Les technologies expérimentales à haut débit produisent de grandes quantités de données sur les niveaux d'expression des gènes dans les bactéries à l'état d'équilibre ou lors des transitions de croissance.Un défi important dans l'interprétation biologique de ces données consiste à en déduire la topologie du réseau de régulation ainsi que les fonctions de régulation quantitatives des gènes.Un grand nombre de méthodes d'inférence a été proposé dans la littérature. Ces méthodes ont été utilisées avec succès dans une variété d'applications, bien que plusieurs problèmes persistent.Nous nous intéressons ici à l'amélioration de deux aspects des méthodes d'inférence.Premièrement, les données transcriptomiques reflètent l'abondance de l'ARNm, tandis que, le plus souvent, les composants régulateurs sont les protéines codées par les ARNm.Bien que les concentrations de l'ARNm et de protéines soient raisonnablement corrélées à l'état stationnaire, cette corrélation devient beaucoup moins évidente dans les données temporelles acquises lors des transitions de croissance à cause des demi-vies très différentes des protéines et des ARNm.Deuxièmement, la dynamique de l'expression génique n'est pas uniquement contrôlée par des facteurs de transcription et d'autres régulateurs spécifiques, mais aussi par des effets physiologiques globaux qui modifient l'activité de tous les gènes. Par exemple, les concentrations de l'ARN polymérase (libre) et les concentrations des ribosomes (libres) varient fortement avec le taux de croissance. Nous devons donc tenir compte de ces effets lors de la reconstruction d'un réseau de régulation à partir de données d'expression génique.Nous proposons ici une approche expérimentale et computationnelle combinée pour répondre à ces deux problèmes fondamentaux dans l'inférence de modèles quantitatifs de promoteurs bactériens à partir des données temporelles d'expression génique.Nous nous intéressons au cas où la dynamique de l'expression génique est mesurée in vivo et en temps réel par l'intermédiaire de gènes rapporteurs fluorescents. Notre approche d'inférence de réseaux de régulation tient compte des différences de demi-vie entre l'ARNm et les protéines et prend en compte les effets physiologiques globaux.Lorsque les demi-vies des protéines sont connues, les modèles expérimentaux utilisés pour dériver les activités des gènes à partir de données de fluorescence sont intégrés pour estimer les concentrations des protéines.L'état physiologique global de la cellule est estimé à partir de l'activité d'un promoteur de phage, dont l'expression n'est contrôlée par aucun des facteurs de transcription et ne dépend que de l'activité de la machinerie d'expression génique.Nous appliquons l'approche à un module central dans le réseau de régulation contrôlant la motilité et le système de chimiotactisme chez Escherichia coli.Ce module est composé des gènes FliA, FlgM et tar.FliA est un facteur sigma qui dirige l'ARN polymérase vers les opérons codant pour des composants de l'assemblage des flagelles.Le troisième composant du réseau, tar, code pour la protéine récepteur chimiotactique de l'aspartate, Tar, et est directement transcrit par FliA associé à l' holoenzyme ARN polymérase. Le module FliA-FlgM est particulièrement bien adapté pour l'étude des problèmes d'inférence considérés ici, puisque le réseau a été bien étudié et les démivies des protéines jouent un rôle important dans son fonctionnement.Nos résultats montrent que, pour la reconstruction fiable de réseaux de régulation transcriptionelle chez les bactéries, il est nécessaire d'inclure les effets globaux dans le modèle de réseau et d'en déduire de manière explicite les concentrations des protéines à partir des profils d'expression observés, car la demi-vie de l'ARNm et des protéines sont très différentes. Notre approche reste généralement applicable à une grande variété de problèmes d'inférence de réseaux et nous discutons les limites et les extensions possibles de la méthode. / High-throughput technologies yield large amounts of data about the steady-state levels and the dynamical changes of gene expression in bacteria. An important challenge for the biological interpretation of these data consists in deducing the topology of the underlying regulatory network as well as quantitative gene regulation functions from such data. A large number of inference methods have been proposed in the literature and have been successful in a variety of applications, although several problems remain. We focus here on improving two aspects of the inference methods. First, transcriptome data reflect the abundance of mRNA, whereas the components that regulate are most often the proteins coded by the mRNAs. Although the concentrations of mRNA and protein correlate reasonably during steady-state growth, this correlation becomes much more tenuous in time-series data acquired during growth transitions in bacteria because of the very different half-lives of proteins and mRNA. Second, the dynamics of gene expression is not only controlled by transcription factors and other specific regulators, but also by global physiological effects that modify the activity of all genes. For example, the concentrations of (free) RNA polymerase and the concentration of ribosomes vary strongly with growth rate. We therefore have to take into account such effects when trying to reconstruct a regulatory network from gene expression data. We propose here a combined experimental and computational approach to address these two fundamental problems in the inference of quantitative models of the activity of bacterial promoters from time-series gene expression data. We focus on the case where the dynamics of gene expression is measured in vivo and in real time by means of fluorescent reporter genes. Our network reconstruction approach accounts for the differences between mRNA and protein half-lives and takes into account global physiological effects. When the half-lives of the proteins are available, the measurement models used for deriving the activities of genes from fluorescence data are integrated to yield estimates of protein concentrations. The global physiological