La histeroscopia es una técnica fundamental en la práctica ginecológica actual. Los distintos avances tecnológicos en el ámbito de la endoscopia han permitido que en la actualidad podamos realizar una histeroscopia diagnóstica-terapéutica a nivel ambulatorio (“see and tract”) sin la necesidad de dilatación cervical ni la utilización de anestesia, aportando así, unos beneficios tanto para el profesional como para la paciente. El objetivo básico de esta tesis, fue comparar la eficacia del histeroscópico con energía mecánica (TRUCLEARTM System 5.0) respecto al sistema de energía bipolar (Versapoint®) en la resección de los pólipos endometriales, en términos de tasa de éxito de la intervención a nivel ambulatorio. Como objetivos secundarios se valoró la eficiencia de cada una de las técnicas, teniendo en cuenta factores como el tiempo quirúrgico necesario para la realización del procedimiento, la curva de aprendizaje para la adquisición de la habilidad necesaria para la realización de cada técnica, la valoración del dolor ocasionado por cada una de ellas, la morbilidad y el coste económico derivado de los fallos de cada una. Se incluyeron un total de 198 pacientes, las cuales fueron diagnosticadas vía ecográfica de pólipo endometrial entre marzo del 2013 y enero del 2015 en el Hospital de Igualada, Consorcio Sanitario de la Anoia (Barcelona). Se randomizaron en cuatro grupos según la técnica histeroscópica (Versapoint® vs TRUCLEARTM) y el médico que la realizara (Especialista vs Residente). Para poder contrastar las posibles asociaciones entre las variables comparadas de los diferentes grupos, se realizó un análisis con los correspondientes test estadísticos. Hemos podido concluir que el histeroscopio con energía mecánica (TRUCLEARTM) presenta mayor eficacia en la polipectomía respecto al sistema de energía bipolar (Versapoint®). Secundariamente hemos podido observar como el histeroscopio con energía mecánica demuestra una disminución significativa en los tiempos totales de histeroscopia y de polipectomía respecto al sistema de energía bipolar. Asimismo, el residente presenta una curva de aprendizaje más corta cuando realiza la intervención con el TRUCLEARTM. Ambas características nos permiten definir el histeroscopio TRUCLEARTM como técnica ambulatoria más efectiva en la relación coste/beneficio al compararla con el sistema bipolar Versapoint®. Podemos concluir que la polipectomía histeroscópica con el sistema de energía mecánica TRUCLEARTM, es una técnica con ventajas aparentes respecto al sistema de energía bipolar Versapoint®. / The Hysteroscopy is a fundamental technique in the current gynecological practice. Nowadays, the various technological developments in the field of endoscopy have allowed us to perform a diagnostic-therapeutic hysteroscopy on an outpatient basis ("see and tract") without the use of anesthesia or cervical dilatation, thus providing profits for both the professional and the patient. The main objective of this thesis is to compare the effectiveness of hysteroscopic mechanical energy (TRUCLEARTM System 5.0) with the bipolar energy system (Versapoint®) when resecting endometrial polyps, in terms of success rate of the procedure in an outpatient basis. As secondary goals, the efficiency of each of the techniques are assessed, taking into account factors such as the surgical time required for carrying out the process, the learning curve to acquire the necessary skill to perform each technique, the assessment of the pain caused by each of them, morbidity and the economic costs arising from their failures. A total of 198 patients were included, who were diagnosed via ultrasound of endometrial polyp between March 2013 and January 2015 in the Hospital of Igualada, Consorcio Sanitario de la Anoia (Barcelona). They were randomized into four groups according to the hysteroscopic technique (Versapoint® versus TRUCLEARTM) and the doctor who conducted it (Resident vs Specialist). To be able to contrast the possible associations between the compared variables of the different groups, an analysis with the statistical tests was conducted. We could conclude that the hysteroscope with mechanical energy (TRUCLEARTM) presents more effective polypectomy compared to the system of bipolar energy (Versapoint®). Secondly, we have been able to observe how the hysteroscope with mechanical energy shows a significant decrease in the total times of hysteroscopy and polypectomy as opposed to the system of bipolar energy. Furthermore, the resident has a shorter learning curve when performing the operation with TRUCLEARTM. Both features allow us to define the hysteroscope TRUCLEARTM as an outpatient technique which is more effective in cost-benefit terms when compared to the bipolar Versapoint® System. We conclude that the hysteroscopic polypectomy system TRUCLEARTM mechanical energy is a technique with apparent advantages over the bipolar energy system Versapoint®.

