En los últimos años se han ido produciendo una serie de cambios en la conducta alimentaria que han dado lugar a un aumento de la obesidad de forma alarmante. Desde 1998 la Organización Mundial de la Salud (OMS) considera la obesidad una epidemia global, con más de 600 millones de obesos en el mundo. En España más de la mitad de la población tiene sobrepeso y un 20% presenta obesidad, alcanzando el 80% en el colectivo de amas de casa con edades comprendidas entre 30 y 45 años. Por otro lado, la esterilidad es un problema cada vez más prevalente en el mundo occidental, afectando a un 20 % de las parejas con deseo genésico. Todo ello se traduce en la práctica clínica en un aumento de mujeres obesas con problemas de esterilidad que requieren técnicas de reproducción asistida (TRA) y posiblemente fecundación in vitro (FIV). La FIV fue una técnica desarrollada inicialmente para el tratamiento de la esterilidad secundaria a un factor tubárico. Posteriormente esta indicación se ha ampliado a otras patologías, siendo por ejemplo de elección en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), cuando han fallado otras estrategias, siendo el 40 % de este colectivo obesas. El ciclo de FIV requiere una estimulación ovárica con el fin de incrementar el número de ovocitos, y de este modo aumentar las posibilidades de éxito tras el tratamiento. La obesidad es un factor que sin duda, modifica la respuesta al tratamiento de estimulación ovárica, conllevando diferencias en cuanto al número, pero también en cuanto a la calidad de los ovocitos obtenidos tras la punción folicular, así como en la tasa de fecundación, de implantación, de gestación clínica y de recién nacido vivo, todo ello debido probablemente a interacciones a diferentes niveles del eje hipotalámico-ovárico-uterino. Por lo tanto la obesidad conlleva un impacto importante en los ciclos de FIV contribuyendo negativamente en la capacidad reproductiva de estas mujeres. El manejo de dicha patología podría ayudar a prevenir la esterilidad o al menos a mejorar las probabilidades de gestación tras un ciclo de FIV. Diseñamos un estudio piloto, prospectivo incluyendo a 41 mujeres obesas con edad < 38 años y las aleatorizamos en 2 grupos: el grupo estudio y el grupo control. En el grupo estudio 21 mujeres iniciaron un programa de dieta y ejercicio durante las 12 semanas previas al ciclo de FIV mientras que las mujeres del grupo control realizaban la técnica de reproducción asistida tras su inclusión en el estudio. El objetivo principal era la tasa de gestación clínica. Los parámetros antropométricos, metabólicos, hormonales y reproductivos fueron objetivos secundarios. Al inicio del estudio no existieron diferencias significativas entre los 2 grupos,en cuanto a características médicas, antropométricas, bioquímicas, hormonales o reproductivas. Tras 3 meses de intervención, los parámetros antropométricos, metabólicos y hormonales mejoraron en el grupo estudio. Se comprobó una reducción significativa del peso (91,7 kg ± 11,8 versus 85,32 ± 11,1), del IMC (34,5 kg/m2 ± 2,98 versus 32,2 ±3,4), del perímetro abdominal (117,1 cm ± 10,4 versus 110,1 ± 10,8) (p < 0,001) entre otros, en el grupo estudio. No se pudieron encontrar diferencias significativas en el análisis de los parámetros derivados del ciclo de FIV entre los 2 grupos. Tampoco hubo diferencias significativas en cuanto a tasa de gestación clínica por ciclo iniciado (57,1% versus 35%) /por punción (60,0% versus 36,8%) o por transfer (66,7% versus 42,2%). Pero sí se hallaron diferencias significativas entre el grupo estudio y el grupo control en la tasa de gestación acumulada (71,4% versus 35,0%) y en la tasa de gestación evolutiva (=tasa de gestación clínica > a 12 semanas de amenorrea)) (66,7% versus 30,0%). Como conclusión de este estudio podemos decir que la obesidad reduce la tasa de gestación acumulada en las mujeres obesas que realizan un ciclo de FIV / In recent years, changes in the diet habits have risen the obesity rates at an alarming level. Since 1998, the WHO considers obesity a global epidemic, with more than 600 million obese in the world. In Spain, more than half of the population is overweight and 20% presented obesity, reaching 80% in the group of housewives aged between 30 and 45 years. In the other hand, infertility is a problem increasingly more prevalent in the western world, with higher prevalence in developed countries, affecting 20% of couples desiring off-springs. All this translates into clinical practice in an increase in obese women with sterility problems who require assisted reproductive technology (ART) and possibly in vitro fertilization (IVF). IVF was a technique developed initially to treat patients with tubal diseases. Subsequently, it has been used for others indications, for example being of choice in women with polycystic ovaries (PCOS), when they have failed other strategies, being 40% obese. The IVF cycle required an ovarian stimulation in order to increase the number of oocytes, and thus increase the chances of success after the treatment. Obesity is a factor that certainly modify the response to the ovarian stimulation, with differences in terms of the number, but also in terms of the quality of the oocytes obtained after the egg retrieved, as well as the rate of fertilization, implantation, clinical pregnancy and take home baby, all probably due to interactions at different levels of the hypothalamic-ovarian-uterine axis. Therefore obesity entails an important impact in the IVF cycles contributing negatively to the reproductive capacity of these women. The management of this disease may help prevent sterility or at least improve the chances of pregnancy after an IVF cycle. We designed a pilot study where forty one obese women aged < 38 years were randomized to diet and exercise during twelve weeks prior to an IVF cycle (study group) or control group. The primary end-point was clinical pregnancy rate. Anthopometrics parameters, metabolic, hormonal and reproductive data were also collected and considered as secondary end points. At entry into study, no difference was detected among the two groups for any clinical, anthopometric, biochemical, hormonal or reproductive characteristics. After three months of treatment, antropometrics, metabolic and hormonal parameters improve in the study group. There was a significant reduction in weight (91,7 kg ± 11,8 versus 85,32 ± 11,1), BMI (34,5 kg/m2 ± 2,98 versus 32,2 ±3,4), waist circumference (117,1 cm ± 10,4 versus 110,1 ± 10,8) (p < 0,001) and others parameters, for lifetime treatment group. During the IVF cycle, we couldn’t find any difference in reproductive data in between groups. There was no differences between the two groups for clinical pregnancy per cycle (57,1% versus 35%) /per egg retrieval (60,0% versus 36,8%) or per transfer (66,7% versus 42,2%). But we found significant differences in cumulative pregnancy rate (71,4% versus 35,0%) and evolutive pregnancy (= clinical pregnancy after 12 weeks) (66,7% versus 30,0%) in the lifetime treatment group diet. In conclusion obesity in women who need IVF reduces cumulative pregnancy rate.