state of the cell is estimated from the activity of a phage promoter, whose expression is not controlled by any transcription factor and depends only on the activity of the transcriptional and translational machinery. We apply the approach to a central module in the regulatory network controlling motility and the chemotaxis system in Escherichia coli. This module comprises the FliA, FlgM and tar genes. FliA is a sigma factor that directs RNA polymerase to operons coding for components of the flagellar assembly. The effect of FliA is counteracted by the antisigma factor FlgM, itself transcribed by FliA. The third component of the network, tar, codes for the aspartate chemoreceptor protein Tar and is directly transcribed by the FliA-containing RNA polymerase holoenzyme. The FliA-FlgM module is particularly well-suited for studying the inference problems considered here, since the network has been well-studied and protein half-lives play an important role in its functioning. We stimulated the FliA-FlgM module in a variety of wild-type and mutant strains and different growth media. The measured transcriptional response of the genes was used to systematically test the information required for the reliable inference of the regulatory interactions and quantitative predictive models of gene regulation. Our results show that for the reliable reconstruction of transcriptional regulatory networks in bacteria it is necessary to include global effects into the network model and explicitly deduce protein concentrations from the observed expression profiles. Our approach should be generally applicable to a large variety of network inference problems and we discuss limitations and possible extensions of the method.

Made available in DSpace on 2016-12-12T17:38:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paulo Cesar da Silva.pdf: 5331875 bytes, checksum: adf5bf8880e8e89421a2fd553c966530 (MD5) Previous issue date: 2015-07-10 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The electrical parameters of three-phase induction motors vary according to their operating point, with the temperature and also with the natural machine degradation. Since the design regulators are typically performed based on linear and simplified equations of the machine, the parametric variation can cause unwanted responses, since the motor behavior is non-linear and time variant. Thus, it is proposed in this work carry the identification of the electrical parameters of the induction motor using the estimator called Least Squares Recursive (RLS). Thus, with the parametric data updated every sampling period can be recalculated in real time the gains of the regulators are designed for controlling the induction machine and make minor mismatches. The experimental results were obtained with the processing performed by dSPACE hardware (DS1103), which has an interface with Matlab/Simulink, facilitating the use by the user and reducing the time taken for testing bench. The results of numerical and practical simulations show a comparison between the mesh proposal, the parametric identification and update of the gains of the controllers (adaptive control) and the mesh with controllers with fixed gains. / Os parâmetros elétricos do motor de indução trifásico variam conforme o seu ponto de operação, com a temperatura e também com a degradação natural da máquina. Visto que o projeto de reguladores são tipicamente realizados com base em equações lineares e simplicadas da máquina, a variação paramétrica pode causar respostas indesejadas, pois o comportamento do motor é não-linear e variante no tempo. Desta forma propõe-se neste trabalho realizar a identificação dos parâmetros elétricos do motor de indução, utilizando o estimador denominado de Mínimos Quadrados Recursivos (MQR). Assim, com os dados paramétricos atualizados a cada período de amostragem, pode-se recalcular em tempo real, os ganhos dos reguladores que são projetados para o controle da máquina de indução e tornar os descasamentos menores. Os resultados experimentais foram obtidos com o processamento realizado pelo hardware dSPACE (DS1103), que possui uma interface com o Matlab/Simulink, facilitando a utilização por parte do usuário e reduzindo o tempo dispendido para os testes em bancada. Os resultados de simulações numéricas e práticos apresentam uma comparação entre a malha proposta, com a identificação paramétrica e atualiza ção dos ganhos dos controladores (controle adaptativo) e a malha com controladores com ganhos fixos.

Les travaux de cette thèse traite de la modélisation de systèmes par fonctions de transfert non entières à partir de données fréquentielles incertaines et bornées. A cet effet, les définitions d'intégration et de dérivation non entières sont d'abord étendues aux intervalles. Puis des approches ensemblistes sont appliquées pour l'estimation de l'ensemble des coefficients et des ordres de dérivation sous la forme d'intervalles. Ces approches s'appliquent pour l'estimation des paramètres de systèmes linéaires invariants dans le temps (LTI) certains, systèmes LTI incertains et systèmes linéaires à paramètres variant dans le temps (LPV). L'estimation paramétrique par approche ensembliste est particulièrement adaptée à la modélisation de la dynamique du conducteur, car les études sur un, voire plusieurs, individus montrent que les réactions recueillies ne sont jamais identiques mais varient d'une expérience à l'autre, voire d'un individu à l'autre. / This thesis deals with system identification and modeling of fractional transfer functions using bounded and uncertain frequency responses. Therefor, both of fractional differentiation and integration definitions are extended into intervals. Set membership approaches are then applied to estimate coefficients and derivative orders as intervals. These methods are applied to estimate certain Linear Time Invariant systems (LTI), uncertain LTI systems and Linear Parameter Varying systems (LPV). They are notably adopted to model driver's dynamics, since most of studies on one or several individuals shave shown that the collected reactions are not identical and are varying from an experiment to another.