INTRODUCCIÓN: La diabetes mellitus gestacional (DMG) es una alteración de la glucosa que se manifiesta durante el embarazo. El impacto de la DMG afecta tanto a la salud del feto como de la madre. Las mujeres con DMG tienen un riesgo siete veces mayor de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, y lo hacen a una edad temprana, lo que incrementa su riesgo de desarrollar complicaciones asociadas a esta enfermedad. Estas mujeres son idóneas como objeto de intervenciones en cuanto a estilo de vida para retrasar o prevenir el inicio de una diabetes. OBJETIVO: Identificar la población con DMG atendida en el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de la Región de Murcia (Área 1, Murcia-Oeste), durante los años 2009-2012, y comprobar el registro y revaluación de dicha población en Atención Primaria. METODOLOGÍA: Estudio no experimental, transversal, correlacional retrospectivo y observacional descriptivo simple. La población a estudio fueron las mujeres con diagnóstico de DMG atendidas en la Unidad de Diabetes Gestacional (UDG) del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca en los años 2009-2012. Se estudiaron las variables edad, semana de gestación en primera visita a la Unidad, tratamiento, registro en historia clínica de Atención Primaria, y revaluación postparto. Los datos fueron recogidos del Centro Regional de Estadística de Murcia y de las historias clínicas obtenidas del Servicio del Área de Sistemas de Información del Área 1 (Murcia-Oeste) Arrixaca y del Servicio de Información de la Dirección de Asistencia Sanitaria del Servicio Murciano de Salud. Las variables de estudio se introdujeron en una base de datos, creada a tal efecto, utilizando el programa Microsoft Office Access 2003. Se realizó un análisis descriptivo mediante el cálculo de frecuencias y porcentajes para todas las variables. Los datos obtenidos se procesaron utilizando el paquete estadístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versión 22. RESULTADOS: En los cuatro años de estudio se confirmó el diagnostico de DMG en 650 sobre un total de 12.064 mujeres, encontrando una incidencia del 5,4% (2009: 4,7%; 2010: 5,4%; 2011: 5,5% y 2012: 6,1%). La media de edad de las mujeres fue de 305 años, teniendo el 40% de ellas más de 35 años. En la UDG, las mujeres fueron atendidas en primera visita en la semana 314. Respecto al tratamiento, el 20% de ellas requirió insulina para su control. En Atención Primaria tenían registro en la historia 263 de ellas (40,5%) y solo 63 (9,5%) fueron revaluadas después del parto. CONCLUSIONES: La incidencia de DMG encontrada en nuestra población es ligeramente superior a la descrita en otras áreas del país, observándose un aumento progresivo en su detección a lo largo de los cuatro años de estudio. Las mujeres fueron atendidas en la unidad hospitalaria en la semana 31 de gestación, más tarde de lo deseable y de lo que está establecido en el protocolo del Área. En Atención Primaria se detectó un bajo registro del diagnóstico en las historias clínicas, y se constató un bajo nivel de la revaluación postparto. Dada la relevancia de la DMG en la salud materno-fetal, sería deseable mejorar las intervenciones de detección, registro y seguimiento de esta patología de cara al futuro. / ABSTRACT “Current status of gestational diabetes in Area I of the Region of Murcia” INTRODUCTION: Gestational Diabetes Mellitus (GDM) is a glucose alteration that manifests during pregnancy. GDM has an impact on both foetal and maternal health. Women with GDM have a 7-fold risk of developing type 2 Diabetes Mellitus and do so at an early age, increasing their risk of developing complications associated with this disorder. These women are an ideal target for lifestyle-related interventions aimed at postponing or preventing the onset of diabetes. OBJECTIVE: To identify the population with GDM at the Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca of the Murcia region (Area 1, Murcia-West) during the period 2009-2012, and confirming the record and reassessment of this population in Primary Care. METHODS: Non-experimental, cross-sectional, retrospective correlational and descriptive observational study. The population analysed were the women with a diagnosis of GDM who attended the Gestational Diabetes Unit (GDU) at Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca during the years 2009-2012. The variables age, week of gestation at first visit to the Unit, treatment, register in the Primary Care medical record, and postpartum reassessment were studied. Data was collected from the Regional Statistics Centre of Murcia and from medical records obtained from the Information Systems Area Service of Arrixaca Area 1 (Murcia-West) and the Information Service of the Health Care Direction of the Murcia Health Service. The variables were introduced into a database that was constructed to this effect using the Microsoft Office Access 2003 program. For the descriptive analysis, frequencies and percentages were calculated for all study variables. The data obtained were processed using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version 22. RESULTS: During the four years of the study, the diagnosis of GDM was confirmed in 650 out of a total of 12,064 women, yielding an incidence of 5.4% (2009: 4.7%; 2010: 5.4%; 2011: 5.5% and 2012: 6.1%). The mean age of the women was 305 years, with 40% being over 35 years. In the GDU, women were first seen at week 314. Regarding treatment, 20% required insulin for an adequate control. In Primary Care 263 (40.5%) of them had a relevant register in their medical record, and only 63 (9.5%) were reassessed after childbirth. CONCLUSIONS: The incidence of GDM found in our population is somewhat larger than that described in other regions of the country, with a progressive increase in its diagnosis observed throughout the four years of the study. Women were first seen at the Unit at week 31 of pregnancy, which is later than would be desirable and what is established in the Area’s protocol. In Primary Care, a low level of registration of the diagnosis in the medical records and a low level of postpartum reassessment were found. Given the relevance of GDM for materno-foetal health, an improvement in the diagnosis, record and follow-up of this disorder would be desirable in the future.

