Cette thèse se situe dans le contexte de la Simulation Multi-Agent et s'intéresse à l'évaluation de la capacité des agents à reproduire des comportements humains. Cette problématique se retrouve dans de nombreux domaines comme la Réalité Virtuelle et les Agents Conversationnels Animés. L'approche dominante s'appuie sur l'utilisation de questionnaires de Sciences Humaines et Sociales (SHS). Il existe peu d'approches exploitant l'analyse automatique de données utilisée en Intelligence Artificielle (IA) à l'échelle microscopique. Nous montrons dans cette thèse que l'évaluation gagne à exploiter conjointement ces deux approches. Nous exposons une méthode d'évaluation de la qualité des comportements des agents qui combine l'approche d'IA et celle de SHS. La première est basée sur la classification de traces de simulation. La seconde évalue les utilisateurs par une annotation des comportements. Nous présentons ensuite un algorithme de comparaison des agents par rapport aux humains afin d'évaluer les capacités, les manques et les erreurs du modèle d'agent et fournissons des métriques. Puis nous explicitons ces comportements en nous appuyant sur les catégories d'utilisateur. Enfin, nous exposons un cycle de calibration automatique des agents et une exploration de l'espace des paramètres. Notre méthode d'évaluation est utilisable dans le but d'analyser un modèle d'agent et de comparer plusieurs modèles d'agent. Nous avons appliqué cette méthodologie sur plusieurs études du comportement de conduite en vue d'analyser la simulation de trafic routier ARCHISIM et nous présentons les résultats obtenus. / This thesis is in the context of the Multi-Agents Simulation and is interested in evaluating the ability of agents to reproduce human behaviors. This problem appears in many domains such as Virtual Reality and Embodied Conversational Agents. The dominant approach to evaluate these behaviors uses Social Sciences questionnaires. There are only few approaches based on Artificial Intelligence and automatic data analysis at the microscopic scale. We show in this thesis that the evaluation of behavior can benefit from both approaches when used jointly. First, we present a method for evaluating the agents' behavior quality. It combines the Artificial Intelligence approach and the Social Science approach. The first one is based on simulation logs clustering. The second one evaluates the users by an annotation of the behaviors. We then present an algorithm that compare agents to humans in order to assess the capacities, the lacks, and the errors in the agent model, and provide metrics. We then make these behaviors explicite based on user categories. Finally, we present a cycle for automatic calibration of the agents and an exploration of the parameter space. Our evaluation method is usable for the analysis of an agent model, and for comparing several agent models. We applied this methodology on several driver behavior studies to analyse the road traffic simulation ARCHISIM, and we present the obtained results.

Cette thèse aborde le sujet de la régression linéaire dans différents cadres, liés notamment à l’apprentissage. Les deux premiers chapitres présentent le contexte des travaux, leurs apports et les outils mathématiques utilisés. Le troisième chapitre est consacré à la construction d’une fonction de régularisation optimale, permettant par exemple d’améliorer sur le plan théorique la régularisation de l’estimateur LASSO. Le quatrième chapitre présente, dans le domaine de l’optimisation convexe séquentielle, des accélérations d’un algorithme récent et prometteur, MetaGrad, et une conversion d’un cadre dit “séquentiel déterministe" vers un cadre dit “batch stochastique" pour cet algorithme. Le cinquième chapitre s’intéresse à des prévisions successives par intervalles, fondées sur l’agrégation de prédicteurs, sans retour d’expérience intermédiaire ni modélisation stochastique. Enfin, le sixième chapitre applique à un jeu de données pétrolières plusieurs méthodes d’agrégation, aboutissant à des prévisions ponctuelles court-terme et des intervalles de prévision long-terme. / This thesis tackles the topic of linear regression, within several frameworks, mainly linked to statistical learning. The first and second chapters present the context, the results and the mathematical tools of the manuscript. In the third chapter, we provide a way of building an optimal regularization function, improving for instance, in a theoretical way, the LASSO estimator. The fourth chapter presents, in the field of online convex optimization, speed-ups for a recent and promising algorithm, MetaGrad, and shows how to transfer its guarantees from a so-called “online deterministic setting" to a “stochastic batch setting". In the fifth chapter, we introduce a new method to forecast successive intervals by aggregating predictors, without intermediate feedback nor stochastic modeling. The sixth chapter applies several aggregation methods to an oil production dataset, forecasting short-term precise values and long-term intervals.

