L’obésité est associée avec plusieurs désordres métaboliques d’envergure dont le diabète, les maladies cardiovasculaires et la stéatose hépatique. De nouvelles études visant le développement des traitements efficaces contre l’obésité et ses complications ont été entreprises afin d’élucider les mécanismes pathophysiologiques par lesquels l’obésité induit ou amplifie ses conséquences négatives. Le tissu adipeux sécrète plusieurs hormones ou adipokines qui sont impliquées dans la régulation du poids corporel ainsi que l’homéostasie métabolique. La protéine stimulant l’acylation (ASP) est une adipokine stimulant la synthèse des triglycérides et leur stockage au niveau du tissu adipeux (et ceci, en agissant à travers son récepteur : le C5L2). Cette thèse se penche sur diverses populations humaines et évalue les changements au niveau de différentes adipokines, plus particulièrement l’ASP, en lien avec les facteurs déterminants de l’obésité. Cet objectif global s’est concrétisé à travers quatre études : I) L’évaluation des niveaux d’adipokines chez des patients consommant des breuvages édulcorés au glucose ou au fructose afin de déterminer les effets de la composition de la diète sur la fonction du tissu adipeux, II) Une étude transversale évaluant le lien entre l’ASP et les facteurs de risque cardiométabolique dans une population à risque, III) une étude chez des femmes souffrant d’obésité sévère qui ont subi une chirurgie bariatrique, afin de déterminer les associations entre l’expression hépatique des récepteurs liés au facteur du complément C3 avec les niveaux d’hormones sexuelles et d’adipokines post-chirurgie, et IV) l’évaluation des niveaux sanguins d’adipokines ainsi que de l’expression du C3 et des récepteurs qui y sont reliés dans les tissus adipeux viscéral vs sous-cutané en lien avec le syndrome métabolique, les hormones sexuelles et le profil métabolique. Nous avons démontré que l’ASP et son récepteur offraient différentes réponses en fonction du sexe, de la présence d’un désordre métabolique, des niveaux d’hormones sexuelles, de l’organe impliqué ainsi que de la composition de la diète : tous des facteurs déterminants pour l’obésité. En conclusion, ces résultats suggèrent que l’ASP agit comme médiateur entre les facteurs exogènes et les évènements biologiques menant à l’obésité et ses conséquences métaboliques. / Obesity is associated with many major metabolic disorders, especially diabetes, cardiovascular disorders and fatty liver disease. Aimed at developing effective therapies for obesity and its complications, new research has intensified to elucidate the pathophysiological mechanisms by which obesity induces or amplifies its major adverse consequences. Adipose tissue, as an endocrine organ, secretes several hormones termed “adipokines” that are involved in energy homeostasis and weight regulation. Dysfunction of adipokine pathways has been recognized as a key etiological factor of obesity-induced disorders. Acylation stimulating protein (ASP) is an adipokine that stimulates triglyceride synthesis and storage in adipose tissue by enhancing glucose and fatty acid uptake. ASP acts via its receptor C5L2. This thesis investigates several human populations under varying external and internal conditions and evaluates changes in adipokines, in particular ASP and its related proteins, in association with obesity determinants. This overall aim is achieved through four studies including the following: I) evaluation of adipokines in healthy overweight/obese adults consuming glucose- or fructose-sweetened beverages to determine the effects of diet composition on adipose tissue function II) a cross-sectional population-based study to determine fasting serum ASP and its relationships with cardiometabolic risk factors in a relatively high risk adult population III) a study on severely-obese pre/post-menopausal women, who underwent bariatric surgery, to determine associations of hepatic gene expression of complement C3 related receptors, sex hormones, adipokines and metabolic profiles as well as evaluating obesity improvement after surgery IV) a study on women with a wide age and BMI range to determine plasma adipokine levels and adipose tissue depot gene expression of C3 and related receptors in association with metabolic syndrome criteria, ovarian hormones and metabolic profile. I found different responses of ASP and its receptor according to gender, metabolic disorder, sex hormone levels, organ involvement and diet composition: all factors critical as obesity determinants. The results presented here demonstrate that ASP may mediate the link between obesity-related exogenous factors and biologic events that lead to obesity consequences. In conclusion, these findings validate that obesity is a low-grade inflammatory status with multi-organ involvement, evidencing sex differences and dynamic interactions between immune and metabolic response determinants.