El carcinoma de cérvix representa la tercera neoplasia más frecuente en el mundo en las mujeres y una de las causas principales de muerte en países en vías de desarrollo. El virus del papiloma humano (VPH) es causa necesaria pero no suficiente para el desarrollo de esta neoplasia, puesto que casi todos los casos diagnosticados (99%) resultan positivos. Está totalmente asumido que el screening periódico con el test de Papanicolau es efectivo en reducir la incidencia y mortalidad del cáncer cervical, aunque en ocasiones puede presentar baja sensibilidad. La determinación de VPH-AR aporta baja especificidad, dado que la mayoría de infecciones por VPH son transitorias (hasta un 90% de las infecciones se aclaran en los dos primeros años). Nuestro estudio versará de cómo un marcador dual inmunocitoquímico (p16/ki67) puede indicar la desregulación del ciclo celular causado por oncoproteínas del VPH: E6 y E7. OBJETIVOS: El objetivo principal de esta tesis es: o Comprobar si la tinción dual con biomarcadores p16INK4a y Ki-67 que se expresan en las células de las citologías diagnosticadas de ASC y LSIL se asocia bien con lesión CIN2+ subyacente, o con progresión en un período determinado a CIN2+ Y los objetivos secundarios: o Comparar la tasa de positividad, sensibilidad y especificidad para citología con tinción dual versus determinaciónVPH-AR, para detectar lesiones CIN2+ o Ver qué relación guarda la positividad de la técnica dual p16/ki-67 con los distintos genotipos virales de alto riesgo, en los casos confirmados histológicamente como CIN2+. Frecuencia de los distintos genotipos en estas lesiones METODOLOGÍA GENERAL: • OBJETIVO PRINCIPAL: Se seleccionaron 306 pacientes a las que se les realizó técnica dual inmunocitoquímica p16/ki-67. Tras su realización se valoró como positiva o negativa. De las 306 muestras citológicas, el 50% de ellas se siguió de toma biópsica, con tres posibles diagnósticos: negativo para displasia (16), CIN1 (80) y CIN2+ (57). o El “gold standard” es el diagnóstico histológico de CIN2+ o El seguimiento de las pacientes fue de 1 día hasta 30 meses en algún caso • OBJETIVO Nº2: A 146 pacientes de las 306 se les realizó además tests de VPH: captura híbrida (HC2) y genotipado por PCR (Clart® HPV2). • OBJETIVO Nº3: De las 57 pacientes en las que se confirmaron histológicamente lesiones de CIN2+ se enviaron cortes de tejidos embebidos en parafina (TEP) a la unidad de virología para genotipado con PCR (método Clart®). RESULTADOS: OBJETIVO PRINCIPAL: o Se obtiene un aumento significativo de la sensibilidad para detectar lesión CIN2+ subyacente, manteniendo la alta especificidad que ya aportaba el test de papanicolau por sí solo. o Se observan leves diferencias en sensibilidad/especificidad entre los ASC y los LSIL OBJETIVO Nº 2: Se observa, tanto en ASC como en LSIL, una similar sensibilidad entre ambos tests (técnica dual y determinación de VPH) para detectar lesión CIN2+ subyacente cercana al 90%, existiendo sin embargo una especificidad mayor para la técnica dual, estadísticamente significativa. OBJETIVO Nº3: Se diagnosticó CIN2+ en 57 pacientes de las 306 incluídas en el estudio (18,6%). En más de la mitad de los casos (el 56%) la infección fue por un único genotipo, siendo el más frecuente el 16 (en 14 pacientes, el 50% de los casos positivos para VPH-AR), seguido del 31, y después con la misma frecuencia el 18, 45, 51 y 58. En los casos de infección múltiple también es el genotipo 16 el que más frecuentemente se asocia con otros genotipos (hasta en un 59% de los casos). El VPH 18 sólo aparece asociado en un 18% con otros genotipos. La frecuencia absoluta ha sido para el VPH16, seguido del 31 y posteriormente del 18. / Cervical cancer is the third most common neoplasia in women and still is one of the main causes of death in less developed countries. Human papillomavirus (HPV) is necessary but not sufficient cause for this neoplasia as almost all the diagnosed cases (99%) were positive for cervical cancer. Regular screening together with the performance of a Pap test are believed to be effective in lowering cervical cancer incidence and mortality rates, although it can show low sensitivity. HR-HPV tests have a low specificity as most HPV infections are temporary (up to 90% of the infections resolve within the first two years). Our study will deal with how immunocytochemistry involving dual staining for p16 and Ki-67 can show cell cycle deregulation caused by HPV oncoproteins: E7 inactivates pRb, so p16 overexpression increases dramatically, and E6 stimulates the proliferative activity of Ki-67 by interfering with p53. OBJECTIVES: The main objective of this thesis is to: o Check that dual staining of ASC and LSIL cytology with p16INK4a and Ki-67 biomarkers is associated with an underlying CIN2+ lesion, or is progressing to CIN2+ over a specific period of time. And the following secondary objectives: o Comparing positivity, sensitivity and specificity rates for positive, dual stained results for dual staining cytology to determination of HR-HPV, in order to detect CIN2+ lesions. o Observing the connection of positive dual-stained results for p16 and Ki-67 with the different high-risk viral genotypes in histologically confirmed cases of CIN2+. Frequency with which different genotypes appear in these lesions. MATERIALS AND METHODS • MAIN OBJECTIVE: 306 selected patients underwent p16/Ki-67 dual immunostaining testing. The tests were positive or negative. Out of the 306 cytology samples, 50% were followed by bioptic sampling (histological analysis of 153 patients), with three possible diagnoses: negative for dysplasia (16), CIN1 (80) and CIN2+ (57). o The gold standard is the histologic diagnosis of CIN2+. o The Clinical Follow-up of patients took from 1 day up to 30 months in some cases. • OBJECTIVE No.2: 146 patients underwent HPV testing as well: Digene Hybrid Capture (HC 2) test and a PCR-based genotyping assay (Clart® HPV2). • OBJECTIVE No.3: Sections of paraffin-embedded tissues from the 57 patients were sent to the Department of Virology for a PCR-based genotyping assay (Clart® HPV2). RESULTS: MAIN OBJECTIVE: o Three hundred and forty-nine p16/Ki-67 dual-stained cytology tests were performed in 306 patients with ASC and LSIL diagnoses, resulting in a general and important rise in sensitivity for the detection of an underlying CIN2+ lesion, maintaining the same high specificity given only by the Pap test. o Some minor differences in sensitivity and specificity are found in ASC and LSIL. OBJECTIVE No. 2: In ASC and LSIL, both tests (dual staining and determination of HPV) have a similar sensitivity of 90% when detecting any underlying CIN2+ lesion, although a statistically significantly higher specificity of dual stained cytology has been observed. OBJECTIVE No. 3: CIN2+ has been diagnosed in 57 patients out of the 306 patients who participated in this study (18,6%). In more than half of the cases (56%), the infection was due to only one genotype, the most common being genotype 16 (in 14 patients or 50% of the HR-HPV-positive cases), followed by genotype 31 and then genotypes 18, 45, 51 and 58 with the same frequency. In cases of multiple infection, it is also genotype 16 which is most frequently associated with other genotypes (in up to 59% of the cases). HPV-18 is only associated with other genotypes in 18% of the cases. In order, the following absolute frequency was observed: HPV-16, 31 and finally 18.