Un fait marquant et essentiel de la maladie neurodégénérative d’Alzheimer est la formation de plaques amyloïdes dans le cerveau, résultat de l’agrégation des protéines amyloïde-β (Aβ1-40/1-42). Le développement de nouveaux médicaments requiert la compréhension des mécanismes de formation des fibres amyloïdes et la connaissance de la structure et dynamique des oligomères métastables qui sont les vecteurs principaux de la neurotoxicité. Parce que les simulations atomistiques en solvant explicite ne peuvent pas être réalisées sur de grands systèmes pour des temps très longs, nous avons opté pour un modèle protéique gros grain (CG) avec un solvant implicite. Nous nous sommes intéressés dans ces travaux de thèse à clarifier le rôle d’interactions hydrodynamiques(HI) dans la dynamique de formation des agrégats du peptide Aβ(16-22), connu pour former également des fibres amyloïdes. Ces interactions sont essentielles pour modéliser,dans un solvant implicite, les processus se produisant dans des environnements cellulaires très encombrés. Notre approche est basée sur une méthode multi-échelle et multi-physique qui couple les techniques Lattice Boltzmann et de dynamique moléculaire(LBMD). Dans notre système, les interactions médiées par le solvant aqueux sont incluses naturellement. Pour le système moléculaire, nous avons choisi le modèle gros grain à haute résolution OPEP (Optimized Potential for Efficient Protein structure prediction). Pour la première fois, nous avons effectué des simulations quasi tout-atome pour de très grands systèmes contenant des milliers de peptides Aβ ( 16-22). Après avoir correctement réglé le paramètre clé de notre couplage afin d’obtenir la diffusivité expérimentale des monomères et des oligomères du peptide Aβ ( 16-22), nous avons démontré que les HI accélèrent le processus d’agrégation pour des systèmes de taille moyenne (100 Aβ (16-22) peptides) et grande (1000 Aβ (16-22) peptides). Une caractérisation détaillée de la taille des clusters et de l’organisation structurelle des peptides est présentée. Enfin,nous avons examiné comment la concentration affecte la première phase d’agrégation des peptides et leurs structures. / The self-assembly of misfolded amyloid-β (Aβ 1-40/1-42) proteins into insoluble fibrils is strongly linked to the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). The development of new drugs requires the understanding of the mechanisms leading to fibril formation, and the knowledge of the dynamics and structures of the early metastable oligomers which are the main neurotoxic species. Because atomistic simulations in explicit solvent cannot be performed on very large systems for a significant time scale, we resort to a coarse grained (CG) protein model with an implicit solvent. Our investigation enlightens the role of hydrodynamic interactions (HI) in the kinetics of β-amyloidogenesis, interactions which are essential, when an implicit solvent is used, to model processes occurring in highly crowded like-cell environments, among others.Our approach is based on a multi-scale and multi-physics method that couples Lattice Boltzmann and Molecular Dynamics (LBMD) techniques. In our scheme the solvent- mediated interactions are included naturally. As a first step, we focus on Aβ (16-22) peptide, known to form amyloid fibril alone, and we adopt the high resolution CG OPEP (Optimized Potential for Efficient Protein structure prediction) model, developed in our laboratory. For the first time, we have performed quasi-all-atom simulations for very large systems containing thousands of Aβ (16-22) peptides. After the correct tuning of the key parameters of our coupling in order to obtain the experimental diffusivity of Aβ (16-22) monomer and small oligomers, we have demonstrated that HI speed up the aggregation process of medium (100 peptides) and large (1000 peptides) systems. A detailed characterization of the fluctuating clusters along the trajectories is presented in terms of their sizes and the structural organization of the peptides. Finally, we have investigated how changes in the concentration affect the early aggregation phase of the peptides and their structures.