Objetivos: Evaluar el riesgo de patología subyacente en las pacientes ASC-US HPV positivas de nuestra área de influencia analizadas por el método COBAS 4800. Se estudió el riesgo de CIN2+ en el momento del diagnóstico de las mujeres ASC-US HPV positivas según el genotipo del virus del papiloma: HPV16, HPV18 ( ambos incluyendo coinfecciones) u otros HPV de alto riesgo (HR-HPV). El objetivo es detectar aquellas mujeres con citologías ASC-US HPV positivo con un mayor riesgo de progresión y por lo tanto tributarias de un seguimiento más exhaustivo. Métodos: Se trata de un estudio retrospectivo de 183 pacientes ASC-US HPV positivas en la citología de cribaje por el método COBAS 4800, sin antecedentes de patología cervical, desde el 1 de junio de 2014 al 31 de julio de 2015. El método COBAS 4800 detecta un pool de 12 genotipos de HR-HPV y separadamente el HPV16 y HPV18.Se realizó colposcopia a todas ellas, y biopsia cervical en caso de que ésta fuera patológica o no satisfactoria. Se analizó el riesgo absoluto y relativo de patología subyacente CIN2+ en el momento del diagnóstico según el genotipo fuera HPV16, HPV18 u otros HR-HPV. Se analizaron éstos riesgos globalmente y posteriormente separados en grupos de edad, por rangos de 10 años, mayor o menor de 30 años y mayor o menor de 40 años. Resultados: Globalmente, el riesgo absoluto de patología subyacente CIN2+ de las pacientes ASC-US HPV16 fue del 9,09%, el de las HPV18+ del 20% y el de las pacientes ASC-US HPVno16no18 del 6.3%. El RR de CIN2+ en el momento del diagnóstico de las pacientes ASCUS-HPV fue de 1,26 para las pacientes HPV16+ y de 0.6 para el grupo de pacientes ASC-US HPVno16no18. En el caso de las pacientes HPV18 fue del 3,05. Analizando el RR de CIN2+ por grupos de edad, en el grupo de ASC-US HPV 18+ éste fue entre un 1,6 y un 7.8, pero sin ser significativo, en cambio en el rango de mujeres menores de 30 años el RR fue de 5,8 y significativo estadísticamente. Conclusiones: Parece existir un mayor riesgo de patología subyacente CIN2+ en las pacientes ASC-US HPV 16 y HPV 18 positivas (con o sin coinfecciones), que en aquéllas con HPVno16no18. Se necesitan estudios con un tamaño muestral más amplio para valorar si estos resultados son significativos y así poder usar el genotipado del HPV como método de tamizaje de las pacientes ASC-US HPV positivas. / Objective: To assess the risk of underlying pathology among ASC-US HPV-positive patients in our catchment area using the COBAS 4800 test. The risk of CIN2+ was analysed at the time of diagnosis of ASC-US HPV-positive women according to papillomavirus genotype: HPV16, HPV18 (both including co-infection) or other high-risk HPV (HR-HPV). The aim is to detect ASC-US HPV-positive women at a higher risk of progression of the disease and therefore requiring a more thorough monitoring. Methodology: A retrospective study of 183 ASC-US HPV-positive patients diagnosed via cytology screening COBAS 4800 with no history of cervical pathology, carried out from June 1, 2014 to July 31, 2015. The COBAS 4800 test detects a pool 12 HR-HPV genotypes and, separately, HPV16 and HPV18. All patients underwent a colposcopy, as well as a cervical biopsy if the former were pathological or unsatisfactory. The absolute and relative risk of underlying pathology CIN2 + was analysed at the time of diagnosis depending on whether the genotype was HPV16, HPV18 or other HR-HPV. These risks were first analysed globally and then by age groups according to 10-year ranges, above or below 30 years-old, and above or below 40 years-old. Results: Overall, the absolute risk of underlying pathology CIN2+ was 9.09% in ASC-US HPV-positive patients, 20% in HPV18+ patients, and 6.3% in ASC-US HPVno16no18 patients. The RR of CIN2+ at the time of diagnosis of ASCUS-HPV patients was 1.26 for HPV16+ patients, 0.6 for ASC-US HPVno16no18 patients, and 3.05 for HPV18 patients. When analysing the RR of CIN2+ by age group, it was between 1.6 and 7.8 in the ASC-US HPV 18+ group, but without being statistically significant, while RR was 5.8 and statistically significant in the range of women under 30 years. Conclusion: There seems to be a higher risk of underlying pathology CIN2+ in ASC-US HPV 16 and HPV 18 positive patients (with or without co-infection) than in those with HPVno16no18. Studies with a larger sample size would be needed to assess whether these results are meaningfull so that the genotyping of HPV could be used as a screening method for ASC-US HPV positive patients.

NTRODUCCIÓN: El Ki67 está considerado como un factor pronóstico del cáncer de mama, pero existen algunas controversias acerca de su utilidad real. Los puntos de corte para el Ki67 no están universalmente aceptados y se utilizan diversos valores. El objetivo de este trabajo es evaluar su valor pronóstico y el punto de corte más adecuado a tal efecto. MATERIAL Y MÉTODOS: Se recogieron los datos de 1143 pacientes tratadas con cirugía de la mama en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de forma consecutiva entre 2005 y 2011. Los datos clínico, anátomo patológicos (incluyendo el grado histológico y el Ki67) y de seguimiento fueron recogidos de las historias clínicas. De toda la serie estudiamos dos grupos por separado. Los 605 casos de carcinomas infiltrantes que fueron tratados inicialmente con cirugía y no presentaban metástasis al diagnóstico. Y los 126 casos carcinomas ductales “in situ” (CDis). RESULTADOS: Respecto al análisis de los carcinomas de mama en estadios iniciales dos variables se asociaron a una pobre supervivencia específica para enfermedad (SEE) en el análisis multivariado (Modelo de regresión de Cox): un Ki67 alto, tanto para el punto de corte de 14% (p=0.002, HR 23.555; I.C. 3.095-179.273) como para el del 20% (p=0.001, HR 15.448; I.C. 3.480-68.583) y un tamaño tumoral superior a 2cm (p=0.008, HR 15.840; I.C. 2.079-120.689). Considerando el Ki67 como una variable continua se identifica una relación negativa tanto con la supervivencia global (SG) (p=0.001, HR 1.03; I.C. 1.020-1.045) como con la SEE (p=0.001, HR 1.044; I.C. 1.024-1.064) (Modelo de regresión de Cox). No se encontró relación del Ki67 con la SLE en el análisis multivariado. El análisis de la expresión de Ki67 en relación con la supervivencia libre de enfermedad (SLE) para los CDIS, tan sólo constató una tendencia que no fue significativa probablemente a consecuencia de un tamaño insuficiente de la muestra. CONCLUSIONES: el Ki67, tanto como variable continua, como para los puntos de corte de 14 y el 20% puede ser utilizado para definir el pronóstico del cáncer de mama en estadios iniciales. El punto de corte del 14% parece tener un valor pronóstico superior en este estudio. Se necesitaría una muestra mayor de CDis para valorar la relación del Ki67 con la SLE. / INTRODUCTION: Ki-67 has been considered a prognostic marker in early breast cancer, but many controversies remains about its real utility. The standardized cut-offs for Ki-67 has not been universally accepted and different values are being used. The objective of this study was to evaluate the prognostic significance of this marker and the most accurate prognostic cut-off. MATERIAL AND METHODS: 1143 samples from patients treated with breast surgery in Hospital de la Santa Creu i Sant Pau between 2005 and 2011 were collected. Clinical and Pathological data, including tumor grading, and ki67 were obtained from clinical history. Two different groups were studied separately. 605 patients with breast carcinoma whose first treatment was surgery (patients who received neoadjuvant treatment and patients with metastasis were excluded). And 126 patients with pure “in situ” carcinomas. RESULTS: Poor cancer specific survival (CSS) was associated with 2 variables: high Ki67 being the cut-off point 14% (p=0.0002, HR 23.5; C.I. 3.095-178.273) (Cox regression model), and also for 20% (p=0.001 HR 15.448.; C.I. 3.480-68.583). And tumor size >2cm (p=0.008 HR 15.840; C.I. 2.079-120.689). Considering Ki67 as a continuous variable, it was associated with poor overall survival (OS) (p=0.001, HR 1.03; C.I. 1.020-1.045) and CSS (p=0.001, HR 1.044; C.I. 1.024-1.064) in the multivariate analysis (Cox regression model). No correlation with DFS in the multivariate analysis was found for Ki67. No correlation was found between Ki67 and DFS in patients with “in situ” carcinomas, it only showed a trend, probably because of the insufficient number of cases. CONCLUSIONS: Ki67 as a continuous variable and both cut-offs, 20% and 14% can be used in the prognostic definition of breast carcinoma. The ki67 cut-off at 14% seems to have more prognostic value in our series. More cases should be studied for a better evaluation of the correlation between Ki67 and DFS in “in situ” carcinomas.

