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Pour une grande majorité d’espèces, l’olfaction contribue à la survie, et pour d’autres elle suscite en plus des réponses hédoniques qui guident les comportements, qu’ils soient appétitifs ou aversifs. C’est le cas notamment de l’espèce humaine chez qui les réponses hédoniques aux odeurs contribuent de façon importante à la régulation de certains de nos comportements (plaisir alimentaire, plaisir d’humer, reproductif peut être). Bien que cette valeur émotive que l’on confère à l’odorat soit incontestée, son déterminisme reste encore flou et finalement peu étudié. Un grand nombre de données de la littérature mettent l’accent sur le rôle de l’expérience et de l’apprentissage sur la mise en place des réponses hédoniques chez l’Homme. Cependant, même si ces données nous éclairent sur les déterminants de la perception émotionnelle des odeurs à l’âge adulte, elles ne précisent pas leur évolution temporelle : quel rôle jouent le développement humain, les connaissances acquises durant les apprentissages, qu’ils soient implicites ou explicites ? La présente thèse a tenté d’apporter des éléments de réponse à ces deux questions à travers deux études. Pris dans leur ensemble, les résultats de ce travail de thèse suggèrent ainsi que les réponses hédoniques aux odeurs seraient la résultante d’un équilibre entre des facteurs externes, tels que les caractéristiques physicochimiques des odorants, et des facteurs internes plus cognitifs, tels que les connaissances sémantiques acquises à travers l’expérience et plus particulièrement l’exposition précoce / For a large majority of species, olfaction contributes to survival, and for others it induces hedonic responses that guide behavior, whether appetitive or aversive. This is particularly true for the human species in which the hedonic responses to odors contribute significantly to the regulation of some behaviors (food pleasure, the pleasure of smelling flowers, reproduction may be). While the emotional value of smells is undisputed, its determinism is still unclear, and little studied. A large number of scientific data emphasize the role of experience and learning on the development of hedonic responses in humans. However, although these data highlight the determinants of emotional perception of odors in adulthood, they do not specify their temporal evolution: what is the role of human development and of knowledge acquired during learning? This thesis has attempted to provide answers to these questions through two studies. Taken together, the results of this work suggest that hedonic responses to odors are the result of a balance between external factors such as physicochemical properties of odorants, and internal and more cognitive factors, such as semantic knowledge acquired through experience and especially early exposure

Comment les souvenirs olfactifs sont-ils stockés dans notre cerveau? Plusieurs études suggèrent que le cortex olfactif (piriforme) jouerait un rôle important dans la mémoire olfactive. J'ai donc voulu déterminer si cette région du cerveau est impliquée dans le rappel d'un souvenir olfactif. Pour cela, j'ai manipulé l'activité des neurones du cortex piriforme ayant été actifs pendant un apprentissage olfactif aversif, en utilisant cfos comme marqueur d'activation neuronale. Plus précisément, j'ai choisi de travailler avec la lignée de souris transgénique cfos-tTA (et de manière moins développée avec la lignée fosCreERT2) et d'utiliser les récepteurs "DREADDs". J'ai montré que lors du test de mémoire, l'inactivation des neurones du cortex piriforme actifs pendant l'apprentissage rend la souris amnésique. De manière réciproque, la réactivation artificielle de ces neurones récupère le souvenir de l'association odeur-stimulus aversif. Ainsi, une trace mnésique se forme au niveau du cortex piriforme, et plus précisément au niveau des neurones actifs lors de l'apprentissage. Ce résultat ouvre la voie à de nombreux champ d'investigations pour mieux comprendre les mécanismes de la mémoire. J'ai choisi d'explorer de manière préliminaire l'effet de l'apprentissage sur la représentation des odeurs au niveau du cortex piriforme. En parallèle, en utilisant une approche théorique, j'ai étudié si un modèle basé sur les variations de potentiel de membrane dendritique pouvait prédire l'occurrence d'un type de plasticité à une synapse corticale. L'ensemble de ces travaux ont permis d'accroître nos connaissances sur le fonctionnement de la mémoire olfactive. / Olfaction is an evolutionarily old sensory modality that plays key roles in the survival of many species and is densely interwoven with memory and emotions. However, how odor memories are formed and stored in the brain remains largely unknown. To address these questions, we studied the olfactory (piriform) cortex of mice, which is a good candidate for encoding olfactory memory traces. We used c-fos as a marker of neural activity and the cfos-tTA transgenic mouse line (and the fosCreERT2 mouse line to a lesser extent) to selectively express chemogenetic receptors (DREADDs) in piriform neurons that are active during an olfactory fear conditioning task. We found that chemogenetically reactivating these ensembles artificially retrieves the memory while chemogenetically silencing them impairs memory retrieval. Piriform neurons active during olfactory learning thus play a key role in memory retrieval. These results open new horizons in understanding memory trace formation. We decided to explore in a preliminary way how learning shapes piriform network properties. In parallel, using a theoretical framework, we investigated if a model based on dendritic voltage could predict synaptic plasticity. Taken together, these experiments will provide important insights into the mechanisms of odor coding and memory.