L'obésité est devenue une préoccupation de santé majeure de nos jours affectant une grande partie de la population mondiale. La forme la plus sévère d'obésité, soit l'obésité morbide, est également en augmentation. Une des problématiques reliées à cette population est la mesure de la pression artérielle. Le membre supérieur de ces patients est souvent de forme conique, assez gros et court, ce qui rend la mesure inadéquate, très difficile, voire irréalisable de façon précise. L'objectif de la présente étude était de valider une nouvelle technique de mesure de la pression artérielle à l'avant-bras chez l'obèse morbide. Des études ont été réalisées dans le passé avec une approche semblable, mais la taille des échantillons étaient très petite, ce qui n'était donc pas adéquat pour moduler la pratique médicale. Afin d'introduire cette nouvelle technique de mesure de la pression artérielle à l'avant-bras dans la pratique médicale, nous avons opté pour un échantillon plus grands de sujets et un nombre élevé de mesures de la pression artérielle a été fait. Trois groupes de patients ont été évalués à l'aide d'une canule artérielle installée à l'avant-bras et d'un brassard standard de taille appropriée installé à l'avant-bras contra latéral ou au bras contra latéral. Des mesures de pression artérielle ont donc été prises à des intervalles réguliers avec un appareil automatique de mesure de pression artérielle, afin de comparer la mesure prise avec celle effectuée à l'aide de la canule artérielle à l'avant-bras contra latéral considérée comme étant la mesure étalon. Les résultats suggèrent que les deux techniques corrèlent bien ensemble mais que la technique du brassard installé à l'avant-bras tend à surestimer de 8 mmHg en ce qui a trait à la pression artérielle systolique et de sous-estimer de 1 mmHg la pression artérielle diastolique mesurée par la canule artérielle.

Les travaux de maîtrise présentés dans ce mémoire ont permis d'explorer s'il pouvait exister un lien entre certaines caractéristiques relationnelles du fonctionnement familial sur un indicateur anthropométrique de surpoids et d'obésité, l'indice de masse corporel ajusté pour l'âge. Les données de deux études longitudinales, celles de L 'étude longitudinale des enfants du Québec (ELDEQ) et celles de Québec en forme (QEF) ont permis d'examiner les implications potentielles de facteurs environnementaux au sein d'un milieu socioéconomique défavorisé (QEF) et de le comparer à un échantillon représentatif de la population d'enfants âgés de 6 ans pour le Québec (ELDEQ). Les enfants provenant de l'étude QEF ont participé à une programmation annuelle d'activités physiques et sportives organisée par leur Comité d'action local (CAL), alors qu'en contrepartie les enfants de l'étude ELDEQ n'ont pu bénéficier de cette programmation. Par conséquent, les enfants ELDEQ constituent les témoins des enfants QEF, puisque les deux cohortes reçurent les mêmes évaluations et questionnaires. Ce mémoire s'appuie sur les données collectées au moyen de questionnaires administrés aux parents. Le poids et la taille de l'enfant ont été mesurés par un évaluateur lors de l'évaluation de la condition physique effectuée à l'école de l'enfant. L'analyse transversale des données de la collecte de 2004 a permis de déterminer que les mères en désaccord avec des énoncés reflétant des valeurs fondamentales favorisant un bon fonctionnement familial (respect, confiance) avaient des enfants ayant un IMC significativement plus élevé comparativement aux enfants des mères en accord avec ces mêmes énoncés. De plus, nos résultats ont montré que des pratiques parentales ne favorisant pas l'autonomie de l'enfant quant à ses choix d'activités sportives, de jeux et de passe-temps conduisaient significativement à des enfants ayant un IMC plus élevé, si l'on comparait ces enfants à ceux auxquels la mère leur laissait entièrement le choix.