INTRODUCCIÓN: El objetivo principal de esta Tesis Doctoral fue comparar el efecto de las soluciones equiosmolares de manitol 20% y SSH 3% sobre la hemostasia sanguínea mediante tromboelastometría rotacional (ROTEM) y pruebas estándar de laboratorio, así como evaluar el grado de asociación entre ambas pruebas. Los objetivos secundarios fueron el estudio de la eficacia de ambas soluciones sobre la relajación encefálica y la presencia de efectos indeseables mediante el análisis de la osmolaridad plasmática, balance hidroelectrolítico y variables hemodinámicas en pacientes sometidos a cirugía intracraneal electiva por diferentes enfermedades neurológicas. MÉTODOS: Ensayo clínico prospectivo, randomizado y triple ciego. Tras la aprobación por el Comité de Ética de nuestro hospital y la obtención del consentimiento informado, fueron reclutados pacientes con estado físico ASA≤III programados para cirugía intracraneal por diversas patologías neuroquirúrgicas (tumor cerebral, aneurisma o malformación arteriovenosa). Los pacientes recibieron 3 ml/kg de manitol 20% (osmolaridad 1098 mOsm/l, n=30) o SSH 3% (osmolaridad 1026 mOsm/l, n=30) en el momento de la incisión quirúrgica. Se registraron variables ROTEM mediante análisis EXTEM, INTEM y FIBTEM (CT, CFT, ángulo alfa, MCF), hematocrito, hemoglobina, coagulación estándar (recuento plaquetario, fibrinógeno, TP, TTPa, dímero-D), osmolaridad y electrolitos en sangre arterial y orina, variables hemodinámicas (IC, VVS, IRVS, IVS; presión arterial y PVC), balance hídrico, gasometría arterial, glucosa y lactato. Las mediciones se efectuaron antes de la infusión de la solución hiperosmolar y 30, 120 y 360 min tras su infusión. El cirujano evaluó el estado de relajación encefálica en una escala de cuatro puntos (1,relajado; 2,satisfactorio; 3,tenso; 4,abultado). El estudio estadístico se realizó mediante ANOVA de una vía y prueba t de Student para medidas repetidas en cada grupo, y correlación de Pearson entre variables de ROTEM y laboratorio. RESULTADOS: No se encontraron diferencias significativas en las variables demográficas entre grupos. El análisis de ROTEM no detectó diferencias entre grupos en los parámetros CT, CFT, alfa y MCF, con valores dentro de la normalidad. Las variables de laboratorio (hemoglobina, hematocrito, recuento plaquetario y pruebas estándar de coagulación) fueron similares en ambos grupos sin observar cambios significativos con respecto a la situación basal. El análisis de regresión lineal simple mostró una correlación moderada entre el MCF y el fibrinógeno, siendo débil la correlación entre CFT EXTEM y el fibrinógeno y recuento plaquetario. No se observaron diferencias en la relajación encefálica entre grupos siendo óptima en el 76 % de pacientes en el grupo manitol y en el 87% en el grupo SSH. Se evidenció un aumento similar de osmolaridad en sangre con los dos agentes y un descenso de osmolaridad urinaria. El sodio aumentó significativamente tras la administración del SSH 3% a diferencia del grupo manitol 20% donde se observó una disminución significativa a los 30 min seguido de un aumento que fue significativo a los 360 min. La glucemia y lactato aumentaron de forma similar en ambos grupos, sin encontrar diferencias en las variables hemodinámicas. CONCLUSIONES: Las soluciones equiosmolares de manitol 20% y SSH 3% durante cirugía intracraneal electiva no producen alteraciones hemostáticas evidenciables mediante ROTEM, a diferencia de los estudios in vitro, ni mediante pruebas estándar de laboratorio. Existe una asociación moderada entre variables como MCF y el fibrinógeno o recuento plaquetario, sin correlación directa. El uso de ROTEM no sería una prueba imprescindible en el lugar de asistencia del paciente neuroquirúrgico, siempre y cuando no existan alteraciones hemostáticas o hemorragia grave perioperatorias. La administración de 3 ml/Kg de manitol 20% o de SSH 3% proporciona condiciones quirúrgicas y de relajación encefálica óptimas en estos pacientes, siendo segura su utilización en neurocirugía, ya que no evidenciaron alteraciones hemodinámicas, de osmolaridad ni electrolíticas clínicamente relevantes. / ABSTRACT BACKGROUND: The main goal in this thesis was to compare the effect of equiosmolar solutions of 20% mannitol and 3% hypertonic saline (HS) on blood hemostasis by means of rotational thromboelastometry (ROTEM) and standard coagulation tests, and also to assess the association between these tests. Secondary objectives were to study the effectiveness of both solutions on brain relaxation and the presence of side effects by measuring plasma osmolarity, fluid and electrolyte balance and hemodynamic variables in patients scheduled to elective intracranial surgery for different neurological pathologies. METHODS: A prospective, randomized, triple-blinded clinical trial was performed. After IRB approval and signing of informed consent, patients with ASA physical status ≤III undergoing intracranial surgery for diverse neurosurgical pathologies (brain tumor, aneurism, arteriovenous malformation) were recruited, receiving either 3 ml/kg of 20% mannitol (osmolarity 1098 mOsm/l, n=30) or 3% HS (osmolarity 1026 mOsm/l,n=30) before surgical incision. ROTEM variables by EXTEM, INTEM and FIBTEM tests (CT, CFT, alpha angle, MCF) were analyzed along with hematocrit, hemoglobin, standard coagulation tests (platelet count, fibrinogen, PT, aPTT, D-dimer), osmolarity with electrolytes in arterial blood and urine, hemodynamic variables (CI, SVV, SVRI, SVI, blood pressure and CVP), fluid balance, arterial gasometry, glucose and lactate. Measurement points were performed before infusion of hyperosmolar solution and 30, 120 and 360 min after its infusion. Neurosurgeon assessed brain relaxation in a four point score (1, relaxed, 2, satisfactory, 3, firm, 4, swollen). Statistical analysis was performed by one-way ANOVA and Student’s t-test for repeated measures in each group, with Pearson correlation test between ROTEM and laboratory variables. RESULTS: No differences were found in demographic variables between groups. ROTEM analysis showed no differences between groups relating to CT, CFT, alpha angle and MCF parameters, with values within normal. Laboratory variables (hemoglobin, hematocrit, platelet count and standard coagulation tests) were similar in both groups without significant changes related to baseline. Simple linear regression analysis evidenced a moderate correlation between MCF and fibrinogen, with a weak correlation between EXTEM CFT and fibrinogen and platelet count. There were no differences in brain relaxation between groups, even it was optimal in 76% of patients in mannitol group and in 87% in HS group. A similar increase in serum osmolarity was observed with the two agents along with a decrease in urine osmolarity. Sodium had a significant increase after 3% HS administration, in contrast to 20% mannitol which associated to a significant decrease after 30 min and a significant rise after 360 min. Glucose and lactate increased in a similar way in both groups, without differences in hemodynamic variables. CONCLUSIONS: Equiosmolar solutions of 20% mannitol and 3% HS during elective intracranial surgery do not originate any hemostatic impairment demonstrable either by ROTEM, in contrast to in-vitro studies, or standard laboratory tests. A moderate association was evidenced between variables such as MCF and fibrinogen or platelet count, without a direct correlation. Use of ROTEM is not an essential “point-of-care” test for neurosurgical patients, whenever no hemostatic impairment or severe perioperative hemorrhage are proved. Administration of 3 ml/kg of 20% mannitol or 3% HS provides optimal surgical and brain relaxation conditions in these patients, and its use is safe in neurosurgery as no hemodynamic, osmolarity or electrolyte impairment were clinically relevant.