Comment les odeurs contrôlent-elles le comportement animal ? Dans ma thèse, j'ai utilisé des manipulations optogénétiques et chimiogénétiques in vivo de l'activité neurale combinées à des analyses comportementales pour explorer l'organisation de circuits cérébraux impliqués dans des comportements olfactifs chez la souris. J'ai mis au point un test de conditionnement aversif olfactif indépendant de l'intensité des odeurs. J'ai démontré que les souris pouvaient généraliser une réponse aversive en présentant différentes concentrations d'odeurs. J’ai ensuite testé si les souris pouvaient apprendre cette tâche en inactivant les interneurones exprimant la parvalbumine dans le cortex olfactif (piriforme). J'ai trouvé que l’inactivation des cellules PV, n'était pas suffisante pour abolir l'aversion aux odeurs acquise, ce qui suggère que des composants de circuits neuronaux supplémentaires contribuent à la perception de l'odeur indépendamment de sa concentration. Ensuite, j'ai tenté de comprendre la constitution relative des différentes voies neurales du piriforme dans ce comportement d’aversion apprise. À l'aide d'outils génétiques et viraux, j'ai ciblé des sous-populations distinctes de neurones piriformes, et j'ai constaté que l'activité neurale induite par la lumière dans les cellules du piriforme projetant vers le bulbe olfactif et vers le cortex préfrontal, mais pas dans les cellules du piriforme projetant vers l’amygdale corticale et vers le cortex entorhinal latéral était suffisante pour supporter le conditionnement aversif. Ces résultats contribuent à mieux comprendre les propriétés fonctionnelles des circuits neuronaux corticaux pour l'olfaction. / How do odors control animal behavior ? In my thesis, I have used in vivo optogenetic and chemogenetic manipulations of neural activity combined with behavioral analyses to explore the organization of brain circuits involved in olfactory behaviors in mice. In the first part of the thesis, I established an odor intensity-independent olfactory conditioning task. I demonstrated that mice were able to generalize a learned escape behavior across a range of different odor concentrations. I then tested if by silencing Parvalbumin-expressing interneurons in the olfactory (piriform) cortex, a candidate cell population for mediating odor concentration invariance, mice would fail to learn the task. I found that silencing PV cells was not sufficient to abolish learned aversion, suggesting that additional neural circuit components contribute to concentration-invariant odor perception. Next, I asked whether different piriform neural output pathways differed in their ability to support learned aversion. Using viral-genetic tools, I targeted distinct subpopulations of piriform neurons and I found that light-induced neural activity in only piriform principle cells could drive a behavioral response. Furthermore, I tested the sufficiency of subpopulations of piriform projection neurons to drive learned aversion. I found that photostimulation of olfactory bulb- and prefrontal cortex-projecting piriform neurons was sufficient to support aversive conditioning, but not the photostimulation of cortical amygdala- and lateral entorhinal cortex-projecting piriform neurons. Together, these results provide new insights into the functional properties of cortical neural circuits for olfaction.