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / En 2013, la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC) a révisé les recommandations de prise de poids gestationnel. Cependant, un nombre croissant d'évidences suggère que ces recommandations devraient être mises à jour pour les femmes obèses (IMC ≥ 30 kg/m²) afin de minimiser leurs risques de complications périnatales associées à l'obésité. Objectifs : 1. Évaluer l'association entre les recommandations de la SOGC et les risques de complications périnatales et maternelles; et 2. Estimer l'intervalle optimal de prise de poids chez les femmes obèses. Méthode : Deux analyses secondaires de l'essai randomisé QUARISMA incluant les femmes obèses ayant accouché de singleton à terme en présentation céphalique au Québec de 2008 à 2011. Le critère de jugement primaire était un risque composite de morbidité néonatale majeure. Les critères de jugement secondaires comprenaient des risques néonatals , maternels et obstétricaux. Le gain de poids recommandé par la SOGC (groupe de référence) a été comparé à des catégories de prise de poids préétablies en utilisant la régression logistique. Résultats : Parmi les 16 808 femmes obèses éligibles, 19% ont pris moins de poids que recommandé, 26% ont pris du poids tel que recommandé (5-9.09 kg) et 55% en ont pris plus. Les résultats ont montré une réduction significative des risques de morbidité néonatale majeure (RCa=0.69, IC95%=0.51-0.94) parmi les femmes ayant pris moins de poids que recommandé lorsque comparées au groupe de référence. Dans un second temps, il a été établi que l'intervalle de prise de poids optimal était de -1 à 4 kg, avec une réduction significative du risque de morbidité néonatale majeure (RCa=0.49, 95%CI=0.33-0.73, P<0.001). Conclusion : Les résultats suggèrent que les lignes directrices actuelles devraient être révisées pour les femmes obèses, et qu'une prise de poids réduite pourrait leur être recommandée. / In 2013, the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC) revised gestational weight gain guidelines. However, a growing body of evidence suggests that these recommendations should be updated for obese women (BMI ≥ 30 kg/m²) in order to minimize perinatal risks associated with obesity. Objectives: 1. To assess the impact of SOGC recommendations on neonatal and maternal outcomes; and 2. To determine the optimal gestational weight gain interval in order to minimize these risks for obese women. Method: Two secondary analysis of the QUARISMA trial including women with obesity who delivered a full-term singleton in cephalic presentation from 2008 to 2011 in Quebec. The primary outcome was major neonatal morbidity. Secondary outcomes included neonatal, maternal and obstetrical adverse events. SOGC-recommended weight gain (reference group) was compared to other pre-established weight gain categories using logistic regression. Results: Among 6,808 eligible obese women, 19% gained less weight than recommended, 26% gained weight as recommended (5-9.09 kg), and 55% gained more. The results showed a significant reduction in risk of major neonatal morbidity (aOR=0.69, 95% CI=0.51-0.94) among women who gained 0 to 4.9 kg compared to the reference group. Secondly, it was established that the optimal weight gain interval was -1 to 4 kg, with a significant reduction in the risk of major neonatal morbidity (aOR=0.49, 95%CI=0.33-0.73, P <0.001). Conclusion: The results suggest that the current guidelines should be revised for obese women, and that a weight gain around 0 kg could be recommended.

