INTRODUÇÃO: Racional: A alta atividade plaquetária residual (AAPR) em uso do AAS é considerada um fator de mau prognóstico em portadores de síndrome isquêmica miocárdica instável (SIMI). Adicionalmente, as taxas de prevalência de AAPR verificadas em diferentes estudos realizados na fase aguda das SIMI são consideradas elevadas em relação às verificadas em portadores de doença arterial coronariana estável. Todavia, não está bem demostrado se essa elevada prevalência de AAPR diagnosticada na fase aguda das SIMI representa um fenômeno transitório, desaparecendo na fase tardia, ou se é um estado permanente, independente da fase aguda. MÉTODOS: O objetivo primário do presente estudo foi o de comparar, em pacientes com SIMI sem supradesnível do segmento ST, a resposta antiplaquetária ao AAS nas fases aguda e tardia na mesma população. Foram incluídos 70 pacientes com SIMI sem supradesnível de ST (77% com angina instável e 22% com IAM sem supra de ST), com idade média de 64,97 anos, sendo 54% do sexo feminino, todos em uso de AAS na dose de 100 a 200mg por pelo menos sete dias anteriores à inclusão. Os pacientes foram submetidos a cinco testes de agregação plaquetária na fase aguda, e os mesmos testes foram repetidos na fase tardia, três meses depois: VerifyNowAspirin®, agregometria de sangue total (AST) com ácido aracdônico (AA) e colágeno, tromboxane B2 sérico, PFA-100. RESULTADOS: De acordo com os testes COX-1 específicos (VFN e AST com AA), a AAPR em uso do AAS foi mais prevalente na fase aguda das SIMI do que na fase tardia (VFN: 32,1% versus 16%, p=0,049; e AST com AA: 31,4% versus 12,8%, p=0,015). Os testes não específicos (AST com colágeno, PFA) e o teste bioquímico não conseguiram demonstrar diferenças entre as fases. A correlação entre os cinco testes realizados foi considerada fraca ou moderada. CONCLUSÃO: A alta prevalência de AAPR, apesar do uso da AAS durante as SIMI, reflete mais provavelmente um estado de hiper-reatividade plaquetária transitória, que se reverte na fase crônica e estável da DAC, de acordo com os testes COX-1 específicos. A correlação entre os testes plaquetários foi apenas moderada nos dois cenários / BACKGROUND: The high residual platelet activity (HRPA) in response to acetylsalicilic acid (ASA) is considered a poor prognostic factor in patients with acute coronary syndromes (ACS). Additionally, the HRPA prevalence rates reported by different studies in ACS patients are considered high compared to those reported in patients with stable coronary artery disease. However, it is not well demonstrated whether this high HRPA prevalence diagnosed during the acute phase represents a transient phenomenon, disappearing in the late phase, or if it is a permanent state, independent of the acute phase. The aim of this study was to compare platelet aggregation in response to ASA during the ACS acute phase with the platelet aggregation in chronic stable phase. METHODS: Inclusion of patients with non ST ACS who were on aspirin at a dose of 100mg to 200mg per day for at least seven days prior to inclusion. We conducted five tests of platelet aggregation in the first 48 hours and repeated them three months later: VerifyNow Aspirin® (VFN), Whole Blood aggregometry (WBA) with arachidonic acid (AA) and collagen, thromboxane B2, PFA-100®. We analyzed 70 patients (77% with unstable angina and 22% with non ST AMI), mean age 64.97 years, 54% female. According to the COX-1 specific tests, the HRPA was more frequent in the acute phase than in the chronic phase (VerifyNowAspirin®: 31.4% versus 12.8%, p=0.015; and WBA with AA: 32.1% versus 16%, p=0.049; respectively). The non specific tests (AST with collagen and PFA) and the biochemical test sTXB2 failed to show differences between the phases. The correlation between the five tests was considered weak or moderate. CONCLUSION: The high prevalence of RPA despite the use of aspirin during the acute phase of the SCA most likely reflects a state of transient platelet hyperreactivity, which is reversed in the chronic phase. The correlation between platelet tests was only moderate in both scenarios

L'amélioration de la qualité nutritionnelle des produits carnés cuits nécessite une meilleure compréhension des changements physicochimiques des protéines induits au chauffage. Ce travail porte sur l'analyse des mécanismes à l'origine des changements d'état des protéines afin de développer un modèle stoechio-cinétique de prédiction de l'effet de la composition et de la température sur ces changements. Un modèle expérimental, représentant l'environnement physicochimique du tissu musculaire (pH et force ionique), a permis de quantifier l'incidence spécifique de la chaleur, de la composition en fibres, en oxydants (fer, peroxyde d'hydrogène et vitamine C) et en antioxydants (enzymatiques, vitaminique et peptidique) sur l'oxydation, la dénaturation thermique et l'agrégation des protéines. Le modèle stoechio-cinétique est constitué de 43 réactions, représentant l'ensemble des phénomènes mis en jeu dans le modèle expérimental : chimie de Fenton, attaques radicalaires des acides aminés et dénaturation thermique. La résolution du système d'équations différentielles permet de calculer les concentrations des composés au cours du