Estudios previos han puesto de manifiesto en rata que la administración de anfetamina seguida inmediatamente después de la exposición a distintas situaciones de estrés reduce la activación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA), así como la hiperglucemia (índice de activación del sistema simpático-médulo-adrenal) causada por los estímulos estresantes. El efecto se localiza a nivel de SNC. Los objetivos de la presente tesis han sido ampliar el estudio de la interacción entre estrés y anfetamina y, sobre todo, demostrar que el metilfenidato (MPH), el psicoestimulante de uso mayoritario en el tratamiento del trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH), es también capaz de reducir, a dosis terapéuticamente relevantes, la respuesta biológica y conductual al estrés de tipo emocional. Los estudios se han realizado en ratas macho adultas (2-3 meses de edad), excepto en un experimento destinado a comparar los efectos del MPH en animales jóvenes y adultos. Los resultados con la anfetamina indican, de acuerdo con los datos previos, que la droga reduce de forma dosis dependiente la respuesta fisiológica a la natación forzada. Pero además, esta interacción negativa entre los dos estímulos también actúa en el sentido contrario, de tal manera que la exposición al estrés reduce la activación del eje HPA causada por la anfetamina. En una serie de experimentos posteriores con el MPH hemos demostrado que el fármaco por sí mismo no afecta al eje HPA, pero como la AMPH, es capaz de reducir la respuesta fisiológica al estrés (natación forzada) cuando el fármaco se administra inmediatamente antes del estrés. El efecto es evidente a nivel de SNC (expresión del gen del CRF, el principal factor regulador del eje HPA), se manifiesta tanto en animales jóvenes como adultos y es también observable cuando el fármaco se administra 30 min antes de la exposición al estrés. Los efectos protectores del MPH se observan no solo a nivel fisiológico sino también conductual en una tarea activa de evitación-escape, con una mejora de la eficacia del aprendizaje y un menor condicionamiento del miedo al contexto. Considerados en conjunto, los resultados muestran, por vez primera, un efecto protector del MPH frente a los efectos del estrés, lo que tiene importantes implicaciones clínicas. / Previous studies evidenced in rats that amphetamine administration immediately after the exposure to different stressors decreases the activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA), as well as the hyperglycemia (index of activation of the sympathetic medullary adrenal axis) caused by exposure to stress. The effect is located at the CNS level. The purposes of the present Thesis have been to extend the study of the interaction between stress and amphetamine and specially to demonstrate that methylphenidate (MPH), the most used stimulant in the treatment of the attention deficit- hyperactivity disorder (ADHD), is also able to reduce, at relevant therapeutic doses, the biological and behavioral response to emotional stress. The studies have been conducted in male adult rats (2-3 months of age), except in one experiment aimed to compare the effects of MPH in young and adult animals. Results with amphetamine indicate, in agreement with previous data, that the drug reduces in a dose-dependent way, the physiological response to the forced swim. But, moreover, this negative interaction between both stimuli also acts in the opposite manner, in a way that the exposure to stress reduces the HPA activation caused by amphetamine. In a series of experiments conducted with MPH we have demonstrated that the drug by itself does not modify the HPA axis, but, in the same way than amphetamine, is able to reduce the physiological response to stress (forced swim) when the drug is given immediately before stress. The effect is evidenced at the CNS level (CRF gene expression, the main factor that regulates the HPA axis), is observed in both young and adult animals and it is also detected when the drug is administered 30 min before exposure to stress. The protective effects of MPH are observed not only at the physiological level but also at the behavioral level in a two-way active avoidance/escape task, with an improvement in the learning and with lower levels of contextual fear conditioning. All together, the results show, for the first time, a protective effect of MPH in front of the effects of stress, having important clinical implications.

Objectius: Conèixer l’estat funcional, i identificar els factors predictius d’incidència de nova discapacitat, i de supervivència a llarg termini en les persones de 75 anys o més sense dependència greu, ateses en un centre d’atenció primària d’àmbit rural. Mètodes: Estudi observacional d'una mostra aleatòria (n=315) de persones del Centre d'Atenció Primària El Remei (Vic, Barcelona, Espanya) sense dependència greu (Índex de Barthel>20). Es va avaluar l'estat funcional de les extremitats inferiors (EEII) mitjançant proves d'execució (Short Physical Performance Battery –SPPB-), l'Índex d'Activitats Instrumentals de la Vida Diària (AIVD) de Lawton i l'Índex d'Activitats Bàsiques de la Vida Diària (ABVD) de Barthel. Aquestes últimes van ser re-avaluades als 12 mesos. La pèrdua funcional es va definir com un descens de 10 o més punts en l'Índex de Barthel i/o la pèrdua de 2 o més activitats instrumentals. Es va avaluar l'estat vital als 10 anys de l'avaluació basal. Es van construir models de regressió lineal múltiple per identificar les variables associades a l'estat funcional en l'estudi de tall transversal, de regressió logística multivariant per identificar els factors associats amb la pèrdua funcional i de riscos proporcionals de Cox per determinar els factors associats a la supervivència. Resultats: L'edat mitjana va ser de 81,9 anys i el 60,6% eren dones. En l'avaluació basal, gairebé la meitat de les persones grans presentaven discapacitat per les AIVD i una tercera part presentava limitació funcional de les EEII. Els factors associats a l'estat funcional de les EEII van ser l'estat civil, l'índex de massa corporal, el número de fàrmacs, l'agudesa visual i auditiva (R2=0,208). Les variables associades a les AIVD van ser l'edat, el número de fàrmacs, l'estat cognitiu, l'agudesa visual i auditiva i l'estat funcional de EEII (R2=0,434). Les variables associades a les ABVD van ser l'edat, el sexe, la percepció subjectiva de l'estat de salut i l'estat funcional de EEII (R2=0,389). Un 23,4% van presentar pèrdua funcional als 12 mesos de seguiment. Les variables que es van mantenir com a factors predictius independents de pèrdua funcional van ser els ingressos hospitalaris (ORa=3,92; IC95%:1,35-11,39), la sospita de deteriorament cognitiu (ORa=2,60; IC95%:1,39-4,92) i la limitació funcional de les EEII (ORa=2,01; IC95%:1,02-3,97). La supervivència a 10 anys de les persones amb una puntuació en la SPPB <7 i ≥7 va ser de 0,23 i 0,37 (p<0,001), respectivament. Aquesta diferència es va mantenir en el model de Cox ajustat per l'edat, el sexe, el número de fàrmacs, l'estat cognitiu, l'índex de massa corporal i l'agudesa visual (HRa=1,37; IC95%: 1,01-1,86). Dos de les 3 proves de la SPPB, la velocitat de la marxa i aixecar-se de la cadira, es van mantenir com a factors predictius independents de supervivència. Conclusions: Les persones de 75 anys o més sense dependència greu presenten una prevalença considerable de limitació funcional de les EEII i de discapacitat lleu o inicial. Els factors associats a l’estat funcional difereixen segons utilitzem proves físiques que avaluïn la limitació funcional de les EEII, escales de