La sténose valvulaire aortique (SA) est la maladie valvulaire la plus fréquente. Elle est aussi l'atteinte cardiovasculaire la plus fréquente après la maladie coronarienne et l'hypertension artérielle dans les pays développés. À ce jour, il n'existe aucun traitement pharmacologique pour ralentir la progression de cette maladie et le seul traitement efficace est le remplacement valvulaire aortique (RVA). Les études et publications récentes sur le sujet ont démontré que la SA n'est pas une conséquence directe et inévitable du vieillissement, mais plutôt un processus actif présentant certaines similitudes avec l'athérosclérose vasculaire. À cet effet, notre groupe a démontré que les altérations métaboliques associées à l'obésité viscérale, souvent désignée sous le terme de syndrome métabolique (SMet), sont associées avec une progression plus rapide de la sténose valvulaire. L'hypothèse principale à l'origine de ce travail de maîtrise était que le SMet prédispose au développement de l'hypertrophie et la dysfonction ventriculaire gauche chez des patients avec SA. L'objectif principal de cette étude était donc d'examiner la relation entre le SMet et la géométrie et la fonction ventriculaire gauche chez des patients atteints de SA asymptomatique. Pour cette étude, nous avons utilisé les données de l'essai clinique ASTRONOMER. Parmi les 268 patients randomisés dans cet essai clinique, aucun ne présentait d'hypercholestérolémie, de diabète ou de maladie coronarienne. Cependant, 57% des patients avaient de l'hypertension artérielle systémique et 27% avaient le SMet. Les résultats ont montré que le SMet est indépendamment associé avec une hypertrophie ventriculaire gauche concentrique plus prononcée et une altération de la fonction diastolique et systolique du ventricule gauche (VG) chez les patients avec SA. Ces données suggèrent que les altérations métaboliques liées à l'obésité viscérale peuvent non seulement accélérer la progression de la sténose valvulaire mais peuvent aussi prédisposer à une détérioration plus rapide de la géométrie et de la fonction ventriculaire gauche. L'obésité viscérale devrait être considérée comme une nouvelle cible thérapeutique chez les patients avec SA. Avant-propos Qui aurait cru, il y a de cela à peine 10 ans, que l'Abitibienne en moi terminerait sa course d'étudiante avec des études supérieures en médecine? Ayant toujours été curieuse de nature, mon cheminement scolaire particulier m'a amené à toujours vouloir en savoir plus et me fixer des buts tous plus élevés les uns que les autres. Ce désir de performer s'est développé et amplifié dès mes premières années de CEGEP où j'ai eu la chance de côtoyer des professeurs extraordinaires, disponibles et impliqués, qui se sont investis avec moi et ont partagé mes réussites. Attirée par les sciences, j'ai dû quitter les êtres qui m'étaient le plus chers et la plus belle région éloignée du Québec pour venir parfaire mes connaissances à l'Université Laval. Après trois années d'études universitaires intensives, j'ai terminé avec fierté mon baccalauréat en biochimie. Ce tremplin m'a permis de nourrir de plus belle ma curiosité grandissante et mon désir de pouvoir expliquer les phénomènes de la vie au niveau cellulaire et moléculaire. Les expériences que j'avais pu vivre grâce à mon parcours étaient gratifiantes et non moins satisfaisantes, mais pas complètes. J'ai donc envisagé les études de deuxième cycle avec un but précis : faire de la recherche clinique! Ayant déjà expérimenté le travail de terrain dans le domaine de l'environnement et le travail de scientifique en laboratoire, le côté humain en milieu de santé m'attirait particulièrement. Mes recherches m'ont guidé vers le Dr Philippe Pibarot, DVM, PhD, FAHA, FACC qui est sans aucun doute, selon moi, le plus grand chercheur que j'ai eu la chance de rencontrer. Avec des centaines de publications à son actif et tout autant de participations à des congrès prestigieux partout à travers le monde, le Dr Pibarot n'en demeure pas moins un homme simple, humble et compréhensif. Toujours disponible malgré son horaire chargé à bloc, il a su être un mentor hors pair dans ma formation et chacune de nos rencontres n'auraient pu être plus formatrices qu'elles ne l'ont été de par ses milliers de choses à partager. L'équipe de travail multidisciplinaire du laboratoire en valvulopathies de l'Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (IUCPQ) a aussi contribué grandement au succès de ma maîtrise.