chauffage ; 3 constantes de vitesse inconnues ont été ajustées à partir des cinétiques expérimentales. Les résultats expérimentaux montrent : (1) un effet synergique des oxydants et du chauffage sur les oxydations, (2) une incidence négligeable des oxydants sur la dénaturation thermique et l'agrégation, (3) une sensibilité accrue des protéines de fibres α-white aux oxydations et à la dénaturation thermique par rapport à celles de fibres β-red et (4) un important effet de la nature des oxydants et des antioxydants sur les taux d'oxydation. Les prédictions du modèle stoechio-cinétique permettent de reproduire les tendances expérimentales. En partant de cette base, les modèles expérimentaux et mathématiques pourront être complexifiés progressivement pour avoir un outil prédictif de la qualité nutritionnelle des viandes cuites. / Improving the nutritional quality of cooked meat products needs a better understanding of protein physicochemical changes induced by heating. This study aims to analyse the mechanisms responsible to protein state changes, in the goal to develop a predictive stoichio-kinetic model of effect of composition and temperature on these changes. An experimental model which represent the physicochemical environment of meat tissue (pH and ionic strength) allowed to quantify the specific effect of heating, composition in fibres, in oxidants (iron, hydrogen peroxide and vitamin C) and in antioxidants (enzymes, vitamins and peptides) on oxidations, thermal denaturation (hydrophobicity) and aggregation of proteins. The stoichio-kinetic model is composed of 43 reactions which represent all phenomenon involved in the experimental model : Fenton chemistry, radical attack on amino acids and thermal denaturation. A system of differential equation solver allows to determine the concentration of compounds during heating ; 3 unknown rate constants were adjusted with experimental kinetics. Experimental results show : (1) a synergistic effect of oxidants and heating on protein oxidation, (2) a negligible impact of oxidants on thermal denaturation and aggregation (3) a significant higher sensitivity to oxidation and thermal denaturation of protein from α-white than those from β-red, (4) an important effect of the composition in oxidants and antioxidants on the protein oxidation levels. Stoichio-kinetic model predictions reproduce experimental tendencies. From this base, experimental and stoichio-kinetic models could be progressively complexified to obtain a predictive tool of nutritional quality of meat.

Notre principal objectif est d'améliorer la qualité des prévisions de production d'énergie photovoltaïque (PV). Ces prévisions sont imparfaites à cause des incertitudes météorologiques et de l'imprécision des modèles statistiques convertissant les prévisions météorologiques en prévisions de production d'énergie. Grâce à une ou plusieurs prévisions météorologiques, nous générons de multiples prévisions de production PV et nous construisons une combinaison linéaire de ces prévisions de production. La minimisation du Continuous Ranked Probability Score (CRPS) permet de calibrer statistiquement la combinaison de ces prévisions, et délivre une prévision probabiliste sous la forme d'une fonction de répartition empirique pondérée.Dans ce contexte, nous proposons une étude du biais du CRPS et une étude des propriétés des scores propres pouvant se décomposer en somme de scores pondérés par seuil ou en somme de scores pondérés par quantile. Des techniques d'apprentissage séquentiel sont mises en oeuvre pour réaliser cette minimisation. Ces techniques fournissent des garanties théoriques de robustesse en termes de qualité de prévision, sous des hypothèses minimes. Ces méthodes sont appliquées à la prévision d'ensoleillement et à la prévision de production PV, fondée sur des prévisions météorologiques à haute résolution et sur des ensembles de prévisions classiques. / Our main objective is to improve the quality of photovoltaic power forecasts deriving from weather forecasts. Such forecasts are imperfect due to meteorological uncertainties and statistical modeling inaccuracies in the conversion of weather forecasts to power forecasts. First we gather several weather forecasts, secondly we generate multiple photovoltaic power forecasts, and finally we build linear combinations of the power forecasts. The minimization of the Continuous Ranked Probability Score (CRPS) allows to statistically calibrate the combination of these forecasts, and provides probabilistic forecasts under the form of a weighted empirical distribution function. We investigate the CRPS bias in this context and several properties of scoring rules which can be seen as a sum of quantile-weighted losses or a sum of threshold-weighted losses. The minimization procedure is achieved with online learning techniques. Such techniques come with theoretical guarantees of robustness on the predictive power of the combination of the forecasts. Essentially no assumptions are needed for the theoretical guarantees to hold. The proposed methods are applied to the forecast of solar radiation using satellite data, and the forecast of photovoltaic power based on high-resolution weather forecasts and standard ensembles of forecasts.