De nombreux systèmes physiques complexes sont modélisés à l’aide de systèmes d’équations aux dérivées partielles comprenant éventuellement des couplages et des non linéarités. Dans ce cadre, les problématiques de commande qui cherchent à définir quels sont les moyens d’actions (éventuellement en dimension infinie) permettant d’atteindre un état désiré ne sont pas triviales.Il en est de même pour l’identification en ligne de caractéristiques du système physique à partir d’informations fournies par des observations pertinentes. Cet aspect est souvent considéré comme un problème inverse dont la résolution pose de nombreuses questions spécifiques et ardues.Afin d’illustrer la problématique du déplacement judicieux d’un ensemble de capteurs mobiles pour reconstruire un terme source dans une équation aux dérivées partielles paraboliques, un dispositif est décrit dans cette étude. Il décrit des phénomènes de convection et diffusion éventuellement non linéaires.Le travail décrit dans ce document est destiné à développer une méthodologie complète en vue de réaliser une conception optimale d'expériences dans le cadre de problèmes mal posés non linéaires associés à l'évaluation de paramètres inconnus dans des systèmes décrits par des équations aux dérivées partielles. Le prototype expérimental a pour objet de tester les performances des stratégies de déploiement optimal d'un ensemble de capteurs mobile afin d’identifier des paramètres de plusieurs sources chauffantes en mouvement. / Many complex physical systems are modeled using systems of partial differential equations including possibly coupling and non-linearity. In this context, the determination of control strategies (in infinite dimension) in order to achieve a desired state is not trivial. It is obvious that quasi on-line identification of characteristics of the physical system from information provided by relevant sensors is quite complex. This optimization problem is often formulated as an inverse problem, whose resolution raises many specific questions. To illustrate the problem of the moving of a set of mobile sensors to identify a term source in parabolic partial differential equations, an experimental device is proposed in this study. Both phenomena of convection and diffusion (possibly non-linear) are taken into account. The work described in this document is intended to develop a comprehensive methodology to achieve an optimal design of experiments for nonlinear ill-posed problems associated with the evaluation of unknown parameters in systems described by partial differential equations. The experimental prototype is intended to test the performance of strategies for optimal deployment of a mobile set of sensors to identify parameters of multiple heating sources in movement.

Cette thèse étudie quelques problèmes d’identification et d’estimation dans les modèles de survie bivariée, avec présence d’hétérogénéité individuelle et des facteurs communs stochastiques.Chapitre I introduit le cadre général.Chapitre II propose un modèle pour la mortalité des deux époux dans un couple. Il permet de distinguer deux types de dépendance : l’effet de deuil et l’effet lié au facteur de risque commun des deux époux. Une analyse de leurs effets respectifs sur les primes d’assurance écrites sur deux têtes est proposée.Chapitre III montre que, sous certaines hypothèses raisonnables, on peut identifier l’évolution jointe du risque d’entrer en dépendance et du risque de mortalité, à partir des données de mortalité par cohortes. Une application à la population française est proposée.Chapitre IV étudie la queue de distribution dans les modèles de survie bivariée. Sous certaines hypothèses, la loi jointe des deux durées résiduelles converge, après une normalisation adéquate. Cela peut être utilisé pour analyser le risque parmi les survivants aux âges élevés. Parallèlement, la distribution d’hétérogénéité parmi les survivants converge vers une distribution semi-paramétrique. / This thesis comprises three essays on identification and estimation problems in bivariate survival models with individual and common frailties.The first essay proposes a model to capture the mortality dependence of the two spouses in a couple. It allows to disentangle two types of dependencies : the broken heart syndrome and the dependence induced by common risk factors. An analysis of their respective effects on joint insurance premia is also proposed.The second essay shows that, under reasonable model specifications that take into account the longevity effect, we can identify the joint distribution of the long-term care and mortality risks from the observation of cohort mortality data only. A numerical application to the French population data is proposed.The third essay conducts an analysis of the tail of the joint distribution for general bivariate survival models with proportional frailty. We show that under appropriate assumptions, the distribution of the joint residual lifetimes converges to a limit distribution, upon normalization. This can be used to analyze the mortality and long-term care risks at advanced ages. In parallel, the heterogeneity distribution among survivors converges also to a semi-parametric limit distribution. Properties of the limit distributions, their identifiability from the data, as well as their implications are discussed.