Au Canada, en 2004, 2,7% des adultes étaient considérés comme étant des obèses sévères, et ce, malgré toutes les recherches et la prévention pour contrer le gain de poids. L'obésité sévère est bien plus qu'un simple problème d'esthétique. Cette condition est un précurseur de plusieurs comorbidités qui diminuent la qualité et l'espérance de vie. En ce moment, le seul traitement efficace et durable est la chirurgie bariatrique. Cette procédure engendre des changements non seulement corporels, mais également métaboliques et physiologiques. Les mécanismes par lesquels celle-ci parvient à une amélioration marquée des comorbidités ne sont pas encore bien compris. Une des hypothèses serait les changements engendrés sur les adipokines, des molécules libérées par le tissu adipeux. La visfatine et l'apeline sont toutes deux des adipokines reliées au métabolisme de l'insuline et aux marqueurs inflammatoires. Ces deux adipokines ont récemment été découvertes et leur fonctionnement reste encore inconnu. Savoir comment ces deux adipokines réagissent au changement drastique de composition corporelle pourrait amener à une piste dans la compréhension des comorbidités, de leur résolution ainsi que dans le développement d'agents pharmaceutiques futurs pouvant améliorer les comorbidités, en étant moins drastiques que la chirurgie bariatrique. Dans ce mémoire, l'impact aigu et chronique de la dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale sur les concentrations plasmatiques de visfatine et d'apeline sera évalué. Les patients ayant subi une DBP-CD (groupe DBP-CD) ont été comparés avec un groupe avec obésité sévère (groupe témoin). Des mesures anthropométriques et des échantillons sanguins ont été effectués avant, au jour 1 et 5 et à 6 et 12 mois après la chirurgie dans le groupe DBP-CD. Il y a eu 70 sujets dans le groupe DBP-CD et 28 dans le groupe témoin. Un an après la chirurgie, on retrouve une réduction du poids corporel (136,4 ± 27,6 vs. 85,9 ± 18,5 kg, p<0,001). La concentration de visfatine a diminuée un jour après la chirurgie (18,82 ± 7,36 vs. 16,13 ± 5,56 ng/ml; p=0,001) et la concentration d'apeline 5 jours après la chirurgie (0,55 ± 0,33 vs. 0,50 ± 0,28 ng/ml; p=0,040). Dans le groupe témoin, il n'y a eu aucun changement significatif dans tous les paramètres. En conclusion, on observe une diminution aiguë des concentrations de visfatine et d'apeline après la DBP-CD. La perte de poids à long terme n'a eu aucun impact sur ces concentrations.

L'obésité est une maladie multifactorielle impliquant de nombreux facteurs génétiques et environnementaux. Dans cette thèse, l'aspect génétique de cette maladie a été étudié en utilisant l'histoire familiale d'obésité (HFO). Une première étude a permis de démontrer que la méthode utilisée pour déterminer l'HFO était valide. Cet aspect génétique a été mis en relation avec l'aspect nutritionnel, considéré ici comme un facteur environnemental. Une comparaison des apports énergétiques et en macronutriments a démontré que les individus avec HFO (HFO+) et sans HFO (HFO-) avaient des apports alimentaires similaires. Ensuite, le nombre de portions de chacun des groupes alimentaires tels qu'identifiés par le Guide alimentaire canadien pour manger sainement, en vigueur au moment de l'étude, a été examiné. Il s'est avéré que le nombre moyen de portions consommées de chacun des groupes alimentaires était similaire entre les individus HFO+ et HFO-. Subséquemment, l'examen des profils alimentaires a révélé que les habitudes de vie ainsi que les variables anthropométriques et sociodémographiques associées aux profils alimentaires Western et Prudent différaient selon la présence d'HFO. Cet examen a aussi révélé que les individus ayant une forte observance au profil alimentaire Western avaient plus de chance d'être obèses alors que les individus ayant une forte observance au profil alimentaire Prudent avaient moins de chance d'être obèses. Par la suite, les apports en matières grasses ont été examinés en interaction avec l'HFO sur des phénotypes d'obésité tels que l'indice de masse corporelle, le poids, le tour de taille et la masse grasse. L'étude a permis d'observer des effets d'interactions significatifs sur tous ces phénotypes. Finalement, la relation entre les comportements alimentaires (restriction cognitive, désinhibition et susceptibilité à la faim) et l'HFO a été étudiée. Il a été observé que les individus HFO+ avaient un niveau de restriction (hommes) ou de désinhibition (femmes) plus élevé que les individus HFO-. Bien que les résultats présentés dans cette thèse doivent être confirmés dans d'autres études, ils suggèrent que les individus HFO+ ont un bagage génétique, qui en présence d'un environnement alimentaire spécifique, favorise le développement de l'obésité.