Le développement de nanomédicaments capables de contrecarrer les propriétés biopharmaceutiques défavorables de l'amphotéricine B (AmB) représente un enjeu important. L'AmB est en effet une molécule très efficace pour le traitement des infections fongiques systémiques et aussi pour la leishmaniose, mais difficile à formuler efficacement, quelle que soit la voie d'administration. Cette molécule particulièrement hydrophobe souffre de limitations importantes en raison de sa tendance prononcée à l'agrégation dans les conditions physiologiques. La première partie de cette thèse a consisté à vérifier l'hypothèse selon laquelle le degré d'agrégation de l'AmB pourrait avoir un fort impact sur certaines de ses propriétés biopharmaceutiques et pharmacocinétiques. Dans cet objectif, l'albumine a été utilisée pour produire avec l'AmB des complexes de taille contrôlée. Les caractéristiques morphologiques des objets colloïdaux formés ont été déterminées par spectroscopie UV-Vis et par dichroïsme circulaire. Ainsi, l'impact de l'état de l'agrégation sur la perméabilité intestinale d'une part et la reconnaissance éventuellement des agrégats par le système immunitaire d'autre part a été étudié. La deuxième partie de ce travail a été axée sur le développement des micro et nanotransporteurs destinés à surmonter la barrière d'absorption élevée contre AmB après son administration orale. À cet effet, des micro- et nano-émulsions chargées en AmB ont été préparée afin d'estimer leur capacité à améliorer la perméabilité de l'AmB au travers de l'épithélium digestif de rat. Le modèle de la Chambre d’Ussing a été utilisé à cet effet. Aucun passage de l’AmB n'a pu être détecté dans chacune des conditions expérimentales testées. Toutefois, les données électrophysiologiques ont montré une diminution de la viabilité des tissus, attribuable à la grande toxicité de l'AmB, et dépendante de l'état d'agrégation de l'AmB lorsque ces objets sont au contact avec le tissu. Ces essais de perméation menés sur des tissus sains au niveau jéjunal suggèrent que le transport de l'AmB par les voies paracellulaire et/ou transcellulaire est sans doute marginal. Cependant, la littérature rapporte que qu'une absorption par voie orale de l'AmB, bien que peu importante, peut être observée in vivo. Ceci suggère donc que d'autres voies d'absorption pourraient être mises en oeuvre, parmi lesquelles la capture d'agrégats d'AmB au niveau des plaques de Peyer et l'accès à la voie lymphatique pourraient représenter des voies d'absorption alternatives. Enfin, l'emploi d'un autre système de transporteur conçu pour atteindre le colon et assurer la délivrance colonique grâce à l'action enzymatique bactérienne locale a été envisagé. Dans cet objectif, un biopolymère naturel et dégradable par des enzymes, le xylane, a été sélectionné. Le xylane est un polysaccharide présent dans les grains, de céréales et de plantes angiospermes qui est spécifiquement dégradé dans la région du côlon, grâce à l'action enzymatique du microbiote. Pour cela, un procédé original de préparation de particules a été mis en oeuvre consistant tout d'abord à produire une émulsion eau-dans-eau de xylane en présence de PEG, suivie d'une phase de réticulation du xylane au moyen du trimétaphosphate de trisodium. La méthode a permis la production de nano et de microparticules allant de 380 nm à 4,5 μm et les paramètres contrôlant le processus ont été identifiés. Ce processus, respectueux de l'environnement et ne nécessitant pas l'emploi de solvants organiques, pourrait être appliqué à la délivrance colonique de AmB. / This thesis is part of the development and evaluation of nanomedicines potentially able to overcome unfavorable biopharmaceutical properties of amphotericin B (AmB), a highly effective molecule used for the treatment of systemic fungal infections and leishmaniasis, but difficult to formulate efficiently, whatever the route of delivery. It is believed that this hydrophobic molecule suffers from severe limitations due to its prounounced tendency to aggregate under physiological conditions. The first part of the thesis was driven on the hypothesis that the degree of aggregation of AmB could have a strong impact on some of its pharmacokinetics properties. For this purpose albumin has been used to produce controlled complexes between albumin and AmB in order to control AmB aggregation states. The morphological characteristics of the resulting colloidal objects have been carefully characterized by UV-Vis spectroscopy