La Génération Automatique de Texte (GAT) est le champ de recherche de la linguistique informatique qui étudie la possibilité d’attribuer à une machine la faculté de produire du texte intelligible. Dans ce mémoire, nous présentons une proposition de système de GAT reposant exclusivement sur des méthodes statistiques. Son originalité est d’exploiter un corpus en tant que ressource de formation de phrases. Cette méthode offre plusieurs avantages : elle simplifie l’implémentation d’un système de GAT en plusieurs langues et améliore les capacités d’adaptations d’un système de génération à un domaine sémantique particulier. La production, d’après un corpus d’apprentissage, des modèles de phrases finement étiquetées requises par notre générateur de texte nous a conduit à mener des recherches approfondies dans le domaine de l’extraction d’information et de la classification. Nous décrivons le système d’étiquetage et de classification de contenus encyclopédique mis au point à cette fin. Dans les étapes finales du processus de génération, les modèles de phrases sont exploités par un module de génération de texte multilingue. Ce module exploite des algorithmes de recherche d’information pour extraire du modèle une phrase pré-existante, utilisable en tant que support sémantique et syntaxique de l’intention à communiquer. Plusieurs méthodes sont proposées pour générer une phrase, choisies en fonction de la complexité du contenu sémantique à exprimer. Nous présentons notamment parmi ces méthodes une proposition originale de génération de phrases complexes par agrégation de proto-phrases de type Sujet, Verbe, Objet. Nous envisageons dans nos conclusions que cette méthode particulière de génération puisse ouvrir des voies d’investigations prometteuses sur la nature du processus de formation de phrases / Natural Language Generation (NLG) is the natural language processing task of generating natural language from a machine representation system. In this thesis report, we present an architecture of NLG system relying on statistical methods. The originality of our proposition is its ability to use a corpus as a learning resource for sentences production. This method offers several advantages : it simplifies the implementation and design of a multilingual NLG system, capable of sentence production of the same meaning in several languages. Our method also improves the adaptability of a NLG system to a particular semantic field. In our proposal, sentence generation is achieved trough the use of sentence models, obtained from a training corpus. Extracted sentences are abstracted by a labelling step obtained from various information extraction and text mining methods like named entity recognition, co-reference resolution, semantic labelling and part of speech tagging. The sentence generation process is achieved by a sentence realisation module. This module provide an adapted sentence model to fit a communicative intent, and then transform this model to generate a new sentence. Two methods are proposed to transform a sentence model into a generated sentence, according to the semantic content to express. In this document, we describe the complete labelling system applied to encyclopaedic content to obtain the sentence models. Then we present two models of sentence generation. The first generation model substitute the semantic content to an original sentence content. The second model is used to find numerous proto-sentences, structured as Subject, Verb, Object, able to fit by part a whole communicative intent, and then aggregate all the selected proto-sentences into a more complex one. Our experiments of sentence generation with various configurations of our system have shown that this new approach of NLG have an interesting potential

Disertační práce začíná rešerší výpočtů pro návrh sendvičových nosníků, desek a složitějších konstrukcí, kde zaujímá významnou roli MKP. Dále jsou popsány optimalizační metody pro ujasnění široké oblasti matematického programování a základních principů topologické optimalizace až po její implementaci na kompozitní konstrukce jinými autory. Pro názornost jsou zmíněny jak analytické, tak i numerické přístupy k optimalizaci sendvičů, kde numerické přístupy umožňují řešit daleko širší oblast úkolů. Cíl disertační práce je stanoven jako implementace zautomatizovaného algoritmu pro optimalizaci za účelem vylepšení návrhového procesu sendvičů s ohledem na napjatost a únosnost. Cíle je dosaženo prostřednictvím vlastní implementace gradientní optimalizace založené na principech topologické optimalizace, známé jako diskrétní optimalizace materiálu (Discrete Material Optimization - DMO) a jejích variant, které pomáhají najít optimální vrstvení. Přístup k materiálové interpolaci a interpolaci poruchový omezujících podmínek je vyvinut a naprogramován v pythonu za použití teorie smykových deformací prvního řádu (First Order Shear Deformation Theory - FSDT) pro vyhodnocení napětí na elementech na základě zatížení daného MKP řešičem Nastran. Gradientní optimalizér hledá nejlepší materiály pro každou vrstvu potahu sendviče a jádra z definovaných kandidátů. Program je odzkoušený na příkladech různé složitosti od nosníku tvořeného jedním elementem, kde je skutečné optimum známé, až po praktickou úlohu sendvičové kuchyňky z dopravního letadla. Výsledky ukázaly, že algoritmus je schopen dosáhnout diskrétního řešení bez (významného) narušení omezujících podmínek a může tedy být prakticky využit ke zefektivnění koncepčního návrhu sendvičů.

This work focuses on examination of hyaluronan-sulfactant aggregates in term of determination of aggregate number. The value of critical micellar concentration (CMC) cetyltrimethylammonium bromide (CTAB) in three different solvents (water, phosphate buffer and physiological solution). Next the effect of the native hyaluronan supplement on the value of CMC was examined. It wasfound out that the solvent has the biggest effect on the value of CMC whilst the hyaluronan supplement affects CMC only a little. The aggregate number (Nagg) CTAB and the effect of the native hyaluronan supplement were determined out by means of fluorescence quenching. Pyrene was used as a fluorescence probe. Iodine and cetylpyridinium chloride (CPC) were used as quenchers. Sulfactant was dissolved in three different solvents (water, phosphate buffer and physiological solution). Not only the hyaluronan supplement but also the used solvent has the strong effect on the value of the aggregate number. When using 10mM CTAB dissolved in physiological solution the value of Nagg was 119 ± 4 while the value was half in buffer. Then we found out that in most cases the hyaluronan supplement reduces the value of the aggregate number.