L'obésité prédispose à plusieurs problèmes de santé dont l'asthme fait maintenant partie. Dans le premier chapitre de ce mémoire, l'obésité et l'asthme seront successivement définis. Les études portant sur l'incidence de l'asthme en présence d'obésité seront détaillées. Les caractéristiques de l'asthme chez la personne obèse seront ensuite revues. Enfin, les mécanismes physiopathologiques par lesquels l'obésité pourrait mener à l'asthme seront énumérés, en insistant sur le rôle de la leptine et de l'adiponectine. Le deuxième chapitre fera état d'une étude effectuée chez 88 sujets asthmatiques obèses et non-obèses visant à déterminer si les sujets obèses présentent un phénotype d'asthme différent. Le troisième chapitre présentera une étude portant sur le rôle de la leptine et de l'adiponectine dans l'asthme chez la personne obèse. Il apportera des données nouvelles concernant la présence de leptine au niveau des voies respiratoires. Quelques éléments de prise en charge de l'asthmatique obèse seront amenés dans la conclusion.

La prévalence des maladies chroniques, dont les maladies cardio-métaboliques font partie, ne cesse d'augmenter mondialement. Les avancées dans le domaine du microbiote intestinal dans les dernières années montrent des liens de causalité entre les bactéries qui colonisent l'intestin et les métabolites qu'elles produisent. Le microbiote intestinal est donc une cible potentielle pour la prévention ou le traitement des comorbidités associées à l'obésité. La perte rapide de masse grasse peut conduire à la libération endogène de molécules liposolubles aux effets potentiellement nocifs, comme les polluants organiques persistants (POP). L'objectif de la première étude était d'évaluer l'impact d'un extrait prébiotique de canneberge riche en polyphénols sur la libération de POP pendant la perte de poids. Malgré la perte de graisse plus importante chez les souris traitées à l'extrait de canneberge, leurs taux circulants de POP n'ont pas augmenté et leur homéostasie du glucose s'est améliorée par rapport aux souris traitées avec le véhicule. L'extrait a également induit des changements dans le microbiote intestinal, y compris la prolifération de Parvibacter, un membre de la famille des Coriobacteriaceae qui a un rôle potentiel dans le métabolisme des xénobiotiques. L'objectif de la deuxième étude était de déterminer l'impact de l'hébergement de souris axéniques colonisées avec le microbiote intestinal de souris traitées à l'extrait de canneberge enrichi en proanthocyanidines ou de leurs homologues traitées avec un véhicule. Nous avons observé un phénotype hépatique opposé entre les deux secteurs d'hébergement, conventionnel ou axénique-gnotobiotique, ainsi qu'un impact sélectif sur la colonisation des taxons microbiens ainsi que sur le profil des métabolites fécaux. Ces résultats suggèrent que l'environnement dans lequel les souris gnotobiotiques sont logées influence fortement la composition et la fonction du microbiote intestinal et peut conduire à des phénotypes distincts après la colonisation. Une meilleure standardisation de l'utilisation des souris gnotobiotiques est nécessaire et des conditions d'hébergement strictes devraient être suivies. Les modèles animaux de pathologies humaines sont classiquement nourris avec des diètes purifiés contenant de la caséine comme unique source de protéines. L'objectif de la troisième étude est de montrer que la source de protéine consommée influence le développement de l'obésité et de la résistance à l'insuline induites par la diète. En effet, un mélange de protéines représentatif de la consommation humaine a augmenté le gain de poids, l'hyperinsulinémie et la voie de signalisation hépatique mTORC1/S6K1 par rapport à la caséine seule. Ces effets impliquent des altérations majeures de la composition microbiote intestinal et de la production microbienne d'acides gras à chaîne ramifiée, qui, dans les hépatocytes en culture, augmentent la production de glucose et activent la voie mTORC1/S6K1. Ces travaux montrent l'importance de considérer les sources de protéines dans les diètes animales et proposent des mécanismes d'actions potentiels des protéines alimentaires sur la santé métabolique. L'objectif de la quatrième et dernière étude était de déterminer si la supplémentation en Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114 accentuait l'impact bénéfique de la perte de poids sur la santé métabolique et cognitive. Cet essai de 12 semaines, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, a été effectué chez 152 adultes avec un surpoids suivant une intervention nutritionnelle pour induire une perte de poids contrôlée. Bien que la supplémentation en probiotiques n'ait pas potentialisé la réduction du poids corporel ou de la masse grasse, une diminution significative de l'insuline plasmatique, de l'HOMA-IR, du cholestérol-LDL et des triglycérides a été observée dans le groupe supplémenté en probiotiques uniquement. En ce qui concerne les traits liés à l'alimentation et à