discapacitat per les AIVD o per les ABVD. Els nostres resultats recolzen l’ús de probes físiques com la SPPB en l’atenció primària per identificar els individus en alt risc de pèrdua funcional. La SPPB és també un predictor independent de supervivència a llarg termini. La prova d'aixecar-se de la cadira podria ser un predictor tan útil com la bateria completa de l’estat funcional de les EEII, convertint-se en una bona alternativa per a l'àmbit de l'atenció primària, on la càrrega de la realització de les 3 proves podria ser excessiva. / Objetivos: Conocer el estado funcional, e identificar los factores predictivos de incidencia de nueva discapacidad, y de supervivencia a largo plazo en las personas de 75 años o más sin dependencia grave, atendidas en un centro de atención primaria de ámbito rural. Métodos: Estudio observacional de una muestra aleatoria (n=315) de personas del Centro de Atención Primaria El Remei (Vic, Barcelona, España) sin dependencia grave (Índice de Barthel>20). Se evaluó el estado funcional de las extremidades inferiores (EEII) mediante pruebas de ejecución (Short Physical Performance Battery -SPPB-), el Índice de Actividades Instrumentales de la Vida Diaria (AIVD) de Lawton y el Índice de Actividades Básicas de la Vida Diaria (ABVD) de Barthel. Estas últimas fueron re-evaluadas a los 12 meses. La pérdida funcional se definió como un descenso de 10 o más puntos en el Índice de Barthel y/o la pérdida de 2 o más actividades instrumentales. Se evaluó el estado vital a los 10 años de la evaluación basal. Se construyeron modelos de regresión lineal múltiple para identificar las variables asociadas al estado funcional en el estudio de corte transversal, de regresión logística multivariante para identificar los factores asociados con la pérdida funcional y de riesgos proporcionales de Cox para determinar los factores asociados a la supervivencia. Resultados: La edad media fue de 81,9 años y el 60,6% eran mujeres. En la evaluación basal, casi la mitad de los ancianos presentaban discapacidad para las AIVD y una tercera parte presentaba limitación funcional de las EEII. Los factores asociados al estado funcional de las EEII fueron el estado civil, el índice de masa corporal, el número de fármacos, la agudeza visual y auditiva (R2=0,208). Las variables asociadas a las AIVD fueron la edad, el número de fármacos, el estado cognitivo, la agudeza visual y auditiva y el estado funcional de EEII (R2=0,434). Las variables asociadas a las ABVD fueron la edad, el sexo, la percepción subjetiva del estado de salud y el estado funcional de EEII (R2=0,389). Un 23,4% presentaron pérdida funcional a los 12 meses de seguimiento. Las variables que se mantuvieron como factores predictivos independientes de pérdida funcional fueron los ingresos hospitalarios (ORa=3,92; IC95%:1,35-11,39), la sospecha de deterioro cognitivo (ORa=2,60; IC95%:1,39-4,92) y la limitación funcional de las EEII (ORa=2,01; IC95%:1,02-3,97). La supervivencia a 10 años de las personas con una puntuación en la SPPB <7 y ≥7 fue de 0,23 y 0,37 (p<0,001), respectivamente. Esta diferencia se mantuvo en el modelo de Cox ajustado por la edad, el sexo, el número de fármacos, el estado cognitivo, el índice de masa corporal y la agudeza visual (HRa=1,37; IC95%: 1,01-1,86). Dos de las 3 pruebas de la SPPB, la velocidad de la marcha y levantarse de la silla, se mantuvieron como factores predictores independientes de supervivencia. Conclusiones: Las personas de 75 o más años sin dependencia grave presentan una prevalencia considerable de limitación funcional de las EEII y de discapacidad leve o inicial. Los factores asociados al estado funcional difieren según utilicemos un instrumento que evalúe la limitación funcional de las EEII, escalas de discapacidad para las AIVD o para las ABVD. Nuestros resultados apoyan el uso de pruebas físicas como la SPPB en la atención primaria para identificar los individuos en alto riesgo de pérdida funcional. La SPPB es también un predictor independiente de supervivencia a largo plazo. La prueba de levantarse de la silla podría ser un predictor tan útil como la batería completa del estado funcional de las EEII, convirtiéndose en una buena alternativa para el ámbito de la atención primaria, donde la carga de la realización de las 3 pruebas podría ser excesiva. / Objectives: Knowing the functional status and identification of risk factors associated with new disability onset, and long-term survival in people aged 75 and older without severe dependence in a rural primary care setting. Methods: Observational study of a random sample (n=315) of people aged 75 years or older without severe dependence (Barthel Index>20) treated at a primary care center El Remei (Vic, Barcelona, Spain). Lower limb function was evaluated by the Short Physical Performance Battery, Instrumental Activities of the Daily Living (IADL) by the Lawton-Brody’s Index and Basic Activities of the Daily Living (BADL) by the Barthel Index. Activities of Daily Living were re-assessed after 12 months, defining functional loss as a fall of 10 or more points on the Barthel Index and/or 2 or more instrumental activities of the Lawton Index. Vital status was assessed at 10 years of follow-up. Multiple linear regression models were constructed to identify the variables associated with functional status in cross-sectional study, multivariate logistic regression to identify factors associated with functional loss and Cox proportional hazards to determine the factors associated with survival. Results: Mean age was 81.9 years (SD 4.9) and 60.6% were female. Around 50% of elderly patients without total dependence showed disability for IADL and a third showed lower limb functional limitation. The variables associated with lower limb functional status were marital status, body mass index, number of drugs, vision and hearing impairment (R2=0.208). The variables associated with IADL were age, number of drugs, cognitive impairment, vision and hearing impairment, and lower limb functional limitation (R2=0.434). The variables associated with BADL were age, sex, poor self-perceived health, and lower limb functional limitation (R2=0.389). 23.4% presented functional loss at the 12-month follow-up. Variables identified as independent predictors of functional loss were hospital admissions (aOR 3.92; 95%CI:1.35-11.39), cognitive impairment (aOR 2.60; 95%CI:1.39-4.92) and lower limbs functional limitation (aOR 2.01; 95%CI:1.02-3.97). Ten-year survival of elders with SPPB score <7 and ≥7 was 0.23 and 0.37 (p<0.001), respectively. This difference remained statistically significant in the Cox model adjusted by age, gender, number of drugs prescribed, cognitive status, body mass index and visual sharpness (adjusted HR=1.37; 95%CI: 1.01-1.86). Two of the three SPPB subtasks, walking speed and chair stand, were both individual independent predictors of 10-year survival. Conclusions: People aged 75 years or older without severe dependence have a considerable prevalence of functional limitation of the lower limbs and mild initial disability. Factors associated with functional status differ depending on the instrument used, the Short Physical Performance Battery or disability scales for IADL or ADL. Our results support the use of physical performance tests as the SPPB in primary care to identify individuals at high risk of functional loss. The SPPB is also an independent predictor of long-term survival. The chair stand subtask could be a predictor as useful as the full performance battery, becoming a good alternative for primary care where the burden of performing all three subtasks could be excessive.