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[pt] Esta pesquisa focou-se no estudo da reologia de emulsões A O preparadas com diferentes óleos crus, dando atenção especial ao seu comportamento quando sujeitas a forças brownianas e hidrodinâmicas. Em uma microescala, as interações partícula-partícula e partícula-meio, ambas envolvidas no fenômeno de agregação, definem o comportamento reológico da emulsão devido às complexas estruturas criadas pelas gotículas quando sua concentração aumenta. Um estudo experimental foi realizado para visualizar as características da emulsão de acordo com sua concentração de fase dispersa e a taxa de cisalhamento aplicada, verificando-se a existência de tanto o fenômeno de coalescência quanto o de floculação durante o cisalhamento. A modelagem das interações entre as gotículas permitiu a previsão do comportamento da emulsão a partir da termodinâmica de coloides. Com isso, uma metodologia que ajustasse os dados experimentais incluindo parâmetros da taxa de cisalhamento e da concentração da fase dispersa foi proposto. Essa metodologia foi então aplicada a algumas equações reológicas comuns, encontradas na literatura. Este trabalho enfatiza a importância do estudo de emulsões em escala micro a fim de obter uma melhor compreensão dos processos de formação e quebra das complexas estruturas randômicas de agregados. Isso permite prever seu comportamento reológico e propor um modelo fenomenológico que o descreva. / [en] This research focused on studying the rheology of W O emulsions formed by different crude oils, with special attention to their behavior when subjected to Brownian and hydrodynamic forces. At a microscale level, particle-particle and particle-medium interactions, both of which are involved in the phenomenon of aggregation, define the emulsion s rheological behavior due to the complex structures created by the droplets as their concentration rises. An experimental study was performed in order to visualize the emulsions characteristics according to its disperse phase concentration and the shear rate applied, verifying the existence of both coalescence and flocculation phenomena during shearing. The modeling of interactions between droplets allowed the prediction of the emulsion s behavior by colloidal thermodynamics. With it, a methodology to fit the experimental data that included both the shear rate and disperse phase concentration parameters was proposed. This work emphasizes the importance of studying emulsion systems at a micro-scale level in order to obtain a better comprehension of the formation and breakage processes of complex and random aggregate structures. This allows the prediction of the emulsion s rheological behavior, and the proposition of a phenomenological model to best describe it.

<p>Antibody-drug conjugates (ADCs) combine the cytotoxicity of traditional chemotherapy with the site-specificity of antibodies by conjugating payloads to antibodies with immunoaffinity. However, the conjugation alters the physicochemical properties of antibodies, increasing the risks of various types of degradation. The effects of common risk factors such as pH, temperature, and light on the stability of ADCs differ from their effects on monoclonal antibodies (mAb) due to these altered physicochemical properties. </p> <p>To date, ADC researchers have developed linkers with improved <i>in vivo</i> stability, and begun to understand the deconjugation mechanisms <i>in vivo</i>. In contrast, the <i>in vitro</i> stability of ADCs has not gained comparable attention. All nine of the U.S. FDA approved ADCs are lyophilized to minimize the potential for degradation. However, there are few studies on the solid-state stability of ADCs. To evaluate lyophilized solids, pharmaceutical development relies heavily on accelerated stability studies, which take months to determine the best formulation. Characterization methods that are often used orthogonally with accelerated studies include Fourier-transform infrared spectroscopy (FT-IR), Raman spectroscopy, near-infrared spectroscopy (NIR), differential scanning calorimetry (DSC), and x-ray powder diffraction (XRPD). Results from these methods are often poorly correlated with stability, however. Thus, stability evaluation of solid-state ADC products, and other recombinant protein drugs, is often a bottleneck in their development.</p> <p>To provide knowledge on how to improve the <i>in vitro</i> stability of lyophilized ADC formulations, the solid-state stability of ADC formulations with varying risk factors was studied in this dissertation project. The first study investigated interactions between an ADC and excipients in terms of solid-state stability enhancement. The second study investigated the process-driven instability of ADCs during lyophilization using various concentrations of ADCs. The first two studies incorporate a new method called solid-state hydrogen/deuterium exchange coupled with mass spectrometry (ssHDX-MS) as an analytical predictor of solid-state stability. The last study investigated the effects of pH on the stability of labile hydrazones, as a model for common linker chemistry used in ADCs. </p>