l'humeur, les effets bénéfiques ont été observés uniquement dans le groupe recevant la supplémentation en probiotiques ou étaient significativement plus importants dans ce groupe, y compris la diminution des tendances à la l'hyperphagie, la désinhibition et les envies de manger. Ce projet démontre la pertinence clinique de la supplémentation en probiotiques pour induire des résultats métaboliques et psychologiques bénéfiques chez les personnes en surpoids encours de perte de poids. Collectivement, ces études confirment la validité de cibler le microbiote intestinal afin d'atténuer les comorbidités liées à l'obésité. En outre, elles auront certainement un impact sur différents aspects de la prévention et du traitement de l'obésité et des troubles métaboliques en utilisant tout le potentiel du microbiote intestinal, pour lequel il reste encore beaucoup à comprendre et à découvrir. / The prevalence of chronic diseases, of which cardiometabolic diseases are part of continues to increase worldwide. Following advances in the field of gut microbiota in recent years, causal links between the bacteria that colonize the gut and the metabolites they produce have been demonstrated. The gut microbiota is therefore a potential target for the prevention or treatment of obesity-related comorbidities. Rapid fat loss can lead to the endogenous release of fat-soluble molecules with potentially harmful effects, such as persistent organic pollutants (POPs). The objective of the first study was to evaluate the impact of a prebiotic polyphenol-rich cranberry extract on the release of POPs during weight loss. Despite the greater fat loss in cranberry extract-treated mice, their circulating POP levels did not increase, and their glucose homeostasis improved following weight loss compared to vehicle-treated mice. The extract also induced changes in the gut microbiota, including the proliferation of Parvibacter, a member of the Coriobacteriaceae family that has a potential role in xenobiotic metabolism. The objective of the second project was to determine the impact of housing axenic mice colonized with the gut microbiota of mice treated with proanthocyanidin-riched cranberry extract or their vehicle-treated counterparts. We observed an opposite liver phenotype between the two housing sectors, conventional or axenic-gnotobiotic, as well as a selective impact on the colonization of microbial taxa and on the fecal metabolite profile. These results suggest the environment in which gnotobiotic mice are housed strongly influences the composition and function of the gut microbiota and may lead to distinct phenotypes after colonization. Better standardization of the use of gnotobiotic mice is needed and strict housing conditions should be followed. Animal models of human pathologies are classically fed with purified diets containing casein as the sole protein source. The objective of chapter 3 is to show that the source of protein consumed influences the development of obesity and insulin resistance induced by the diet. Indeed, a protein mixture representative of human consumption increased weight gain, hyperinsulinemia, and hepatic mTORC1/S6K1 signaling compared with casein alone. These effects involve major alterations in gut microbiota composition and microbial production of branched chain fatty acids, which, in cultured hepatocytes, increase glucose production and activate the mTORC1/S6K1 pathway. This work demonstrates the importance of considering protein sources in animal diets and proposes potential mechanisms of action of dietary proteins on metabolic health. The objective of the fourth and final project was to determine whether supplementation with Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114 enhanced the beneficial impact of weight loss on metabolic and cognitive health. This 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial was conducted in 152 overweight adults with a nutritional intervention to induce controlled weight loss. Although probiotic supplementation did not potentiate reduction in body weight or fat mass, a significant decrease in plasma insulin, HOMA-IR, LDL cholesterol, and triglycerides was observed in the probiotic-supplemented group only. With respect to eating and mood-related traits, beneficial effects were observed only in the probiotic supplementation group or were significantly greater in this group, including decreased binge eating tendencies, disinhibition, and food cravings. This study demonstrates the clinical relevance of probiotic supplementation to induce beneficial metabolic and psychological outcomes in overweight individuals undergoing weight loss. Collectively, these studies confirm the relevance of targeting the gut microbiota to alleviate obesity-related comorbidities. Furthermore, they will certainly have an impact on different aspects of prevention and treatment of obesity and metabolic disorders by using the full potential of the gut microbiota, for which there is still much to understand and discover.

