), short stature [sitting (-1.3 cm, p=0.006) and standing (-1.7 cm, p=0.003)], shorter leg length (-1.6 cm, p=0.002), and small brachial circumference (-3.2 mm, p= 0.051). There were no differences in BMI, chest length, and head or chest circumference between the 2 groups.In terms of BC, exposed, compared to unexposed, had a reduced FFM [-1.56 kg (-2.93, -0.20); p=0,024] but this observation was more marked in exposed males (45.4  5.4 vs. 48.2 6.9 kg, p=0.01) than females compared to unexposed. However, no difference between exposed and unexposed was observed in terms of FM. Finally, adjusting for height, FFMI and FMI show no difference in either sex.In terms of human capital, compared to the community unexposed, the proportion with high education and socioeconomic status (SES) of formerly malnourished was decreased [study (35.2 vs. 46.4; p 0.); SES (3.0 vs. 6.7; p= 0.007)]. In addition, in terms of cognition and self-esteem, compared to the non-exposed, the formerly malnourished had lower scores on cognitive tests [25.6 vs 27.8, p = 0.001 (MMSE) and 22.8 vs 26.3, p < 0.001 (MMSE-I)] and had lower self-esteem (20.3% vs 12.3%; p = 0.003) Nevertheless, in terms of health-related disabilities, they had less disability in relationships (28.6 vs. 31.5; p = 0.034) than the general population, although no difference was observed in daily activities (5.8 vs. 9.1; p = 0.322).In terms of NCDs, compared to the community unexposed, the malnourished elders had an increased waist circumference [+1.2 (0.02, 2.3) cm, p=0.015] and a higher waist/standing height ratio [0.01 (0.01, 0.02) cm; p0.001]. On the other hand, they had a decreased hip circumference [-1.5 (-2.6, -0.5) cm; p=0.021], and reduced muscle strength. Regarding cardiometabolic markers of NCDs, apart from a higher HbA1c [+0.4 % (0.2, 0.6); p0.001], no differences were found in blood pressure, fasting blood glucose, creatinine, lipid profile and albumin levels in the exposed compared to the unexposed. Compared to unexposed individuals, exposed individuals had an increased prevalence of metabolic syndrome [Odds Ratio (OR) 2.35 (1.22, 4.54); p=0.010], visceral obesity [adjusted OR 1.44 (1.09, 1.89); p=0.001] and leanness [adjusted OR 1.92 (1.03, 3.57)]. In contrast, the prevalence of hypertension, diabetes, overweight and dyslipidemia was similar in both groups.Conclusion: SAM in childhood puts survivors at high risk for NCDs and reduced human capital in adulthood, even in the absence of subsequent nutritional transition. Policymakers and funders interested in combating the global expansion of NCDs in adults might consider the long-term benefit of reducing SAM in childhood as a preventive measure to reduce the socioeconomic burden attributable to NCDs. / Doctorat en Santé Publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Membres épithéliotropes de notre virome, les papillomavirus humains (HPV) causent majoritairement des infections asymptomatiques ou bénignes, contrôlées par les mécanismes de défense de l'hôte à l’échelle épithélial et immunitaire. Néanmoins, l’infection persistante par certains HPV à haut risque (hrHPV) cancérogène peut conduire au développement de cancers. Ainsi, les hrHPV à tropisme muqueux causent 98% des cancers cervicaux, et sont impliqués dans un nombre croissant de cancers ano-génitaux et oropharyngés. Les vaccins prophylactiques sont efficaces pour prévenir les lésions associées aux hrHPV à tropisme muqueux, mais à l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement antiviral pour une infection établie. Dans cette thèse de doctorat, nous avons cherché à étudier les facteurs de l’hôte impliqués dans le cycle de vie d’HPV et sa carcinogenèse à deux niveaux : ceux du kératinocyte infecté et du système immunitaire. Des études chez certains patients immunodéficients (syndrome de WHIM, WS) présentant une susceptibilité sélective à la pathogénèse HPV ont identifié la chimiokine CXCL12 et CXCR4, son récepteur couplé aux protéines G (dont les mutations causent le WS) comme facteurs de contrôle du cycle de vie de ces virus. CXCL12/CXCR4 ainsi que ACKR3, le récepteur-leurre de CXCL12, peuvent moduler à la fois les réponses antivirales épithéliales et immunitaires. Nous avons d'abord étudié la contribution d'ACKR3 au cycle de vie d’HPV dans des cultures 3D de cellules épithéliales humaines (3D-EpC), seul modèle permettant la réplication d’HPV. Nos résultats indiquent que l'activité accrue d'ACKR3 présente un potentiel pro-oncogène puisqu'elle déplace le cycle de vie productif d’HPV vers l'oncogenèse et que le blocage d'ACKR3 pourrait être une approche thérapeutique attrayante pour favoriser la réplication d’HPV. Par la suite, nous avons étudié les conséquences fonctionnelles du cycle de vie productif d’HPV dans la communication intercellulaire, en mettant en place la technique FLIP dans les 3D-EpC. Enfin, nous avons étudié l'impact d’une mutation de CXCR4 associée au WS au niveau des cellules immunitaires cutanées dans le contexte de la carcinogenèse induite par HPV. Nous avons ainsi mis en évidence le rôle de CXCR4 dans la distribution, l’activation et la migration des cellules dendritiques dermales et des cellules de Langerhans ; leur possible dérégulation dans le contexte du WS pouvant contribuer à la sensibilité sélective des patients à la pathogenèse HPV. En conclusion, ce travail fournit des clés mécanistiques