La gestació múltiple està considerada una complicació de les Tècniques de Reproducció Assistida, especialment significativa en programes de Donació d’Oòcits (DO). No obstant, hi ha pocs autors que hagin avaluat el problema i establert els criteris a aplicar per a reduir-la. Els objectius d’aquesta tesi van incloure: 1) Descriure la incidència de les complicacions obstètriques i perinatals en els embarassos únics i múltiples, així com l' impacte addicional de l'edat de les receptores; 2) Analitzar els factors associats a l’embaràs múltiple en el programa de DO; 3) Avaluar les taxes acumulades (cicles de transferència d’embrions en fresc més cicles de transferència d’ embrions criopreservats) d'embaràs i nascut viu en els cicles de DO on s'havia realitzat la transferència selectiva d’un embrió (TES-1), en comparació amb els cicles amb transferència selectiva de dos embrions (TES-2); 4) Avaluar els resultats de l’aplicació del canvi d’estratègia de transferència embrionària de dos embrions cap a un embrió en el nostre programa de DO. Pel primer objectiu es va dur a terme mitjançant un estudi retrospectiu observacional de 225 gestacions úniques, 113 múltiples i 447 nens nascuts, on el cicle de recepció, l’embaràs i el part es controlaren en el nostre centre. Els resultats demostraven que, en les gestacions múltiples de DO, existia una major incidència de complicacions obstètriques (preeclàmpsia, ruptura prematura de membranes, cesàries i part preterme) i perinatals (baix pes al néixer, ingrés en cures intensives i mortalitat perinatal) que en les gestacions úniques. L’edat (≥40 anys) incrementava la incidència de diabetis gestacional i de cesàries. Pel segon objectiu, es va dur a terme un estudi retrospectiu de 945 cicles de recepció on s’havien transferit dos embrions (dia +2). Entre les variables estudiades, la qualitat embrionària va ser l’únic factor associat a la gestació múltiple. El risc de gestació múltiple era el doble si es transferien dos embrions òptims que dos no òptims. El tercer objectiu es va desenvolupar a través de tres estudis on es varen avaluar les taxes acumulades de gestació i nascut viu: i) un estudi retrospectiu per comparar els resultats de 1073 cicles TES-2 en dia+2, versus 66 cicles amb TES-1; ii) un segon estudi prospectiu aleatoritzat, que comparà els resultats de 34 cicles de TES-1 i 31 de TES-2 quan es disposava de mínim 5 embrions amb almenys 2 d’òptima qualitat en dia +3; iii) un estudi prospectiu analític aplicant els criteris establerts en la pràctica clínica per aconsellar TES-1 i que inclogué 297 cicles de TES-1 i 203 de TES-2. Es va concloure que en receptores de bon pronòstic, les taxes acumulades d’embaràs i nascut viu eren similars en les dues estratègies. No obstant, tot i que amb la transferència d’un embrió es reduïa la taxa de múltiples, es necessitava més temps per aconseguir la mateixa taxa d’èxit. Pel darrer objectiu, es va analitzar de forma retrospectiva la transferència d’un embrió en el període 2004-2014. Es va posar de manifest que la implementació de criteris mèdics i embriològics havia suposat un increment de transferència d’un embrió de 2.6% a 43.1%, amb una reducció de la taxa de gestació múltiple del 30% al 22.5% i sense una reducció clínicament rellevant de la taxa de gestació i nascut viu. Els resultats varen demostrar que, aplicant criteris mèdics i embriològics per transferir un embrió, s’aconseguia augmentar el percentatge de transferències úniques i reduir la taxa de gestació múltiple sense que es veiessin afectades les taxes acumulades de gestació i nascut viu. Tot i així, es necessitava més temps per aconseguir la mateixa taxa de gestació. / Multiple pregnancy is regarded as a complication of assisted reproductive technologies, especially significant in oocyte donation programmes (OD). However, few authors have assessed this issue or established criteria to reduce it. The objectives of this thesis were 1) to describe the incidence of obstetric and perinatal complications in single and multiple pregnancies, as well as the additional impact of recipient age; 2) to analyse the main factors associated with multiple pregnancy in the OD programme; 3) to assess the cumulative (fresh embryo transfer cycles plus frozen-thawed embryo transfer cycles) pregnancy and live birth rates in OD cycles with elective single embryo transfer (SET) compared with elective double-embryo transfer (DET); 4) to evaluate the results of implementing a strategy shift from transferring two embryos to transferring one in our OD programme. The first objective was accomplished through a retrospective observational study of 225 singleton pregnancies, 113 multiple and 447 live births, in which the reception cycle, pregnancy follow-up and labour were performed at our centre. The results showed that in multiple pregnancies from OD there was a higher incidence of obstetric (preeclampsia, premature rupture of membranes, caesarean sections and preterm delivery) and perinatal (low birth weight, admissions to the intensive care unit and perinatal mortality) complications than in singleton pregnancies. The incidence of gestational diabetes and caesarean section increased with age (≥40 years). For the second objective, a retrospective study of 945 reception cycles in which two embryos had been transferred (on day 2) was carried out. Among the variables analysed, embryo quality was the only associated factor. The risk of multiple gestation was twofold when two good-quality embryos were transferred compared with two non-good-quality embryos. The third objective was developed through three studies that evaluated the cumulative pregnancy and live birth rates: i) a retrospective study to compare the outcomes of 1073 cycles in which DET was performed on day 2, with 66 SET cycles; ii) a randomised prospective study comparing the results of 34 SET cycles with 31 DET cycles when there were a minimum of 5 embryos available with at least 2 good-quality embryos on day 3; iii) an analytic prospective study, with the application of the criteria established in clinical practice for the purpose of recommending SET, which included 297 SET and 203 DET cycles. We concluded that in good-prognosis recipients, cumulative pregnancy and live birth rates are similar in both strategies. However, although the multiple pregnancy rate was lower in SET, the time needed to achieve the same success rate was higher. For the last objective, we retrospectively analysed single-embryo transfers from 2004 until 2014. This analysis revealed that the application of medical and embryologic criteria led to an increase in single-embryo transfers from 2.6% to 43.1%, with a decrease in multiple pregnancy rates from 30% to 22.5%, without a clinically relevant reduction in the pregnancy and live birth rates. These results show that by applying medical and embryologic criteria to transfer one embryo, it is possible to increase the percentage of single-embryo transfers and reduce the multiple gestation rate without affecting the cumulative pregnancy and live birth rates. However, the time to pregnancy is higher when one embryo is transferred.