L'obésité est devenue un problème mondial, qui est définie comme une augmentation du poids. L'obésité peut être influencée par la diète, la génétique, les médicaments et l'environnement. Les traitements pour l'obésité comme les interventions diététiques et les médicaments, cependant, échouent souvent, tandis que les interventions chirurgicales ont des taux de succès élevé. Le microbiote intestinal s'est avéré être impliqué dans le développement de l'obésité. Le microbiome est un ensemble de microbiote composé majoritairement de bactéries commensales et mutualistes, vivant en symbiose avec l'hôte et intervenant dans la digestion, le système immunitaire et le contrôle des pathogènes. Le microbiote intestinal est également impliqué dans la régulation du système endocannabinoïde (ECS). L'endocannabinoidome, l'extension du ECS, est un système de signalisation lipidique complexe, qui s'est avérée être dérégulée pendant l'obésité. Récemment, le peptide antimicrobien exprimé par le foie 2 (LEAP2) s'est avéré être un antagoniste du récepteur à la ghréline, à la suite d'une gastrectomie verticale. Cependant, sa régulation, son rôle physiologique et mécanisme d'action ne sont pas bien connus. Nous émettons l'hypothèse que Leap2 est dérégulée durant l'obésité et l'endotoxémie métabolique, et pourrait être régulée par le microbiote intestinal et/ou l'ECS, et en réponse à différent type de chirurgie bariatrique. Par conséquent, j'ai analysé l'expression de Leap2 dans différents modèles de rongeurs d'obésité, de souris sans germes (GF), de rats ayant subi quatre chirurgies bariatriques différentes, ainsi que des modèles in vitro. Nous montrons que dans certains modèles d'obésité, l'expression de Leap2 est modifiée dans l'intestin grêle. Ces changements peuvent être associés à des altérations du microbiome intestinal, comme les expériences sur des souris GF qui ont montré que l'expression de Leap2 était augmentée dans le jéjunum, et que cela est inversé à la suite d'une recolonisation avec une transplantation fécale. Enfin, nous montrons que, in vitro, le récepteur Pparg régule fortement l'expression de Leap2 dans les entérocytes dérivés des Caco-2. / Obesity has become a worldwide problem, and is defined as an increase in body weight, which can be influenced by diet, genetics, drugs and the environment. Treatments of obesity such as dietary interventions and drugs, however, often fail, whereas surgical interventions have high success rates. The gut microbiome has been shown to be involved in the development of obesity. The microbiome is the assembly of microbiota and their molecular warehouse. The microbiota is composed of mostly commensal and mutualist bacteria, living in symbiosis with the host, and is involved in the regulation of digestion, immune system and control of pathogens. Gut microbiota have been suggested to be involved in the regulation of the endocannabinoid system (ECS). The endocannabinoidome, an extension of the ECS, is a complex lipid signalling system that has been found to be dysregulated during obesity. Recently, liver-expressed antimicrobial peptide 2 (LEAP2) was shown to be an antagonist of the ghrelin receptor, following vertical sleeve gastrectomy. However, its regulation, physiological roles and mechanisms of action are not well known. We hypothesize that Leap2 expression is dysregulated during obesity and metabolic endotoxaemia, and might be regulated by the gut microbiome and/or the ECS and in response to different types of bariatric surgery. Therefore, I analyzed Leap2 expression in different rodent models of obesity, germ-free (GF) mice and rats that underwent four different types of bariatric surgery, as well as in vitro models. We show that in some models of obesity Leap2 expression is altered in the small intestine. These changes might be associated with alterations in the gut microbiome, as experiments in GF mice showed that Leap2 expression is increased in the jejunum of GF mice, and that this is reversed upon conventionalization of the mice with fecal microbiota transplantation. Finally, we show that, in vitro, Pparg receptor strongly upregulates Leap2 expression in Caco-2-derived enterocytes.