Ces travaux ont pour but d'étudier des mécanismes centraux de l'olfaction, et la manière dont ils sont intégrés dans les processus de régulationémotionnelle. Les stratégies de distraction et de réévaluation ont fait l'objet de deux expériences distinctes en IRMf, dans lesquelles les sujets devaientdiminuer l'intensité d'émotions suscitées par des odeurs. Dans une troisième expérience, des données psychophysiques et psychophysiologiques ont étécollectées pour évaluer la capacité d'une odeur agréable à réguler un sentiment négatif préalablement induit par uneimage désagréable.Les résultats montrent que la régulation d'émotions induites par des odeurs mobilise des aires cérébrales décrites dans les études utilisant du matérielvisuel (cortex préfrontal, lobule pariétal inférieur, gyrus temporal moyen) mais aussi d'autres plus spécifiques à cette modalité sensorielle (insula, gyrusfusiforme, gyrus lingual). De plus, le cortex préfrontal semble moduler certaines aires du cortex olfactif comme le cortex piriforme et le cortexorbitofrontal lorsque les sujets utilisent une stratégie de distraction. Les données issues de la troisième expérience révèlent également qu'une odeuragréable permet de diminuer l'impact d'un affect négatif préalablement induit, tant au niveau subjectif que psychophysiologique.Par conséquent, il semble exister chez l'Homme une réelle capacité à la régulation des émotions induites par des odeurs. Ce processus met enjeu desrégions habituellement décrites pour la régulation d'émotions induites par des stimuli visuels, mais également d'autres aires plus spécifques.De plus, les odeurs elles-mêmes sont capables de réguler une émotion négative. / The research presentee in this thesis aimed to study neural mechanisms of olfaction, and the way they are integrated in emotion regulation processes. Distraction and reappraisal strategies were studied using fMRI in two separate experiments in which subjects had to decrease the intensity of emotions induced by odors. In a third experiment, psychophysical and psychophysiological data were collected to assess the ability of pleasant odors to down-regulate negative feelings induced by unpleasant pictures. The results show that the regulation of odor-triggered emotions recruits brain areas that are usually described in studies based on Visual stimulations (prefrontal cortex, inferior parietal lobule, middle temporal gyrus) but also others more specic to this sensory modality (insular cortex, fusiform gyrus, lingual gyrus). Moreover, the prefrontal cortex seems to modulate the activity within olfactory areas, such as the piriform and the orbitofrontal cortex when subjects use distraction. The data from the third experiment also reveal that a pleasant odor is able to decrease negative aects that have been previously induced by unpleasant pictures, both at subjective and psychophysiological level.Therefore, it appears that odor-triggered emotions can be down-regulated by both distraction and reappraisal strategies. This processinvolves brain regions usually recruited by the regulation of visual-triggered emotions, but also other areas more specic to theregulation of emotions elicited by odors. Moreover, odors themselves can regulate negative feelings.

Les parasites du genre Plasmodium responsables du paludisme sont transmis du moustique à l’homme et de l’homme au moustique pendant la prise du repas de sang. L’utilisation massive des moustiquaires imprégnées d’insecticide pyréthrinoïdes vise à limiter la prise du repas de sang et à réduire la survie des moustiques. Dans un contexte de lutte antivectorielle généralisée, des mécanismes d’adaptations physiologiques et comportementaux ont été sélectionnés chez les populations d’Anophèles vecteurs. Les mécanismes de résistances physiologiques font l’objet d’un large effort de recherche alors que nous ne disposons que de peu de connaissances sur le comportement de recherche et de piqûre d’un homme protégé par une moustiquaire. L’objectif de ce travail de thèse était de contribuer à la compréhension des interactions entre un mécanisme de résistance physiologique aux insecticides, le comportement des moustiques et les outils de lutte antivectorielle. Pour réaliser cette étude, nous avons recherché si la réponse comportementale d’Anopheles gambiae en présence de matériaux imprégnés d’insecticides est modulée par la présence de la mutation kdr L1014F, qui confère une résistance aux pyréthrinoïdes utilisés sur les moustiquaires imprégnées. À travers l’étude de 3 séquences comportementales, nos résultats ont permis d’apporter des informations cruciales sur le comportement des anophèles vecteurs du paludisme face aux moustiquaires imprégnées et de montrer des interactions gène-environnement complexes / Malaria transmission between humans and mosquitoes takes place during the blood sucking behaviour. Therefore widespread use of insecticide treated bed nets has been scaled up in order to limit the contact between mosquitoes and humans and reduce mosquito survival. In a context of global vector control tools implementation, mosquitoes evolved physiological and behavioral adaptations to survive and/or reduce contact with insecticides. While deep investigations have been carried out on physiological resistance, few data exist on the host seeking behavior evolution. In this PhD thesis we aimed to better understand how insecticide-treated materials modulates host seeking behaviour of Anopheles gambiae in relation with insecticide resistance. To do so, we focused on behavior of An. gambiae mosquitoes bearing different genotype for the kdr 1014 locus. Through the study of 3 complementary behavioural sequences, our results brought new insights about the malaria vector behavior in front of pyrethroid-impregnated bed nets and highlighted complex gene-environment interactions.