Tesi realitzada a l'Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) / INTRODUCTION: Preeclampsia and fetal growth restriction share a pathophysiological basis due to a common placental etiology and variable maternal-fetal disease. The main hypothesis of this thesis is that placental disease may affect vascular structure and function in mothers and offspring. METHODS: The objective of this study is to determine various structural and functional vascular indices in mothers and neonates affected by preeclampsia and fetal growth restriction, as markers of subclinical vascular disease and potential long term risk factors. RESULTS: Both cases of preeclampsia and fetal growth restriction presented significant vascular changes in both mothers and infants. Maternal vascular changes occur primarily in cases of early-onset disease. Moreover, neonatal vascular changes are present irrespective of the severity of placental affectation. CONCLUSIONS: The cases of preeclampsia and early intrauterine growth restriction present a similar vascular remodeling, confirming the concept of a common placental disease. The presence of neonatal vascular changes indicate that probably the majority of small for gestational age fetuses have cardiovascular programming irrespective of the degree of clinical severity. / INTRODUCCIÓN: La preeclampsia y la restricción de crecimiento fetal comparten una base fisiopatológica común con una enfermedad placentaria similar y enfermedad materno-fetal variable. La principal hipótesis de esta tesis es que las enfermedades placentarias podrían afectar la estructura y función vascular de madres y neonatos. MÉTODOS: El objetivo de este estudio es determinar diversos índices vasculares estructurales y funcionales en madres y recién nacidos de casos de preeclampsia y restricción de crecimiento fetal, como marcadores de enfermedad vascular subclínica y potencial factor de riesgo a largo término. RESULTADOS: Tanto los casos de preeclampsia como de restricción de crecimiento fetal presentan cambios vasculares relevantes tanto en madres como en neonatos. Los cambios vasculares maternos se presentan principalmente en aquellos casos de debut clínico precoz. Por otra parte, los cambios vasculares neonatales están presentes independientemente del grado de severidad clínica. CONCLUSIONES: Los casos de preeclampsia y restricción de crecimiento intrauterino precoz presentan un remodelado vascular similar, confirmando el concepto de una enfermedad placentaria común que determina cambios vasculares maternos similares. La presencia de cambios vasculares neonatales independientemente del grado de severidad clínica, indica que probablemente la mayoría de fetos pequeños para la edad gestacional presentan programación cardiovascular.

61 h. / La investigación fue cualitativa con bordaje descriptivo, tuvo como objetivos: describir y analizar las apreciaciones de los estudiantes de obstetricia sobre los problemas éticos y bioéticos que se generan desde el aula hasta la práctica hospitalaria en una universidad privada del distrito de Chiclayo. Participaron 13 estudiantes universitarios de la carrera profesional de obstetricia, para la recolección de datos se usó el cuestionario con preguntas abiertas y la información recolectada se procesó por análisis de contenido temático. En el desarrollo de la investigación se guardaron los principios éticos y de rigor científicos. Posterior al análisis se obtuvieron tres categorías: deterioro del respeto como actitud ética fundamental con las subcategorías: deterioro del respeto en el ámbito docente-clínico y tendencias egoístas con escasa unidad. Incorrecciones éticas en el ejercicio docente con las subcategorías desatino en la formación de los estudiantes con las subcategorías: reproches ante injusticias docentes, desmotivando la práctica de valores y la improvisación de la enseñanza y como última categoría. Adjetivando problemas éticos y bioéticos en la práctica clínica. Entre las consideraciones finales; los problemas éticos y bioéticos apreciados por estudiantes de obstetricia de una universidad particular de Chiclayo emergen del comportamiento libre y voluntario de profesores y estudiantes y de la manera como autorregulan su conducta con apoyo la ética.

Tesi realitzada al BCNatal - Barcelona Center for Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, Hospital Clínic and Hospital Sant Joan de Deu / 1. INTRODUCTION Intrauterine growth restriction (IUGR) is diagnosed at the presence of an estimated fetal weight below the 10th centile and is a frequent condition in perinatal medicine, reaching a prevalence of 5-8% in live newborn babies being a major contributor of perinatal and long term morbidity, such as neurological deficits. We hypothesized that these neurological impairement are related to brain microstructural changes which might be characterized by fetal neuroimaging, either MRI or ultrasonography. Identifying fetuses at risk for abnormal neurodevelopment in fetal medicine lays the basis to perform specific strategies to potentially improve both pre and postnatal management, such as timely delivery, careful support for breastfeeding and a thoughtful use of this window of opportunity to improve their neurocognitive outcome through specific strategies. So the objective of this thesis was to identify brain imaging biomarkers that could predict an adverse neurological outcome in small for gestational age fetuses. 2. METHODS This is a prospective cohort study which included 2 study groups: AGA (adequeate for gestational age fetuses) with an estimated fetal weight >10th centile and, SGA (small for gestational age fetuses) with an estimated fetal weight <10th centile. A fetal ultrasound was performed to establish clinical group membership and Doppler evaluation. Then, either a MRI at 37 weeks was performed or a neurosonography during the 3rd trimester in order to assess cortical development, insular and corpus callosum morphometry. Once these babies were born, they underwent a neurobehavioral assessment during the neonatal period (NBAS) and a neurodevelopmental test at 2 years (Bayley-III). The analysis was focused on the evaluation of differences among study groups. As secondary analysis, linear regression was used to evaluate the relationship between brain development and postnatal neurological outcome adjusting by potentially confounders. Statistical anlyses were performed using the SPSS for Windows version 17.0 statistical software. 3. RESULTS The thesis led to five articles which are published in international journals. Maternal characteristics did not differ between the study groups. We found that late-onset IUGR fetuses showed a different pattern of brain development assessed by fetal MRI, expressed by deeper fissures, smaller brain volumes and a more pronounced right asymmetry. They also presented thinner cortex with lower fractional anisotropy values wich was significantly associated to worse NBAS test. Small fetuses presented smaller corpus callosum assessed by MRI and US, particularly in its posterior portion which was associated to worse neurobehavioral outcome. When we explored the correlation between brain structure and neurodevelopment at 2 years, we found that smaller measurements were associated to worse Bayley-III scores. 