Tres cuartos de las reconstrucciones mamarias realizadas en Norte América y en Europa se hacen con prótesis. Alrededor de diez años atrás, los cirujanos plásticos americanos comenzaron a usar las matrices acelulares dérmicas derivadas de cadáveres humanos, para mejorar la posición de la prótesis en las reconstrucciones inmediatas en un tiempo. Objetivos La finalidad de este estudio es evaluar la seguridad y eficacia del uso de las matrices acelulares (AMs) xenogénicas en la reconstrucción mamaria postmastectomía. Métodos Se realizó un análisis retrospectivo de 183 pacientes a las que fue realizada una reconstrucción mamaria postmastectomía con matriz acelular entre los años 2010 y 2014 en el IEO en Milán. Se revisaron las características y antecedentes de las pacientes, la indicación quirúrgica, las complicaciones precoces y las pérdidas de implante. Los biomateriales usados fueron: SurgiMend®; Strattice®; Veritas® and Tecnoss protexa®. Las indicaciones para el uso de las AMs fueron: creación del bolsillo muscular en mamas no irradiadas; en reconstrucción inmediata postmastectomía en mamas irradiadas (recidiva local tras tratamiento conservador); revisión quirúrgica por contractura capsular tanto en mamas irradiadas como en no irradiadas; revisión quirúrgica por wrinkling y rippling protésico y/o déficit de tejidos blandos de cobertura. Las AMs fueron implantadas por cirujanos plásticos pertenecientes al mismo servicio, siguiendo todos la misma técnica quirúrgica. Del seguimiento fueron recogidos los datos de complicaciones y tratamiento de éstas. Todos los controles postoperatorios fueron registrados en la historia clínica electrónica de los pacientes. Las complicaciones fueron catalogadas como: eritema local/inflamación; infección; dehiscencia de sutura y necrosis del flap de mastectomía; seroma; hematoma y explante protésico. Fue especialmente analizada la relación con la radioterapia. Resultados Durante todo el periodo analizado, se realizaron 202 reconstrucciones mamarias mediante AMs en 183 pacientes. La media de seguimiento fue de 15 meses. Las AMs fueron indicadas en 23 casos para completar el bolsillo protésico en mamas no irradiadas; en 65 casos de reconstrucción inmediata postmastectomía sobre mamas irradiadas; en 7 casos de reconstrucción diferida con prótesis en mamas irradiadas; en 75 revisiones quirúrgicas por contractura capsular y en 13 casos de wrinkling protésico y/o déficit de tejidos blandos. Las AMs usadas fueron: 15 SurgiMend®, 66 Tecnoss protexa®, 119 Veritas® and 2 Strattice®. Entre los factores de riesgo 38 pacientes eran fumadoras, 140 tenían antecedente de radioterapia externa y 54 pacientes tenían al menos una comorbilidad asociada. En total se registró un 33.7% de complicaciones tempranas: 2 hematomas, 28 dehiscencias de sutura, 13 seromas, 6 infecciones, 16 necrosis de los flaps de mastectomía y 7 eritemas locales/inflamaciones. La mayoría de las complicaciones fueron resueltas con éxito con tratamiento conservador. Hubieron 35 (17%) de fracasos que terminaron en explante de la matriz y la prótesis, de ellos 16 (24%) se dieron en las reconstrucciones realizadas con Tecnoss protexa® y 19 (14%) en el resto de los casos (p=0.077). En las mamas irradiadas, Tecnoss protexa® demostró tener una relación significativa con la pérdida de implante (25%) comparado con las otras matrices (12%) (p=0.039). Conclusiones La alta tasa de complicaciones y de pérdida de implantes observada en este estudio sugiere que la reconstrucción mamaria con AMs no puede sustituir a la reconstrucción con colgajos en las mamas irradiadas. Se necesitan más estudios para conocer el comportamiento de los diferentes biomateriales en base a las características y antecedentes del paciente. / Three quarters of all breast reconstructions in North America and Europe are made with implants. Almost a decade ago, plastic surgeons in US first began the use of human cadaveric acellular dermal matrices (ADM) to better define the position of the implant after mastectomy and to allow the immediate placement of a definitive prosthesis in a one-staged implant procedure. Objectives The aim of this study is to evaluate the safety and efficacy of several non-human Acellular Matrices (AMs) assisted post mastectomy breast reconstruction. Methods A retrospective study of 183 consecutive patients who underwent matrix-assisted post mastectomy reconstructions between 2010 and 2014 at the IEO in Milan. Patients’ demographics, operative characteristics, early complications and implant failures were reviewed. Different biomaterials were used: SurgiMend®; Strattice®; Veritas® and Tecnoss protexa®. The indications for using the AMs were: in not-irradiated breasts to complete the muscular pocket; in postmastectomy immediate reconstruction with implant in irradiated breasts (local recurrences after conservative treatment); revision surgery for capsular contracture, both in irradiated and not-irradiated breasts; revision surgery for implant wrinkling and rippling and/or deficiency of soft tissue coverage. AMs were used following the same technique and implanted by plastic surgeons belonging to the same department. At follow up, complications and their treatment were collected. All clinic visits were documented and recorded in the electronic patient’s file. Complications were defined as: local erythema/inflammation; infection; wound dehiscence and mastectomy flap necrosis; seroma; hematoma and implant removal. Relation with radiotherapy was well analyzed. Results 202 AM assisted reconstructions were performed in 183 women over the study period. The median follow-up was 15 months. AMs were indicated in 23 cases to complete the muscular pocket in not-irradiated breasts; in 65 cases of mastectomy and immediate reconstruction with implant in irradiated breasts; in 7 cases of delayed reconstruction with implant in irradiated breasts; in 75 revisional surgeries for capsular contracture and in 13 cases for implant wrinkling and/or soft tissue deficiency. AMs used were: 15 SurgiMend®, 66 Tecnoss protexa®, 119 Veritas® and 2 Strattice®. Associated risks factors included 38 smoker patients, 140 previous external radiotherapies and 54 patients with one or more comorbidities. Overall there were a 33.7% early complications: 2 hematomas, 28 wound dehiscences, 13 seromas, 6 infections, 16 necrosis of the mastectomy flaps and 7 local erythema/inflammation. Several of the complications were successfully treated conservatively. There were 35 (17%) failures corresponding to implant and matrix removal. Failure was observed in 16 (24%) of the Tecnoss-assisted reconstructions and 19 (14%) of the other matrices’ procedures (p=0.077). In irradiated breasts, Tecnoss matrix proved to be significantly associated to implant loss (25%) compared to other matrices (12%) (p=0.039). Conclusions The high rate of complications and implant losses observed in this study suggests that breast reconstruction with AMs can not replace the reconstructive techniques with flaps in irradiated patients. More studies are necessary to know the performance of different biomaterials depending on patient background.