and circular dichroism. Furthermore, the impact of aggregation state on both the intestinal permeability and a possibly expected recognition of the aggregates by the immunological system were investigated. The second part of this work was focused on the development of micro- and nanocarriers intended to overcome the absorption barrier raised against AmB after oral delivery. For this purpose, AmB was loaded into micro- and nanoemulsions to evaluate a possible permeability enhancement effect through the intestinal membrane, which was evaluated in ratas using the Ussing chamber model. No detectable permeation was seen in any of the experimental conditions. However, the electrophysiological data showed tissue viability losses due to the strong toxicity of AmB, that were dependent on the agregation state of AmB when in contact with the tissue. It was also concluded from detailed permeation experiments in healthy tissues that paracellular and transcellular routes were likely to be only marginal pathways when oral absorption are observed in vivo, as reported in the literature. The likeness of other possible absorption pathways, including Peyer's patches capture and lymphatic pathway implication for agregated particles has been discussed. Finally, another particulate system intended for colonic delivery and based on xylan, a natural and enzymatically degradable biopolymer, has been investigated. Xylan is a polysaccharide present in grains, cereals and angiosperm plants that is specifically degraded on colon region, by the microbiota. An original process consisting in a water-in-water emulsion of xylan in presence of PEG followed by a crosslinking phase using trisodium trimetaphosphate has been developed, making possible the production of xylan-based biocompatible micro- and nanospheres ranging from 380 nm to 4.5 μm, depending on the parameters in the process. This eco-friendly process is free of harmful solvents and has potential application for the delivery of AmB at the colonic level.

Les erreurs des modèles de prévision numérique du temps (PNT) peuvent être réduites par des méthodes de post-traitement (dites d'adaptation statistique ou AS) construisant une relation statistique entre les observations et les prévisions. L'objectif de cette thèse est de construire des AS de prévisions de vent pour la France sur la grille de plusieurs modèles de PNT, pour les applications opérationnelles de Météo-France en traitant deux problèmes principaux. Construire des AS sur la grille de modèles de PNT, soit plusieurs milliers de points de grille sur la France, demande de développer des méthodes rapides pour un traitement en conditions opérationnelles. Deuxièmement, les modifications fréquentes des modèles de PNT nécessitent de mettre à jour les AS, mais l'apprentissage des AS requiert un modèle de PNT inchangé sur plusieurs années, ce qui n'est pas possible dans la majorité des cas.Une nouvelle analyse du vent moyen à 10 m a été construite sur la grille du modèle local de haute résolution (2,5 km) de Météo-France, AROME. Cette analyse se compose de deux termes: une spline fonction de la prévision la plus récente d'AROME plus une correction par une spline fonction des coordonnées du point considéré. La nouvelle analyse obtient de meilleurs scores que l'analyse existante, et présente des structures spatio-temporelles réalistes. Cette nouvelle analyse, disponible au pas horaire sur 4 ans, sert ensuite d'observation en points de grille pour construire des AS.Des AS de vent sur la France ont été construites pour ARPEGE, le modèle global de Météo-France. Un banc d'essai comparatif désigne les forêts aléatoires comme meilleure méthode. Cette AS requiert un long temps de chargement en mémoire de l'information nécessaire pour effectuer une prévision. Ce temps de chargement est divisé par 10 en entraînant les AS sur des points de grille contigü et en les élaguant au maximum. Cette optimisation ne déteriore pas les performances de prévision. Cette approche d'AS par blocs est en cours de mise en opérationnel.Une étude préalable de l'estimation du « continuous ranked probability score » (CRPS) conduit à des recommandations pour son estimation et généralise des résultats théoriques existants. Ensuite, 6 AS de 4 modèles d'ensemble de PNT de la base TIGGE sont combinées avec les modèles bruts selon plusieurs méthodes statistiques. La meilleure combinaison s'appuie sur la théorie de la prévision avec avis d'experts, qui assure de bonnes performances par rapport