7. DISCUSSION Although previous studies have shown poorer neurodevelopmental outcome in term, none of them have provided information about their brain developmental status before birth. Our findings support a microstructural/functional association. Interestingly, we found that small-born babies had lower cognitive, motor and language competencies. All of these functions are closely related to the insula and callosal functionality. Indeed, Geva et al. proposed that thinner cortex found in severe IUGR born children could be responsible for their lower IQ scores. The importance of this study relais in the high prevalence of late-onset IUGR, therefore they represent a significant public health problem and its impact on the adverse neurodevelopment outcome of this population cannot be overestimated. Therefore findings applicable imaging biomarkers in fetal medicine can identify those fetuses at risk in this and other clinical scenarios. Finally, our study suggests that brain alterations at term could constitute the first step in the cascade of functional impairments underlying neurodevelopmental pathologies. / “EVALUACIÓN DEL DESARROLLO CORTICAL Y CUERPO CALLOSO COMO MARCADORES PREDICTIVOS DE NEURODESARROLLO EN FETOS PEQUEÑOS PARA LA EDAD GESTACIONAL “ INTRODUCCION: la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) afecta alrededor del 8% de los recién nacidos vivos y se asocia a morbilidad a corto y a largo plazo, dentro de los cuales se encuentran los déficits neurológicos. Nuestra hipótesis es que dichos déficits se asocian a una reprogramación cerebral durante la vida intrauterina gatillada por la RCIU. Por lo que el objetivo de esta tesis fue detectar biomarcadores cerebrales que puedan predecir un resultado neurológico adverso en los fetos con RCIU. MÉTODOS: incluimos dos grupos de estudio: AGA (fetos adecuados para la edad gestacional) y SGA (fetos pequeños para la edad gestacional definidos por un percentil de crecimiento <p10). Se realizó una ecografía Doppler para establecer el grupo clínico y una MRI a las 37 semanas o una neurosonografía en el 3er trimestre para evaluar el desarrollo cortical y el cuerpo calloso. En el período neonatal, se evaluó en neurocomportamiento con el test de Brazelton y a los 2 años, el neurodesarrollo con el Bayley-III test. Se realizó un primer análisis para evaluar las diferencias entre AGA y SGA y un segundo análisis para evaluar la capacidad predictiva del desarrollo cerebral antenatal de un pobre resultado neurológico. RESULTADOS: Los fetos con RCIU presentaron fisuras más profundas, volúmenes cerebrales más pequeños, una asimetría derecha más pronunciada, cortezas más delgadas y cuerpos callosos más pequeños. Medidas más pequeñas se asociaron significativamente a un peor resultado en el neurocomportamiento y en el neurodesarrollo a los 2 años. DISCUSIÓN: Por primera vez se relaciona la microestructura cerebral en fetos SGA a término con el desarrollo neurológico. Los déficits neurológicos presentados se encuentran estrechamente relacionados a la funcionalidad de la corteza insular y el cuerpo calloso. La importancia de este estudio se basa en la alta prevalencia de RCIU a término, por lo tanto representan un importante problema de salud pública y su impacto en el resultado neurológico adverso de esta población no se debe subestimar. Además, al identificar los fetos en riesgo a través de biomarcadores de fácil aplicación, se pueden aplicar estrategias para mejorar los resultados neurológicos.

Las malformaciones uterinas de origen mülleriano pueden cursar de forma asintomática o presentar sintomatología ginecológica u obstétrica como hematocolpos, hematometra, infertilidad y abortos de repetición. La prevalencia de estas anomalías puede variar entre 1-10% en población general, 2-8% en mujeres infértiles y 5-30% en pacientes con abortos de repetición. Los métodos clásicos de diagnóstico de las malformaciones uterinas incluyen: ecografía transvaginal, sonohisterografía, histerosalpingografía, histeroscopia y laparoscopia. La resonancia magnética permite obtener datos tanto de la cavidad como del fundus uterino y hasta el momento ha sido considerada como el “gold standard”. La ecografía tridimensional o 3D es una técnica no invasiva, reproducible, de bajo coste económico y bien tolerada por las pacientes que se presenta como alternativa a la resonancia magnética ya que gracias a la aportación del plano coronal permite la visualización de la cavidad y del fondo uterino. Algunos trabajos valoraron inicialmente la eficacia diagnóstica de la ecografía 3D comparando con otras técnicas obteniendo buenos resultados en el diagnóstico y la clasificación de las malformaciones uterinas. El objetivo de esta tesis es establecer la eficacia diagnóstica de la ecografía 3D en el diagnóstico de las malformaciones uterinas, comparada con la histeroscopia y la resonancia magnética como “gold standard” y adicionalmente obtener datos epidemiológicos de estas malformaciones. Este estudio incluye un total de 152 pacientes con ecografía 3D, 60 con resonancia magnética y 136 con histeroscopia. La ecografía 3D diagnosticó 145 pacientes con malformación uterina, observándose un 7.6% con útero unicorne, 2% didelfo, 4.8% bicorne, 38.7% útero septo, 43.4% arcuato, y 3.5% útero en T. La ecografía 3D es una técnica que demuestra gran eficacia en el diagnóstico y clasificación de las malformaciones uterinas con una buena concordancia con la resonancia magnética, obteniendo un índice de Kappa de 1 en el diagnóstico del útero unicorne, 0.65 en el didelfo, 0.73 en el bicorne, 0.96 en el septo, 0.86 en el arcuato y 1 en el útero en T. El índice de Kappa es de 0.93 en el diagnóstico de útero unicorne, 1 en el didelfo, 0.65 en el bicorne, 0.86 en el septo, 0.74 en el arcuato y 0.65 en el útero en T comparado con la histeroscopia. Comparando con ambas pruebas se obtienen unos valores de índice de Kappa de 0.94 en el útero unicorne, 0.85 en el didelfo, 0.75 en el bicorne, 0.93 en el septo, 0.82 en el arcuato y 0.88 en el útero en T. / Validación de la ecografía 3d como técnica dignóstica de las malformaciones uterinas de origen mülleriano / Congenital anomalies of the Müllerian system, the most common of which are uterine malformations, are associated with gynecological or obstetrical symptomatology such as hematocolpos, hematometra, infertility and recurrent miscarriages. The prevalence of these anomalies may vary; 1-10% in the general population, 2-8% in infertile women and 5-30% in women with a history of recurrent miscarriage. The classic methods of diagnosis of uterine malformations are transvaginal ultrasound, sonohysterography, hysterosalpingography, hysteroscopy and laparoscopy. Magnetig Resonance Imaging (MRI) obtains data from both the cavity and the uterine fundus and until now it has been regarded as the "gold standard". Three-dimensional ultrasonography (3D-US) is a non-invasive, reproducible, cost-effective technique and is not uncomfortable for women, which is an alternative to MRI. Moreover, the addition of the coronal plane allows for visualization of the cavity and the uterine fundus. Some authors initially assessed the diagnostic accuracy of 3D-US in comparison with other techniques, obtaining very good results in the diagnosis and classification of uterine malformations. The objectives of this thesis are to establish the effectiveness of 3D-US in the diagnosis of uterine malformations compared with hysteroscopy and MRI as the “gold standard” and, additionally, to obtain epidemiologic data of uterine malformations. This study included 152 women on whom we performed 3D-US. 60 of them were also studied by MRI, and 136 also by hysteroscopy. One hundred and forty-five were diagnosed with uterine malformations by 3D-US, including 7.6% with unicornuate uterus, 2% with didelphus, 4.8% with bicornuate uterus, 38.7% with septate, 43.4% with arcuate, and 3.5% with T-shaped uterus. The 3D-US demonstrates high accuracy in the diagnosis and classification of uterine malformations with a good agreement with MRI, obtaining a Kappa index of 1 in the diagnosis of the unicornuate uterus, 0.65 for didelphus, 0.73 for bicornuate, 0.96 for septate, 0.86 for arcuate and 1 for T-shaped uterus. Compared with the hysteroscopy, the Kappa index is 0.93 in the diagnosis of unicornuate uterus, 1 in the didelphus, 0.65 in the bicornuate, 0.86 in the septate, 0.74 in the arcuate and 0.65 in the T-shaped uterus. In comparison with both tests we obtained Kappa index values of 0.94 for unicornuate uterus, 0.85 for didelphus, 0.75 for bicornuate, 0.93 for septate, 0.82 for arcuate, and 0.88 for T-shaped uterus.