sur les interactions HPV-hôte aux niveaux épithélial et immunitaire. Il révèle le rôle central d'ACKR3 dans la réponse intrinsèque des kératinocytes envers HPV et approfondit nos connaissances sur le rôle de l’axe CXCL12/CXCR4 dans l'immunité cutanée à l’homéostasie et dans la carcinogenèse HPV. / Human papillomavirus (HPV) are part of our virome and infect cutaneous and mucosal sites. Most infections are asymptomatic or only cause benign lesions that are controlled by the host defence mechanisms, which take place both at the epithelial and the immune system levels. However, persistent infections with certain mucosal HPV types at high-risk for cancer development, cause virtually all cases of cervical cancers, a majority of anogenital cancers and an increasing proportion of oropharyngeal cancers. Prophylactic vaccines are efficient in preventing mucosal HPV types-associated lesions but currently, there is no antiviral treatment for an established HPV infection. In this doctoral thesis, we aimed at investigating host factors involved in HPV life cycle and carcinogenesis at two levels: the infected keratinocyte and the immune system. Studies in the context of certain immunodeficient patients (WHIM syndrome, WS) with selective susceptibility to HPV pathogenesis have identified the CXCL12 chemokine and its classical G protein-coupled receptor CXCR4 (whose mutations are causing the WS) as host susceptibility factors that act as gatekeepers of HPV life cycle. CXCL12/CXCR4 together with ACKR3, the second receptor of CXCL12 with an atypical decoy activity, can modulate both epithelial and immune cell anti-viral responses. Therefore, we first investigated the intrinsic contribution of ACKR3 to HPV life cycle in 3D human epithelial cell cultures (3D-EpC), the sole model allowing for HPV replication. Our results indicate that enhanced ACKR3 activity displays pro-oncogenic potential as it shifts HPV productive life cycle toward oncogenesis and that blocking ACKR3 could be an attractive therapeutic approach to favour HPV replication. In addition, we have studied the functional consequences of the productive HPV life cycle in cell-cell communication, being pioneers in setting up FLIP technique in 3D-EpC. Lastly, we investigated the impact of CXCR4 WS-mutation at the cutaneous immune cell level in the context of HPV-induced carcinogenesis. We have thus gained insights into the role of CXCR4 in dendritic cell and Langerhans cell distribution, phenotype and migration and how their deregulation in the context of the WS could account for the selective susceptibility of WS patients to HPV pathogenesis. In conclusion, this work provides new insights into HPV-host interactions at the epithelial and immune cell levels. We have unravelled the central role of ACKR3 in keratinocyte intrinsic response against HPV and deepen our knowledge on the role of CXCL12/CXCR4 in skin immunity in health and in HPV carcinogenesis.

La coqueluche est une pathologie due à la bactérie Bordetella pertussis qui touche les voies respiratoires des patients infectés causant toux, leucocytose, fièvre, et dont les symptômes peuvent aller jusqu’au décès chez les individus les plus à risque (nouveau-nés et enfants immunodéprimés en particulier). Ciblée par différents programmes vaccinaux depuis de nombreuses années, cette pathologie sévit à nouveau dans de nombreux pays développés où le nombre de cas augmente fortement depuis la fin des années 2000. Cette résurgence montre la nécessité de développer de nouvelles stratégies afin de comprendre les mécanismes de l’infection par B. pertussis. Dans ce contexte, la recherche préclinique apparaît comme essentielle pour comprendre la physiopathologie de la coqueluche. De nombreux modèles animaux ont été décrits pour l’étude de la coqueluche mais aucun de ces modèles ne permet de reproduire l’ensemble du spectre des symptômes cliniques de la pathologie, notamment la toux. Cependant, au cours des dernières années un modèle d’infection par Bordetella pertussis chez le jeune babouin a été développé aux Etats-Unis et permet de reproduire la pathologie observée chez l’homme, notamment concernant la toux et la transmission. Ce modèle semble ainsi très prometteur pour l’étude de la physiopathologie de la coqueluche.Cependant, de nombreuses inconnues subsistent dans ce modèle, notamment concernant la colonisation bactérienne et les interactions entre la bactérie et l’hôte. Nous avons ainsi cherché dans cette étude à évaluer d’une part l’impact de différents facteurs comme l’âge des animaux, la dose d’infection ainsi que la voie d’exposition sur la pathologie déclarée par les babouins suite à l’infection par la souche B1917 de B. pertussis afin de pouvoir proposer un parallèle avec les données cliniques disponibles. Nous avons également développé l’utilisation de techniques d’imagerie in vivo comme l’endomicroscopie confocale couplée à la bronchoscopie afin d’étudier la localisation et la cinétique de colonisation et certaines interactions du pathogène dans le tractus respiratoire inférieur au cours de la pathologie. Cette étude nous a ainsi permis d’approfondir les connaissances de physiopathologie de la coqueluche dans ce modèle babouin et consolidera cet outil précieux pour l’évaluation des futures stratégies de prévention contre cette pathologie. / Whooping cough, or pertussis, is a respiratory disease caused