à une prévision de référence. Elle ajuste rapidement les poids de la combinaison, un avantage lors du changement de performance des prévisions combinées. Cette étude a soulevé des contradictions entre deux critères de choix de la meilleure méthode de combinaison : la minimisation du CRPS et la platitude des histogrammes de rang selon les tests de Jolliffe-Primo. Il est proposé de choisir un modèle en imposant d'abord la platitude des histogrammes des rangs. / Errors of numerical weather prediction (NWP) models can be reduced thanks to post-processing methods (model output statistics, MOS) that build a statistical relationship between the observations and associated forecasts. The objective of the present thesis is to build MOS for windspeed forecasts over France on the grid of several NWP models, to be applied on operations at Météo-France, while addressing the two main issues. First, building MOS on the grid of some NWP model, with thousands of grid points over France, requires to develop methods fast enough for operational delays. Second, requent updates of NWP models require updating MOS, but training MOS requires an NWP model unchanged for years, which is usually not possible.A new windspeed analysis for the 10 m windspeed has been built over the grid of Météo-France's local area, high resolution (2,5km) NWP model, AROME. The new analysis is the sum of two terms: a spline with AROME most recent forecast as input plus a correction with a spline with the location coordinates as input. The new analysis outperforms the existing analysis, while displaying realistic spatio-temporal patterns. This new analysis, now available at an hourly rate over 4, is used as a gridded observation to build MOS in the remaining of this thesis.MOS for windspeed over France have been built for ARPEGE, Météo-France's global NWP model. A test-bed designs random forests as the most efficient MOS. The loading times is reduced by a factor 10 by training random forests over block of nearby grid points and pruning them as much as possible. This time optimisation goes without reducing the forecast performances. This block MOS approach is currently being made operational.A preliminary study about the estimation of the continuous ranked probability score (CRPS) leads to recommendations to efficiently estimate it and to generalizations of existing theoretical results. Then 4 ensemble NWP models from the TIGGE database are post-processed with 6 methods and combined with the corresponding raw ensembles thanks to several statistical methods. The best combination method is based on the theory of prediction with expert advice, which ensures good forecast performances relatively to some reference forecast. This method quickly adapts its combination weighs, which constitutes an asset in case of performances changes of the combined forecasts. This part of the work highlighted contradictions between two criteria to select the best combination methods: the minimization of the CRPS and the flatness of the rank histogram according to the Jolliffe-Primo tests. It is proposed to choose a model by first imposing the flatness of the rank histogram.

L'élévation de la concentration du calcium (Ca2+) cytosolique est responsable de l’activation plaquettaire. Cette élévation est due à l'entrée du Ca2+ à partir du milieu extérieur (influx) ou sa translocation (mobilisation) dans le cytosol depuis ses réserves internes. Les SERCAs (Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPases) pompent le Ca2+ depuis le cytosol vers les réserves internes, maintenant le Ca2+ cytosolique bas (100 nM) et les plaquettes au repos. D'autre part elles assurent une concentration calcique élevée (≥1 mM) dans les réserves calciques permettant sa mobilisation, et enfin modulent l'intensité et la forme du signal calcique lors de l'activation. Mais les rôles respectifs des SERCAs plaquettaires, SERCA2b et SERCA3, sont encore mal définis. D’où l’intérêt de mon projet qui a été de déterminer si SERCA3 avait un rôle fonctionnel précis et spécifique. Nous avons observé sur des souris SERCA3-/- un défaut de l'hémostase et s’accompagne d’une résistance à la thrombose dû à un déficit de sécrétion d'ADP, entrainant un défaut d'agrégation et d'adhérence. SERCA3 semble contrôler une voie de sécrétion initiale d'ADP capable d’agir en synergie avec une faible activation plaquettaire, aboutissant à un renforcement de la sécrétion et de l'agrégation. De plus, l’utilisation des inhibiteurs pharmacologiques