La exposición al estrés aumenta la adquisición, mantenimiento y recaída de la adicción a las drogas, pero los efectos de la exposición concomitante a drogas y a estímulos estresantes severos no ha sido explorada. Nuestros estudios han sido realizados en ratas macho adultas Sprague-Dawley, distribuidas en 4 grupos en función de la inyección de cocaína y de la exposición a inmovilización (IMO). Los animales fueron inyectados con salino o con cocaína (30 mg/kg, ip) inmediatamente antes de 1 h de IMO. Los resultados indicaron que la exposición a la IMO indujo un incremento prolongado en los niveles plasmáticos de las hormonas del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA), corticosterona y hormona adrenocorticotrópica (ACTH), mientras que la cocaína únicamente incrementó la corticosterona pero con menor magnitud. La administración de cocaína disminuyó los niveles de ACTH (pero no de corticosterona) únicamente al finalizar la IMO, indicando la presencia de una leve sinergia negativa. Los efectos anorexígenos a largo plazo de la IMO se bloquearon parcialmente con la inyección de cocaína (sinergia negativa) la cual por ella misma también disminuía la ingesta de comida en los animales no estresados. Tanto la IMO como la cocaína redujeron la ganancia de peso corporal, aunque la disminución de peso corporal producida por la cocaína se demoró más en el tiempo y no se explicaba por los cambios en la ingesta de comida. Los efectos anhedónicos a largo plazo (medidos por la ingesta de soluciones de sacarina) no se afectaron por la administración de cocaína la cual por sí misma no tenía efecto. La exposición a la IMO indujo, veinticuatro horas después, un efecto ansiogénico en el laberinto elevado, que se acompañó por una disminución en la actividad locomotora. Aquí de nuevo la cocaína administrada simultáneamente con la IMO no modificó esta conducta. La conducta activa en el test de natación forzada (escape) no se afectó ni por la cocaína ni por la IMO, pero la IMO incrementó de forma modesta la natación suave en los animales no inyectados con cocaína. La IMO indujo también una sensibilización del eje HPA en respuesta a dos estímulos estresantes heterotípicos diferentes, mientras que los efectos de la cocaína sobre dicha sensibilización no fueron consistentes. La exposición a la IMO produjo también un efecto ansiogénico en el test de la respuesta acústica de sobresalto, efecto que se desvaneció después de veinticuatro horas, y la inyección de cocaína no modificó dicha conducta. Los animales administrados con cocaína en la primera exposición a la IMO no mostraron adaptación homotípica al estrés, al contrario de los animales solo expuestos a la IMO. El resultado principal de los estudios que utilizaron el c-fos como marcador de activación neuronal (ISH) indicaron que la cocaína bloqueó la activación inducida por la IMO en el accumbens, en el núcleo del lecho de la estría terminal y el dorsal del Rafe. Por otra parte, los estudios con RT-PCR mostraron que el incremento del factor liberador de la corticotropina (CRF) en la amígdala inducido tanto por la exposición a la cocaína como a la IMO (por separado) se bloqueó por la exposición simultánea a ambos estímulos. En general, la cocaína parece proteger más que exacerbar los efectos neurales, neuroendocrinos y conductuales de la exposición a un estímulo estresante severo, sugiriendo una sinergia negativa entre los dos estímulos. / Exposure to stress increases the acquisition, maintenance and relapse of drug addiction, but the effects of concomitant exposure of drugs and acute severe stressors have not been explored. Our studies were conducted in adult male Sprague-Dawley rats, distributed into four groups in function of cocaine injection and exposure to immobilization (IMO). Animals were injected with saline or cocaine (30 mg/kg, ip) immediately before 1 h of IMO. Results indicated that exposure to IMO induced a prolonged increase in plasma ACTH and corticosterone levels, whereas cocaine only increased corticosterone with a less potent magnitude. Cocaine administration decreased ACTH levels (but not corticosterone) only at the end of IMO, reflecting a mild negative synergism. The long-term anorectic effects of IMO were partially blocked by cocaine injection (negative synergism) which itself also decreased food intake but only transiently and in non-stressed animals. Both IMO and cocaine reduced body-weight gain, although the decrease in weight gain induced by cocaine was delayed more in time and not explained by changes in food intake. The long-term anhedonic-like effects of IMO (measured by the intake of saccharine solutions) were not affected by cocaine administration that itself had no effect. Exposure to IMO induced, twenty-four hours later, an anxiogenic-like effect in the EPM test, accompanied by a decrease in motor activity. Here again cocaine was not able to modify this behaviour alone or concomitantly with IMO. The active behavior in the FST (struggling) was not affected neither by cocaine nor by IMO, but IMO modestly increased mild swimming in non-cocaine injected animals. IMO was able to induce a sensitization of the HPA axis in response to two different heterotypic stressors, although the effects of cocaine in sensitization were not consistent. The exposure to IMO produced an anxiogenic-like effect in the ASR test, effect that vanished after twenty-four hours, and cocaine injection did not modify this behavior. The animals administered with cocaine in the first exposure to IMO, showed no homotypic adaptation to stress, contrary to the animals that were only exposed to IMO. The main finding of the studies using c-fos as marker of neuronal activation (ISH) indicated that cocaine blocked the activation induced by IMO in the accumbens, the bed nucleus of the stria terminalis and the dorsal Rafe. On the other hand, the studies with RT-PCR showed that the increase in CRF in the amygdala induced by cocaine and by IMO was blocked by the simultaneous exposure to both stimuli. In general, cocaine does appear to protect more than exacerbate the neuroendocrine and behavioral effects of exposure to a severe stressor, suggesting a negative synergy between both stimuli.

Debido al creciente retraso en la edad de la maternidad, existe un mayor uso de las técnicas de reproducción asistida por mujeres de edad avanzada. Este colectivo de pacientes se enfrenta a dos principales limitaciones: la baja respuesta a la estimulación ovárica y las bajas tasas de implantación. La primera hipótesis del trabajo establece que es posible identificar parámetros que permitan discriminar aquellas parejas en las que puede ser eficiente realizar un ciclo de FIV con gametos propios de aquellas en las que debemos plantear recurrir directamente a ovocitos donados. Para ello se analizan, de forma retrospectiva, 6348 ciclos de Fecundación In Vitro y 1522 ciclos de criotransferencias, resultantes de los ciclos en fresco, realizados a 4570 mujeres de ≥38 años entre 2000-2013. Se ha desarrollado un modelo predictivo de tasa acumulada de nacido vivo en función de la edad y el número de ovocitos recuperados que permite individualizar el pronóstico y asesorar a las pacientes con datos objetivos: a partir de los 44 años, la tasa acumulada de nacido vivo, independientemente de la respuesta ovárica, no alcanza el 3% y, por tanto, la recomendación sería el uso de ovocitos donados, mientras que para el resto de franjas etáreas, el asesoramiento se hará en función de la edad y la respuesta ovárica esperada. La tasa de nacido vivo por transferencia fue: 25.9% en 38-39 años, 17% en 40-41 años, 9% en 42-43 años y 1.7 en ≥ 44 años. Las tasas acumuladas de nacido vivo, considerando el ciclo en fresco y las criotransferencias, fueron: 23.8% a los 38-39 años, 15.8% a los 40-41 años, 6.6% a los 42-43 años y 1.2% a partir de los 44 años. La criopreservación de embriones excedentes aumentó significativamente la tasa de nacido vivo en fresco pero el beneficio de las criotransferencias en sí mismas fue limitado. La segunda hipótesis establece que, si la aneuploidía es la principal causa del fallo de implantación, el cribado de aneuploidías preimplantacional, con las nuevas tecnologías de estudio completo de los 24 cromosomas, debería mejorar los resultados por transferencia en mujeres de edad reproductiva avanzada. Se analizan retrospectivamente 142 ciclos realizados a mujeres ≥ 38 años entre 2011-2014. Si bien el reducido tamaño muestral obliga a ser cautos con las interpretaciones, se observa un beneficio en relación a las tasas de nacido vivo por transferencia, que fueron: 43.3% en 38-39 años, 51.8% en 40-41 años y 50% a partir de los 42 años. No obstante, la tasa de transferencia a partir de los 44 años no llega al 12% por lo que, en esta franja de edad el beneficio se limita a la prevención de fallos de implantación y abortos. / There is a continous trend towards childbearing delay. This situation leads to an increased use of assisted reproductive technologies in advanced reproductive aged women. The main limiting factors that women of advanced reprodutive age have to face when undergoing In Vitro Fertilization (IVF) are: low ovarian response and decreased implantation rates. The first hypothesis stablishes that: it is possible to identify parameters that allow to distinguish between those patients in which IVF with own oocytes is still efficient and those in which oocyte donation should be our first recommendation. In the first part of this study, we rerospectively analyzed 6348 IVF cycles and 1522 subsequent frozen embryo cycles, performed in 4570 women of ≥38 years between 2000-2013. We built a predictive model of cumulative live birth rate according to age and oocyte yield that allows individualized, data-driven counselling: patients of 44 years and over, would never reach a 3% cumulative live birth rate irrespective of the number of oocytes retrieved, so oocyte donation should be the recommended strategy. For the other age groups, patients should be counselled according to their age and expeced ovarian response. Live birth rate per embryo transfer was: 25.9% at 38-39 years, 17% at 40-41 years, 9% at 42-43 years and 1.7 at ≥ 44 years. Cumulative live birth rates, considering fresh and frozen embryo transfers, were: 23.8% at 38-39 years, 15.8% at 40-41 years, 6.6% at 42-43 years and 1.2% from 44 onwards. Cryopreservation significantly increased live birth rates in the fresh cycle but the extra benefit of the frozen embryo tranfers was limited. The second hypothesis establishes that, if aneuploidy is the main reason of implantation failure, preimplantational genetic screening (PGS) should with whole chromosome analysis should improve results, in a per transfer basis, in women of advanced reproductive age. A retrospective analysis of 142 PGS cycles performed in women ≥ 38 years was carried out. Reduced sample size leads to extreme caution when interpreting results; nevertheless, a benefit was observed regarding live birth rates per embryo transfer: 43.3% at 38-39 years, 51.8% at 40-41 years and 50% from 42 onwards. The probability of reaching embryo transfer from 44 years and behond did not reach 12% and, therefore, the main benefit of this strategy at this age is prevention of implantation failures and of miscarriages.