Comprendre les facteurs jouant sur l’état nutritionnel du sujet âgé est un enjeu fort. Une première enquête pluridisciplinaire a permis d'interroger 559 seniors de plus de 65 ans de niveaux d'autonomie culinaire différents. Si un effet de l’âge et des facteurs associés à la dépendance est constaté sur les performances sensorielles, 42% de l’échantillon ont des capacitésolfactives et gustatives préservées. Trois outils de mesure des rejets et des préférences ont été développés afin de mieux prendre en compte les attentes des personnes âgées à l’entrée dans la dépendance : la mesure de la sélectivité alimentaire, le questionnaire des styles de mangeur et le choix du menu préféré. Les facteurs les plus associés à un risque de dénutrition sont une mauvaise santé orale ou un état dépressif. Garder du plaisir à manger et de l'intérêt pour son alimentation sont au contraire des facteurs favorables au maintien du statut nutritionnel. La stratégie sensorielle consistant à améliorer des produits en tenant compte des attentes des personnes âgées plutôt qu’en renforçant en saveurs ou en arômes s'est révélée la plus efficace. Les 166 personnes âgées qui ont testé les différentes variantes ont notamment apprécié, pour le produit le plus complexe, la variante améliorée dans toutes ses dimensions sensorielles – etce, quels que soient leurs niveaux de capacités gustatives et olfactives. Même si le vieillissement s’accompagne d’une baisse des perceptions du goût et des arômes, prendre en compte les attentes des personnes âgées et améliorer les produits qui leur sont destinés est une voie pertinente pour améliorer le statut nutritionnel tout en contribuant à une plus grande satisfaction. / Understanding which factors are linked to nutritional status of the elderly is a major challenge for our aging societies. A first multidisciplinary survey was performed with 559 elderly people, varying on their culinary dependency level, from free living people without help to people living in nursing home. Even if an age and dependency effect on sensory performances was shown, 42% of the sample had still good olfactory and gustatory capacities, compared to the young. Three measurement tools to evaluate food likes and dislikes have been developed: the selectivityevaluation, the eater style questionnaire and the menu choice. They will help to take account of the elderly’s expectations, when becoming culinary dependent. Associated factors to malnutrition risk were mainly poor oral health and depression. Having still eating pleasure and interest for food were on the contrary positive factors for a good nutritional status. Sensory strategy aiming at improving products, starting from the elderly expectations, is more efficient than reinforcing products in taste or flavor, trying to compensate sensory deficiencies. The 166 elderly who evaluated the different products, have liked the improved variant of the most complex product – and that, whatever their gustatory and olfactory abilities. Even if ageing comes with sensory perceptions loss, it is worth taking account the elderly’s expectations and improving products. This is a relevant way to improve the elderly’s nutritional status, while maintaining a gold satisfaction level.

L’influence de l’état métabolique sur l’olfaction a été particulièrement étudiée ces dernières années. Le statut nutritionnel et les hormones impliquées dans la prise alimentaire sont capables de moduler le système olfactif, du neurone individuel jusqu’au comportement. Il semble donc logique que les pathologies liées à l’alimentation puissent induire des dysfonctionnements olfactifs. De fait, les patients atteints de diabète de type 2 (DT2) présentent des capacités olfactives réduites bien que les effets du DT2 en lui-même soient toujours inconnus. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés à la modulation de l’olfaction chez des souris rendues diabétiques après consommation d’un régime enrichi en fructose (HFruD). Les animaux présentent un DT2 précoce après 8 semaines de régime. De plus, ils montrent une baisse de leurs capacités olfactives globales. Les réponses électrophysiologiques aux odorants de la muqueuse olfactive et des neurones sensoriels olfactifs (OSN) sont diminuées après 8 semaines de HFruD. Une augmentation du nombre d’OSN ainsi qu’une diminution de l’apoptose ont lieu dans la muqueuse olfactive, indiquant que le HFruD induit un changement de la dynamique cellulaire dans ce tissu. Nos résultats démontrent que, chez le rongeur, l’olfaction est modulée par un régime diabétogène enrichi en fructose. Des changements fonctionnels, anatomiques et comportementaux surviennent au sein du système olfactif à un stage précoce de la pathologie, indiquant que le DT2 en lui-même est suffisant pour perturber l’olfaction. Les changements métaboliques ayant lieu durant la mise en place du DT2 pourraient être à l’origine des dysfonctionnements olfactifs. / The influence of metabolic status on olfactory processes