spécifiques de SERCA2b (thapsigargine) ou SERCA3 (tBHQ), a montré que la sécrétion initiale d'ADP n'était pas dépendante de la mobilisation des réserves SERCA2b mais dépendait spécifiquement des réserves SERCA3. Nous avons retrouvé la même voie de sécrétion d'ADP dépendante de SERCA3 dans les plaquettes humaines. Nous avons en particulier montré par le suivi d'une cohorte de patientes atteintes d'obésité morbide, un déficit d'agrégation, une faible mobilisation calcique et un taux faible de SERCA3 plaquettaire, revenus à la normale après retour à un poids normal après chirurgie bariatrique. Surtout nous avons retrouvé, dans les plaquettes de ces patientes obèses, un défaut de sécrétion d'ADP associé au défaut de SERCA3. Il s'agit du premier défaut de SERCA3 plaquettaire lié à une pathologie humaine. Nous avons ensuite montré que la sécrétion initiale d'ADP était rapide (5 sec) et entièrement dépendante de SERCA3. A l'aide d'une sonde calcique fluorescente membranaire (FURA2-NearMem-AM), nous avons démontré l’existence d’une mobilisation calcique juxta-membranaire spécifique de SERCA3, indépendante de l'ADP, correspondant donc à une sécrétion primaire. Cette mobilisation SERCA3 s'est avérée indépendante d'IP3, mais dépendante du NAADP, qui mobilise spécifiquement les réserves SERCA3 et non SERCA2b. En conclusion, nous avons mis en évidence une nouvelle voie d'activation plaquettaire, indépendante de l'IP3 mais dépendante du NAADP qui libère le Ca2+ des stocks internes dépendants de SERCA3 et spécifiquement engagés dans la libération précoce d'ADP lors de l'activation plaquettaire. Ces données identifient de nouvelles cibles avec un intérêt thérapeutiques anti-thrombotiques potentiel. / The elevation of cytosolic calcium (Ca2 +) is responsible for platelet activation. This elevation is due to the entry of Ca2 + from the extracellular medium (influx) where its translocation (mobilization) into the cytosol from its Ca2+ stores. SERCAs (Sarco / EndoplasmicReticulumCa2 + ATPases) pump Ca2 + from the cytosol to the Ca2+ stores, maintaining low cytosolic Ca2 + (100 nM) and platelets at resting state. On the other hand, they ensure a high calcium concentration (≥ 1 mM) in the Ca2+ stores allowing its mobilization, and finally modulate the intensity and the shape of the Ca2 signal during the activation. However, the respective roles of SERCA platelets, SERCA2b and SERCA3, are still poorly defined. Hence the interest of my project which was to determine if SERCA3 had a precise and specific functional role. We observed in SERCA3 - / - mice a defect in hemostasis that is accompanied by resistance to thrombosis due to ADP secretion deficiency, resulting in a lack of aggregation and adhesion. SERCA3 seems to control an initial pathway of ADP secretion able to acting in synergy with low platelet activation, resulting in increased secretion and aggregation. In addition, the use of specific pharmacological inhibitors of SERCA2b (thapsigargine) or SERCA3 (tBHQ) showed that the initial secretion of ADP was not dependent on the mobilization of SERCA2b stores, but was specifically dependent on SERCA3 stores. We found the same SERCA3-dependent ADP secretion pathway in human platelets. In particular, we observed a defect of platelet aggregation, low Ca2+ mobilization and low platelet SERCA3 levels in a cohort of patients with morbid obesity compared to control subjects. Platelet functions and SERCA3 levels are restored after weight loss by a surgery bariatric. Above all, we found in the platelets of these obese patients, a defect of secretion of ADP associated with the defect of SERCA3. This is the first defect of platelet SERCA3 related to human pathology. We then showed that the initial secretion of ADP was rapid (5 sec) and entirely dependent on SERCA3. Using a membrane fluorescent Ca2+ probe (FURA2-NearMem-AM), we have demonstrated the existence of a juxta-membrane-specific calcium mobilization specific to SERCA3, independently of ADP, corresponding to primary secretion. This SERCA3 mobilization proved to be independent of IP3, but dependent on the NAADP, which specifically mobilizes the SERCA3 and not SERCA2b reserves. In conclusion, we have demonstrated a new platelet activation pathway, independent of IP3 but dependent on NAADP, which releases Ca2 + from SERCA3 dependent stores and specifically involved in the early release of ADP during platelet activation. These data identify new targets with a potential interest of anti-thrombotic therapy.