La enfermedad neumocócica invasiva (ENI) constituye un problema grave de Salud Pública en la edad infantil, con una morbimortalidad considerable. En los últimos años se han introducido vacunas adecuadas para la edad infantil (año 2001:vacuna heptavalente conjugada, PCV7, año 2010:vacunas decavalente y trecevalente conjugadas). Desde la comercialización de la PCV7 se ha observado una emergencia de la ENI por serotipos no incluidos en la PCV7 (SNV) en nuestro medio. Esta tesis pretende a partir del análisis de la ENI que ha tenido lugar en los últimos años en nuestro medio (cuando la PCV7 era la única vigente) en una área sin vacunación sistemática, identificar los factores clínicos y microbiológicos asociados a la emergencia de ENI por SNV. Los objetivos de la tesis son: determinar la incidencia de ENI en menores de 5 años en nuestro medio, sus principales características clínicas y microbiológicas y las características clínicas y moleculares de la ENI producida por el serotipo 19A. Los 2 artículos publicados que componen la tesis y que permiten contestar estos objetivos son: 1/Clinical presentation of invasive pneumococcal disease in Spain in the era of heptavalent conjugate vaccine (Pediatr Infect Dis J. 2012; 31(2):124-8) y 2/ Emergence of invasive pneumococcal disease caused by multidrug-resistant serotype 19A among children in Barcelona (J Infect.2009; 59(2):75-82). El primer artículo expone un estudio prospectivo en el que se incluyen los niños < 5 años con ENI diagnosticados en los hospitales Sant Joan de Déu y Vall d’Hebron. La recogida se hizo durante 3 años consecutivos (2007-2009). Se incluyen pacientes diagnosticados por cultivo y/o PCR. Los principales resultados fueron:se incluyeron 319 pacientes, con una media de edad de 29.6 meses. Comparando las incidencias del 2007 y 2009 (76.2 y 109.9 casos/100000 habitantes,respectivamente) se observa un incremento del 44%. La principal manifestación clínica fueron las neumonías (79.6%), seguido de las meningitis (9.1%) y bacteriemias (7.8%). El diagnóstico se hizo por cultivo en 38.6% pacientes y en 61.4% por PCR en tiempo real. Pudo hacerse el serotipado en 300 casos, 91% eran SNV. El serotipo más frecuente fue el 1 (20.7%), seguido del 19A (15.7%) y el 3(12.3%). Una concentración mínima inhibitoria a la penicilina ≥ 0.12 g/ml se detectó en 34.4%. El secuenciotipo 306 expresando el serotipo 1 fue el más frecuente (20.3%). El segundo artículo se centra en la caracterización del 19A. Este serotipo se asocia a multirresistencia a antibióticos por lo que su estudio es relevante. Se trata de un estudio prospectivo realizado entre 1997 y 2007 en el que se incluyen los niños < 18 años con ENI por 19A del Hospital Sant Joan de Déu. Los principales resultados fueron:comparando la época prevacunal (1997-2001) con la vacunal inicial (2002-2004) y la vacunal tardía (2005-2007) se observa un incremento de ENI causada por 19A: 1.7% vs 14.8% vs 21.9% respectivamente (p:0.002). Todos los 19A aislados en la época prevacunal fueron sensibles a la penicilina, mientras que en la vacunal tardía, 44% eran resistentes (p:0.01). Se detectaron 15 secuenciotipos diferentes expresando el 19A, 10 de los cuales eran secuenciotipos preexistentes asociados al 19A, incluyendo los multirresistentes ST320 y ST276. Las principales conclusiones de la tesis son: -La ENI continúa aumentando en Barcelona, la incidencia es mayor que la descrita previamente debido a la baja sensibilidad del cultivo. -Los SNV fueron los responsables del 91% de los casos de ENI y la neumonía fue el principal diagnóstico. -El 19A se está extendiendo rápidamente y se está convirtiendo en una causa importante de ENI en la era vacunal. -El aumento del 19A se relaciona con la emergencia de clones sensibles y resistentes, varios de ellos relacionados con clones multirresistentes conocidos. / Clinical and microbiological characteristics of pediatric invasive pneumococcal disease in Barcelona in the era of heptavalent conjugate vaccine The aim of this doctoral thesis is to analyze the rate of incidence, clinical presentation, serotype, and clonal distribution of invasive pneumococcal disease (IPD) in the era of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) in Barcelona and to describe the epidemiology of IPD caused by Streptococcus pneumoniae serotype 19A. The 2 published articles that compose the thesis are: 1/Clinical presentation of invasive pneumococcal disease in Spain in the era of heptavalent conjugate vaccine (Pediatr Infect Dis J. 2012; 31(2):124-8) and 2/ Emergence of invasive pneumococcal disease caused by multidrug-resistant serotype 19A among children in Barcelona (J Infect.2009; 59(2):75-82). The first paper describes a prospective study comprising all children <5 years with IPD who were managed in 2 tertiary-care pediatric hospitals during 3 years (2007-2009). The diagnosis was made by positive culture and/or by real-time PCR. In this study, 319 patients were included. Comparing rates in 2007 and 2009 an increase of 44% was observed. The main clinical presentation was pneumonia (79.6%). Serotype study was performed in 300 episodes and 91% were non-PCV7 serotypes. The most frequent serotypes were 1 (20.7%), 19A (15.7%) and 3 (12.3%). Sequence type 306 expressing serotype 1 was the most frequent clonal type detected (20.3%). The second paper describes the clinical and molecular epidemiology of serotype 19A. This is a prospective study that includes all children <18 years with IPD caused by 19A who were admitted to a Children’s Hospital in Barcelona (1997-2007).Serotyping, antibiotic susceptibility and clonal analysis were performed. Comparing the pre-vaccine period (1997-2001) with the early vaccine period (2002-2004) and the late vaccine period (2005-2007) there was an increase of IPD caused by 19A. All 19A isolated in the pre-vaccine and early vaccine periods were penicillin susceptible, while in the late vaccine period, 44% were penicillin nonsusceptible (p:0.01).A clonal analysis revealed 15 different sequence types expressing serotype 19A.10 of them were pre-existing STs associated with 19A including the multidrug-resistant ST 320 and ST276. The main conclusions of the thesis are: -IPD continues to increase in Barcelona. -Non-PCV7 serotypes were responsible for 91% of episodes and pneumonia was the main clinical presentation. -There was an increase of IPD caused by 19A which was mainly related with the emergence of pre-existing clones several of them closely related with.