INTRODUCCIÓN: La asociación entre cáncer de mama y una elevada densidad mineral ósea (DMO) en la menopausia, ha sido un tema muy debatido en la literatura actual, con estudios a favor y otros en contra. Se ha demostrado que existe una relación entre el cáncer de mama y el estímulo estrogénico. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: Una elevada DMO (Z-Score≥2) en mujeres menopáusicas, es un signo indirecto de hiperestrogenismo. El objetivo fue demostrar una relación positiva entre cáncer de mama y valores elevados para Z-Score en mujeres menopaúsicas. Y secundariamente, establecer el riesgo de cáncer de mama en función de la DMO y comparar las características tumorales y pronósticas en dichas pacientes. MATERIAL Y MÉTODOS: La primera parte se trató de un estudio longitudinal retrospectivo observacional durante 14 años (2000 a 2014), sobre 12.753 mujeres menopaúsicas seguidas en nuestro Centro. La mediana de seguimiento fue 4,65 años. La segunda parte, se trató de un estudio observacional retrospectivo analítico sobre 223 cánceres desarrollados en menopaúsicas con una densitometría ósea previa y con un seguimiento posterior en nuestro Centro (2000-2014). Se analizaron la edad, tamaño tumoral, afectación ganglionar, focalidad tumoral, tipo y grado histológicos, receptores hormonales, HER-2, Ki 67, subtipo molecular, tratamiento oncológico recibido, tratamiento óseo, Z-Score y estado clínico en la última visita realizada. RESULTADOS: La Odds ratio para mujeres con Z-score≥2 para desarrollar cáncer de mama fue 1,552 y el riesgo ajustado por la edad fue HR=1,529 (p<0,05). A mayor Z-Score mayor edad de aparición del cáncer (p=0,007). La afectación ganglionar en pacientes con Z-Score≥2 fue el triple que el resto (p=0,046). La multifocalidad tumoral aumentó con la Z-Score (p=0,3). Tipo histológico predominante fue el CDI+CDIS globalmente. El grado histológico predominante fue GI, siendo los tumores con Z-Score [-1,9 y -1] y ≥2, más indiferenciados que el resto (p=0,1). Los receptores hormonales aumentaron su positividad conforme lo hizo el valor de la Z-Score sin diferencias significativas. HER-2 presentó una distribución heterogénea en los distintos grupos, predominando en el grupo Z-Score [-1,9 y -1] (p=0,3). La relación entre Z-Score y Ki67 fue inversa (p=0,3). El subtipo molecular predominante fue el Luminal con una relación directa con el Z-Score. El triple negativo predominó en el Z-Score [1,9 y 1] y el HER-2 en el [-1,9 y -1]. La cirugía fue en su mayoría conservadora, siendo los casos de cirugía radical más frecuentes en las pacientes con DMO normal o aumentada. En adyuvancia, destacó que la hormonoterapia en pacientes con DMO elevada fue con IA por 5 años, frente al grupo control que recibió tamoxifeno (p=0,003). Conforme disminuyó la Z-Score aumentaron las recidivas locales (p=0,02). El valor de la Z-Score confirió una protección para la progresión de la enfermedad independientemente de la edad, afectación ganglionar y subtipo molecular (HR=0,587, p<0,001). CONCLUSIÓN: Las mujeres con Z-Score≥2 presentan mayor riesgo de cáncer de mama en menopausia. El valor de la Z-Score es un factor pronóstico independiente de la edad, afectación ganglionar y subtipo molecular para la progresión de la enfermedad. A mayor Z-Score, mejor pronóstico de la enfermedad. / INTRODUCTION: The association between breast cancer and a high bone mineral density (BMD) in the menopause, has been a quite debated issue in the current literature with researches in favour of and against it. It has been shown that there is a link between the breast cancer and the estrogenic stimulus. HYPHOTESIS AND OBJECTIVES: A high BMD (Z-Score≥2) in menopausal women, is an indirect sign of hyperestrogenism. The objective was to demonstrate a positive link between breast cancer and high levels for Z-Score in menopausal women. And secondarily, to stablish the risk of breast cancer according to BMD and to compare the tumor and prognostic features in these patients. MATERIALS AND METHODS: The first part was an observational retrospective longitudinal research over 14 years (2000 to 2014), about 12.753 menopausal women followed in our center. Median follow-up was 4,65 years. The second part, it was about an observational retrospective analytical research on 223 cancers developed in menopausal women with a prior bone densitometry and a subsequent follow-up in our center ( 000-2014). We examined the age, tumor size, lymph node involvement, tumor focality, histological type and grade, hormonal receptors, HER-2, Ki67, molecular subtype, oncological received treatment, bone treatment, Z-Score and clinical status in the last medical visit. RESULTS: The Odds ratio for women with Z-score ≥2 for breast cancer was 1,552 and the age adjusted risk was HR=1,529 (p<0,05). The higher Z-score greater age of onset of cancer (p=0,007). Lymph node involvement in patients with Z-Score≥2 was triple than the rest (p=0,046). The tumor multifocality increased with the Z-Score (p=0,3). Overall, the predominant histological type was CDI+CDIS. The main histological grade was GI, being the tumours with Z-Score [-1,9 y -1] and ≥2, more undifferentiated than the others (p=0,1). The hormonal receptors increased its positivity the same like the value of Z-Score without significant differences. HER-2 showed a heterogeneous distribution in the different groups, prevailing in the group Z-Score [-1,9 y -1] (p=0,3). The link between Z-Score and Ki67 was reverse (p=0,3). The main molecular subtype was Luminal with a direct connection with the Z-Score. The negative triple prevailed in Z-Score [1,9 y 1] and the HER-2 in the [-1,9 y -1].The surgery was conservative in most of the cases, being the radical surgery more frequent in normal and increased BMD patients. In adyuvance, emphasized that hormone therapy in patients with high BMD was IA for 5 years, compared to the control group who received tamoxifen (p=0,003). It according decreased Z-Score increased local recurrence (p=0,02). The value of Z-Score conferred protection for disease progression regardless of age, lymph node involvement and molecular subtype (HR=0,587, p<0,001). CONCLUSION: Women with Z-Score≥2 increase the risk of breast cancer in menopause. The value of Z-Score is an independent prognostic factor from age, lymph node involvement and molecular subtype for the disease progression.