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Durant les dix dernières années, l'infrastructure informatique et l'infrastructure industrielle ont évolué de manière à passer de systèmes monolithiques à des systèmes hétérogènes, autonomes et largement distribués. Tous les systèmes ne peuvent pas coexister de manière isolée et exigent que leurs données soient partagées de manière à accroître la productivité de l'entreprise. En fait, nous progressons vers des systèmes complexes plus vastes où des millions des systèmes doivent être intégrés. Ainsi, l'exigence d'une solution d'interopérabilité peu coûteuse et rapide devient un besoin essentiel. Aujourd'hui, les solutions imposent les normes ou les middlewares pour gérer cette problématique. Cependant, ces solutions ne sont pas suffisantes et nécessitent souvent des développements ad-hoc spécifiques. Ainsi, ce travail propose l'étude et le développement d'une architecture d'interopérabilité générique, modulaire, agnostique et extensible basée sur des principes de l'architecture dirigée par les modèles et les concepts de la séparation de préoccupations. Il vise à promouvoir l'interopérabilité et l'échange de données entre les systèmes hétérogènes en temps réels sans obliger les systèmes à se conformer à des normes ou technologies spécifiques. La proposition s'applique à des cas d'usages industriels dans le contexte de réseau de distribution de gaz français. La validation théorique et empirique de notre proposition corrobore note hypothèses que l'interopérabilité entre les systèmes hétérogènes peut être atteinte en utilisant les concepts de la séparation de préoccupations et de l'ingénierie dirigée par les modèles et que le coût et le temps pour promouvoir l'interopérabilité est réduit en favorisant les caractéristiques de la réutilisabilité et de l'extensibilité. / Over the last decade, the information technology and industrial infrastructures have evolved from containing monolithic systems to heterogeneous, autonomous, and widely distributed systems. Most systems cannot coexist while completely isolated and need to share their data in order to increase business productivity. In fact, we are moving towards larger complex systems where millions of systems and applications need to be integrated. Thus, the requirement of an inexpensive and fast interoperability solution becomes an essential need. The existing solutions today impose standards or middleware to handle this issue. However, these solutions are not sufficient and often require specific ad-hoc developments. Thus, this work proposes the study and the development of a generic, modular, agnostic and extensible interoperability architecture based on modeling principles and software engineering aspects. It aims to promote interoperability and data exchange between heterogeneous systems in real time without requiring systems to comply with specific standards or technologies. The industrial use cases for this work takes place in the context of the French gas distribution network. The theoretical and empirical validation of our proposal corroborates assumptions that the interoperability between heterogeneous systems can be achieved by using the aspects of separation of concerns and model-driven engineering. The cost and time to promote the interoperability are also reduced by promoting the characteristics of re-usability and extensibility.

Nous assistons ces dernières années à une émergence constante de nouvelles applications, notamment pour les services audiovisuels. Ces applications imposent au réseau un certain nombre de contraintes pour qu’elles puissent fonctionner correctement. Le développement de mécanismes permettant d’offrir une garantie à ces contraintes, est donc devenu un objectif crucial. La norme IEEE 802.16j est l’une des solutions sans fil qui propose plus de ressources afin de supporter les nouveaux services de télécommunications. Dans la présente thèse, nous focalisons notre étude sur la problématique de la qualité de service dans les réseaux WiMAX relais. Nos contributions se regroupent à travers les étapes ci-dessous : Nous proposons un protocole de routage multicast pour les services IPTV (HDTV, SD-TV, Web-TV et Mobile-TV). Ce protocole repose d’une part sur un nouveau mécanisme de construction de l’arbre multicast basé sur les nombres premiers et d’autre part, sur une nouvelle méthode d’agrégation basée sur le standard de compression Vidéo «SVC». L’objectif est de supporter l’hétérogénéité des utilisateurs tout en optimisant la consommation des ressources. Par ailleurs, nous étudions le problème d’ordonnancement dans les réseaux WiMAX. Nous proposons un algorithme d’ordonnancement adaptatif AWRR, ce dernier se base sur une technique à charge pondérée. L’objectif est d’ajuster dynamiquement le poids de chaque classe de service, en prenant en compte la charge de la file d’attente et les contraintes de la QoS. Enfin, nous nous intéressons à l’étude de la problématique du chemin optimal contraint. Nous proposons une solution déterministe basée sur une fonction de coût. Notre fonction permet aussi d’assurer le contrôle d’admission, elle se base sur deux fonctions de coût élémentaires