Most risk factors leading to cardiovascular disease are already present in childhood and the importance of early identification of pediatric cardiovascular risk factors is now well recognized. Hypertension in the child has been associated with substantial long-term health risks and considered an indication for lifestyle modifications. Current clinical guidelines contemplate screening for hypertension in children over 3 years of age, in order to provide strategies for promoting cardiovascular health, which can be integrated into comprehensive pediatric care. Interventions in the IUGR group could go from blood pressure monitoring before 3 years of age, recommending lack of exposure to other risk factors (secondary smoking, obesity), surveillance of catch-up growth or administration of hypotensors and specially, promoting exercise and physical activity. A recent randomized trial in a large cohort of children suggest that the inverse association of fetal growth with arterial wall thickness in childhood can be prevented by dietary ω-3 fatty acid supplementation over the first 5 years of life. IUGR is not listed among those conditions presumed to increase cardiovascular risk, in current guidelines. Considering IUGR affects 5-10% of all newborns, the findings of this study would affect thousands of children per year. Currently, there are no prenatal parameters described that may aid in selecting those fetuses with later hypertension and arterial remodeling that may benefit for early screening in infancy and other preventive measures or interventions. Both fetal and child cardiovascular evaluations have proven to be reliable techniques for describing changes in IUGR; cardiovascular dysfunction has been found subclinically and may have implications for cardiovascular risk in future life. The main aim of this work was to evaluate cardiovascular function parameters in IUGR fetuses as predictors of perinatal and postnatal cardiovascular outcome. In order to do this, we looked to validate the reproducibility of measurements and techniques not previously described in IUGR fetuses (studies 1 and 2), to evaluate whether fetal cardiovascular parameters could help us predict perinatal outcome (study 3) and finally to assess the value of fetal echocardiography for prediction of postnatal cardiovascular risk factors, specifically hypertension and arterial remodeling (study 4). This thesis confirms previous studies showing fetal cardiac dysfunction can be documented by fetal echocardiography; it validates different methods for evaluating cardiac function in the fetus and demonstrates the predictive value of these parameters for perinatal and postnatal cardiovascular outcome. Our first study demonstrates for the first time the validity of M-mode to assess longitudinal axis motion in IUGR. It further confirms previous research that IUGR fetuses have a significant decrease in longitudinal myocardial motion, as part of the fetal cardiovascular adaptation to placental insufficiency. In our second study, both TDI and 2D-derived strain analysis demonstrated to be feasible and reproducible to evaluate deformation parameters in the fetal heart. Our third study evaluated the independent and combined contribution of fetal cardiovascular parameters to the prediction of early-onset IUGR perinatal mortality. The study suggests an algorithm illustrating the chances of perinatal death against gestational age and DV, which might help clinical decisions in the management of early-onset IUGR fetuses. The fourth study provides, for the first time, evidence that fetal echocardiographic parameters are strongly associated to postnatal hypertension and arterial remodeling, which are recognized cardiovascular risk factors and surrogates for early-onset cardiovascular disease. It supports that a fetal cardiovascular score is strongly associated with the presence of postnatal hypertension and arterial remodeling at 6 months of age in IUGR. Echocardiographic parameters demonstrated a far better performance than perinatal factors and fetoplacental Doppler used for establishing the severity of IUGR. / Los fetos con restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) presentan remodelamiento cardiovascular el cual persiste en la infancia y se ha asociado a enfermedades cardiovasculares en el adulto. La hipertensión en la infancia se ha demostrado como un factor de riesgo cardiovascular para la enfermedad adulta. Un seguimiento estricto junto con intervenciones en la dieta se ha demostrado mejora la salud cardiovascular en estos niños, sin embargo no todas las restricciones del crecimiento tienen hipertensión en la infancia. El objetivo principal de esta tesis es definir los parámetros con mayor utilidad de la ecocardiografía fetal para predecir hipertensión y remodelamiento arterial en infantes de 6 meses de edad con restricción del crecimiento intrauterino. Para esto, se realizó un estudio de cohorte incluyendo fetos con RCIU y controles, seguidos desde vida prenatal hasta los 6 meses de edad. La evaluación prenatal consistió en una ecocardiografía funcional completa. A los 6 meses de edad estos niños fueron evaluados para hipertensión y remodelamiento arterial. Posteriormente se realizó la construcción de un score cardiovascular para determinar desde vida prenatal aquellos niños con mayor riesgo a presentar hipertensión en vida postnatal y que pudieran requerir vigilancia o intervenciones.