has been thoroughly investigated over the last few years. Both nutritional status and hormones implicated in food metabolism can effectively modulate the olfactory system from the single neuron to the behavior. Thus, it seems likely that metabolic disorders such as type 2 diabetes (T2D) can induce olfactory dysfunctions. In fact T2D patients display poor olfactory performances however the effects of diabetes in itself (as well as underlying mechanisms) are still unknown. In this study, we investigated the modulation of olfaction in young adult male mice caused by a high-fructose diet (HFruD) inducing T2D in rodents. Animals displayed early diabetic state after only 4 weeks of HFruD. In addition, animals exhibited a decrease in olfactory capacities for both neutral and food odors. These behavioral effects persisted and were amplified after 8 weeks of HFruD. Electrophysiological responses to odorants of both olfactory mucosa and olfactory sensory neurons were reduced in HFruD animals after 8 weeks of diet. Immunohistochemistry experiments then revealed an increase in the number of olfactory sensory neurons and a reduction of apoptosis in the OM indicating that HFruD modifies cell dynamics. Our results demonstrate that, in rodents, olfaction is modified by HFruD-induced diabetes. Functional, anatomical and behavioral changes occurred in the olfactory system even at a very early stage of the disease, indicating that T2D in itself can disrupt olfaction. Metabolic changes taking place during the onset of T2D may trigger olfactory dysfunctions.

Le paludisme est une maladie provoquée par un protozoaire du genre Plasmodium sp. qui est transmis lors de la piqure par des moustiques du genre Anopheles. Actuellement, le contrôle de la maladie repose essentiellement sur la lutte contre les vecteurs avec notamment l’utilisation d’insecticides en imprégnation sur les moustiquaires ou en aspersion sur les murs à l’intérieur des habitations. Dans certaines régions, l’efficacité des insecticides est menacée par des mécanismes de résistance aux insecticides qui se développent dans les populations de vecteurs. Alors, que les mécanismes de résistance physiologique font l’objet de nombreuses recherches et sont maintenant assez bien connus, les modifications comportementales qui peuvent également conférer ou participer à la résistance à ces outils de lutte sont encore très peu étudiées. L’objectif de cette thèse est donc d’apporter des éléments nouveaux pour la compréhension des interactions entre insecticides, mécanismes de résistance physiologique et comportement. Durant cette thèse, nous nous sommes concentrés sur les mutations de cible L1014F et G119S des gènes codant respectivement pour le canal sodium voltage dépendant et pour l’acétylcholinestérase conférant une résistance croisée aux pyréthrinoïdes et organochlorés pour la première et aux carbamates et organophosphorés pour la seconde. Nous avons étudié leur influence sur le comportement de recherche de l’hôte et le système olfactif périphérique en présence ou non d’insecticides. Nos résultats ont permis de mettre en évidence des interactions complexes entre les insecticides présents dans l’environnement et les gènes de résistance sur le système olfactif et sur le comportement. Ces informations sont cruciales pour l’étude de l’impact de ces interactions sur l’efficacité des stratégies mis en place pour lutter contre la transmission du paludisme. / Malaria is caused by a protozoan belonging to the genus Plasmodium sp. transmitted to humans by Anopheles mosquitoes. Malaria control mainly relies on vector control strategies such as insecticide-treated bed nets or insecticide residual sprayings. In some areas, the effectiveness of insecticides is threatened by insecticide resistance mechanisms spreading in vector populations. Physiological resistance mechanisms have been deeply investigated whereas behavioural modulations conferring or involved in resistance have been overlooked. The objective of this thesis is to provide new insights to better understand the interactions between insecticide, physiological-resistance mechanisms and behaviour. In this thesis we focused on target-site mutations L1014F and G119S on genes respectively coding for voltage gated sodium channel and acetyl-cholinesterase conferring crossed resistance to organochlorides and pyrethroids for the former and crossed resistance to organophosphates and carbamates for the latter. We studied their impact on the host seeking behaviour and the peripheral olfactory system in the presence or absence of insecticides. Our results highlight the complex interactions between insecticides in environment and resistance mechanism on the olfactory system and on behaviour. That could lead to a better resistance management and an improvement in the use of insecticides. This knowledge is essential in order to decipher with the impact of such interactions of the efficacy of vector control tools scaled up to fight against malaria.