qui prennent en compte quatre critères de QoS. / Over recent years, new applications steadily developed in a tremendous space, especially in audiovisual services area. The present applications have some of constraints to work properly. The developments of mechanism which enable to overcome these constraints become a critical issue in this area. The IEEE 802.16j standard is one of wireless communication technology which offering more resources to support new telecommunication services. In this thesis, we focus our research on the problem of quality of service (QoS) inWiMAX relay networks. Our contributions are classified as follows : we proposed a multicast routing protocol for IPTV services (such as HD-TV, SD-TV, Web-TV and Mobile-TV). This proposed protocol used a new multicast tree construction mechanism based-on prime numbers. We also developed a new aggregation method based on standard video compression called Scalable Video Coding (SVC). Our goal is to support user’s heterogeneity while optimizing resources consumption. In addition, we studied the problem of scheduling inWiMAX networks.We proposed an adaptive scheduling algorithm AWRR for IPTV services. The aim of this method is to support QoS constraints by using two schedulers, and assigning a dynamic value to each service queue. Finally, we interested to study about the problem of path selection. We proposed a solution based on a deterministic cost function. This function also ensures admission control based on two basic cost functions which include four QoS criteria. This thesis has been prepared in the MIPS/GRTC laboratory, University of Haute Alsace, under a research contract external (CRE) framework with France Telecom R&D. All proposed mechanisms were evaluated by the simulator QualNet, Matlab and mathematical analysis.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par la mort des neurones moteurs. La perte de ces neurones entraîne une faiblesse musculaire qui évolue progressivement vers la paralysie et mène invariablement au décès des personnes atteintes en quelques années seulement. L’hétérogénéité et la complexité des mécanismes qui sous-tendent les déficits moteurs chez ces patients ralentissent considérablement la découverte de nouveaux médicaments. Toutefois, certains de ces mécanismes semblent jouer un rôle particulièrement important dans le déclenchement et la progression de la maladie, et constituent ainsi des cibles thérapeutiques de choix. C’est le cas notamment de l’agrégation protéique, omniprésente chez les patients, qui trahit un dérèglement global de l’homéostasie des protéines dans la SLA. Nous avons donc émis l’hypothèse qu’un traitement visant à réguler la gestion des protéines permettrait, en réduisant l’agrégation protéique, de diminuer la mort des motoneurones et de prévenir ainsi l’apparition des symptômes moteurs caractéristiques de la maladie chez des souris porteuses de la mutation SOD1G93A. Nous avons analysé l’impact de ce traitement sur la fonction motrice, la contraction musculaire et l’intégrité de la jonction neuromusculaire (JNM), la synapse entre les neurones moteurs et les muscles. Son administration au stade présymptomatique de la maladie s’est avérée moins efficace que prévu : on ne note pas d’améliorations significatives des déficits moteurs ou de l’intégrité de la JNM. Cependant, les résultats obtenus sont encourageants et laissent croire que ce traitement pourrait être encore plus efficace à l’apparition des symptômes, ce qui lui confère un grand potentiel thérapeutique. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by the death of motor neurons. The loss of these neurons causes muscle weakness, which evolves to paralysis and invariably leads to the death of those affected in just a few years. The heterogeneity and complexity of the mechanisms underlying motor deficits in these patients significantly slow the discovery of new efficient drugs. However, some of these mechanisms seem to play a particularly important role in the onset and progression of the disease, and thus constitute a preferred therapeutic target. This is the case with protein aggregation, which is omnipresent in patients and betrays a global disruption of protein homeostasis in ALS. We therefore hypothesized that a treatment aimed at regulating protein management would, by reducing protein aggregation, prevent the death of motor neurons and the appearance of the motor symptoms characteristic of ALS in mutant SOD1G93A mice. We analyzed the impact of this treatment on motor function, muscle contraction and on the structural integrity of the neuromuscular junction (NMJ), the synapse between motor neurons and muscles. Overall, administration of our treatment at the presymptomatic stage of the disease was less effective than expected: neither motor deficits nor NMJ integrity were significantly improved. However, these results remain very encouraging: the trends seem to indicate a positive effect of the treatment, which even slightly improves the strength generated by muscle contractions. Our data suggests that this treatment could be even more effective at the symptoms onset, which grants it great therapeutic potential.