by Bordetella pertussis bacterial colonization of human airways. Main symptoms are cough, leukocytosis, fever and may even be lethal for some patients (e.g. newborn infants and immuno-deficient patients). Despite a good vaccination coverage worldwide against pertussis, whooping cough cases have been re-increasing in several developed countries in the past twenty years. This resurgence points out the crucial need to develop new control strategies and to better understand pertussis pathophysiology, notably using appropriate animal models. Numerous preclinical models including mice, rats, rabbits and swine have been described for B. pertussis infection studies. However, none of these models reproduce the full spectrum of clinical pertussis symptoms, especially cough. The recent baboon model of whooping cough described in the last few years in the US appears to be a very relevant model for pertussis pathophysiology studies as these animals reproduced all clinical symptoms as observed in humans including cough.However, many aspects of bacterial colonization and interactions with the host have yet to be described in this model.We have then evaluated diverse parameters such as animal age, the inoculum dose and the exposition route on the pathology symptoms and immune responses developed by baboons following B. pertussis B1917 strain inoculation in order to draw a parallel with human clinical data. We also developed in this model in vivo imaging techniques like confocal endomicroscopy coupled with bronchoscopy in order to evaluate bacterial colonization kinetics, localization and some interactions in the lower respiratory tract of infected baboons. Then, this study brought additional data on whooping cough physiopathology in this baboon model, which will be crucial for evaluating future prevention strategies against pertussis disease

Notre étude a tenté d’élucider l’approche des garanties religieuses en droit canonique de la sécurité de l’être humain : cet investissement en épistémologie du droit canonique depuis la codification aboutie en1983 révèle les fondements, horizons et régimes canoniques propres à la sécurité de l’être humain, tantjuridiques que sotériologiques. La sécurité sotériologique est la prise en compte par le droit canonique positif de la téléologie de l’être humain selon la révélation christique et la théologie afférente. La sécurité humaine ici est tributaire de l’anthropologie philosophico-théologique et de l’éthique d’obédience chrétienne et singulièrement catholique romaine. Les régimes canoniques de sécurité juridique sont à situer entre la liberté de la personne et le statut juridique de l’individu. Avec la dimension institutionnelle de l’Église catholique romaine, ces régimes sont présents notamment dans l’approche critique de la procédure administrative et de celle judiciaire, en matière pénale. Ces prismes, non exhaustifs mais quis’imbriquent, permettent d’examiner les moyens juridiques et axiologiques des garanties religieuses endroit canonique de la sécurité tant immanente que transcendante de l’être humain. À l’issue d’une démarche heuristique tant en histoire du droit qu’en droit canonique contemporain, la thèse explore des catégories et procédures paradigmatiques pour l’herméneutique que recèle ou pourrait occasionner ce droit religieux. En principe, l’efficience des voies normatives de ce droit devrait concourir à garantir la sécurité de l’être humain, mais dans quelles conditions d’adaptation ad normam iuris, vel in procedendo,vel in decidendi ? Et avec quelle centralité effective et concertée de la dignité de la personne humaine entant qu’imago Dei ? / Our study attempts to elucidate the approach of religious guarantees in canon law regarding humansecurity, by investing in epistemology of canon law since its 1983 codification. According to ourhermeneutical analysis, the religious guarantees of the security of the human being in canon law havespecific bases, scopes and canonical regimes. Those are, among others, soteriological, human, andlegal. Soteriological security means accounting, by positive canon law, for the teleology of the humanbeing according to Christic revelation and associated theology. Human security here is dependent onphilosophical-theological anthropology and on Christian (Roman Catholic, in particular) ethics ofobedience. The canonical regimes of legal security are positioned between the freedom and the legalstatus of the individual. Given the institutional dimension of the Roman Catholic Church, these regimesare present in particular in the critical approach of administrative procedure and the criminal justicesystem. Given those prisms, which are not exhaustive but overlap, one may then examine the legal andaxiological means of religious guarantees in the canon law of the immanent and transcendent security ofhumans. Following a heuristic approach in both the history of law and contemporary canon law, the thesisexplores paradigmatic categories and procedures for the hermeneutics that this religious right implies ormight imply. In principle, the efficiency of the normative channels of this right should contribute toguaranteeing the security of human beings, but under what conditions of adaptation ad normam iuris velin procedendo vel in decidendi ? And with what effective and concerted centrality of the dignity of thehuman person as imago Dei ?