No description available.

La plupart des patients infectés par le VIH ont une charge virale qui peut être rendue indétectable par des combinaisons antirétrovirales hautement actives (cART); cependant, il existe des effets secondaires aux traitements. L'utilisation des modèles mécanistes dynamiques basés sur des équations différentielles ordinaires (ODE) a considérablement amélioré les connaissances de la dynamique HIV-système immunitaire et permet d'envisager une personnalisation du traitement. L'objectif de ces travaux de thèse est d'améliorer les techniques statistiques d'estimation de paramètres dans les modèles mécanistes dynamiques afin de proposer des stratégies de surveillance et d'optimisation des traitements. Après avoir introduit NIMROD un algorithme d'estimation bayésienne basé sur une maximisation de la vraisemblance pénalisée, nous montrons la puissance des approches mécanistes dynamiques pour l'évaluation des effets traitements par rapport aux méthodes descriptives d'analyse des trajectoires des biomarqueurs. Puis, nous définissons le « modèle à cellules cibles », un système ODE décrivant la dynamique du VIH et des CD4. Nous montrons qu'il possède de bonnes capacités prédictives. Nous proposons une preuve de concept de la possibilité de contrôler individuellement la dose de traitement. Cette stratégie adaptative réajuste la dose du patient en fonction de sa réaction à la dose précédente par une procédure bayésienne. Pour finir, nous introduisons la possibilité de l’'individualisation des changements de cART. Ce travail passe par la quantification in vivo d'effets de cART en utilisant des indicateurs d'activité antivirale in vitro. Nous discutons la validité des résultats et les étapes méthodologiques nécessaires pour l'intégration de ces méthodes dans les pratiques cliniques. / Most HIV-infected patients viral loads can be made undetectable by highly active combination of antiretroviral therapy (cART), but there are side effects of treatments. The use of dynamic mechanistic models based on ordinary differential equations (ODE) has greatly improved the knowledge of the dynamics of HIV and of the immune system and can be considered for personalization of treatment. The aim of these PhD works is to improve the statistical techniques for estimating parameters in dynamic mechanistic models so as to elaborate strategies for monitoring and optimizing treatments. We present an algorithm and program called NIMROD using Bayesian inference based on the maximization of the penalized likelihood. Then, we show the power of dynamic mechanistic approaches for the evaluation of treatment effects compared to methods based on the descriptive analysis of the biomarkers trajectories. Next, we build the “target cells model “, an ODE system of the dynamics between the HIV and CD4. We demonstrate it has good predictive capabilities. We build a proof of concept for drug dose individualization. It consists in tuning the dose of the patient based on his reaction to the previous doses using a Bayesian update procedure. Finally, we introduce the possibility of designing an individualized change of cART. This work involves the quantification of in vivo effects of cART using in vitro antiviral activity indicators. We discuss the validity of the results and the further steps needed for the integration of these methods in clinical practice.

Ce mémoire rassemble des éléments d'optimisation, d'apprentissage profond et de contrôle optimal afin de répondre aux problématiques d'apprentissage et de planification dans le contexte des systèmes dynamiques en temps continu. Deux approches générales sont explorées. D'abord, une approche basée sur la méthode du maximum de vraisemblance est présentée. Ici, les trajectoires ``d'entrainement'' sont échantillonnées depuis la dynamique réelle, et à partir de celles-ci un modèle de prédiction des états observés est appris. Une fois que l'apprentissage est terminé, le modèle est utilisé pour la planification, en utilisant la dynamique de l'environnement et une fonction de coût pour construire un programme non linéaire, qui est par la suite résolu pour trouver une séquence de contrôle optimal. Ensuite, une approche de bout en bout est proposée, dans laquelle la tâche d'apprentissage de modèle dynamique et celle de planification se déroulent simultanément. Ceci est illustré dans le cadre d'un problème d'apprentissage par imitation, où le modèle est mis à jour en rétropropageant le signal de perte à travers l'algorithme de planification. Grâce au fait que l'entrainement est effectué de bout en bout, cette technique pourrait constituer un sous-module de réseau de neurones de plus grande taille, et pourrait être utilisée pour fournir un biais inductif en faveur des comportements optimaux dans le contexte de systèmes dynamiques en temps continu. Ces méthodes sont toutes les deux conçues pour fonctionner avec des modèles d'équations différentielles ordinaires paramétriques et neuronaux. Également, inspiré par des applications réelles pertinentes, un large recueil de systèmes dynamiques et d'optimiseurs de trajectoire, nommé Myriad, est implémenté; les algorithmes sont testés et comparés sur une variété de domaines de la suite Myriad. / This thesis brings together elements of optimization, deep learning and optimal control to study the challenge of learning and planning in continuous-time dynamical systems. Two general approaches are explored. First, a maximum likelihood approach is presented, in which training trajectories are sampled from the true dynamics, and a model is learned to accurately predict the state observations. After training is completed, the learned model is then used for planning, by using the dynamics and cost function to construct a nonlinear program, which can be solved to find a sequence of optimal controls. Second, a fully end-to-end approach is proposed, in which the tasks of model learning and planning are performed simultaneously. This is demonstrated in an imitation learning setting, in which the model is updated by backpropagating the loss signal through the planning algorithm itself. Importantly, because it can be trained in an end-to-end fashion, this technique can be included as a sub-module of a larger neural network, and used to provide an inductive bias towards behaving optimally in a continuous-time dynamical system. Both the maximum likelihood and end-to-end methods are designed to work with parametric and neural ordinary differential equation models. Inspired by relevant real-world applications, a large repository of dynamical systems and trajectory optimizers, named Myriad, is also implemented. The algorithms are tested and compared on a variety of domains within the Myriad suite.

Traditional methods in optical design like ray tracing suffer from slow convergence and are not constructive, i.e., each minimal perturbation of input parameters might lead to “chaotic” changes in the output. However, so-called inverse methods can be helpful in designing optical systems of reflectors and lenses. The equations in R2 become ordinary differential equations, while in R3 the equations become partial differential equations. These equations are then used to transform source distributions into target distributions, where the distributions are arbitrary, though assumed to be positive and integrable. In this project, we derive the governing equations and solve them numerically, for the systems presented by our instructor Martijn Anthonissen [Anthonissen et al. 2021]. Additionally, we show how point sources can be derived as a special case of a interval source with di- rected source interval, i.e., with each point in the source interval there is also an associated unit direction vector which could be derived from a system of two interval sources in R2. This way, it is shown that connecting source distributions with target distributions can be classified into two instead of three categories. The resulting description of point sources as a source along an interval with directed rays could potentially be extended to three dimensions, leading to interpretations of point sources as directed sources on convex or star-shaped sets.:1 Abstract 4 2 Notation And Conventions 4 3 Introduction 5 4 ECMI Modeling Week Challenges 5 4.1 Problem 1 - Parallel to Near-Field Target 5 4.1.1 Description 5 4.1.2 Deriving The Equations 5 4.2 Problem 2 - Parallel Source To Two Targets 8 4.3 Problem 3 - Point Source To Near-Field Target 9 4.3.1 Deriving The Equations 9 4.4 Problem 4 - Point Source To Two Targets 11 5 Validation - Ray tracing 13 5.1 Splines 13 5.1.1 Piece-Wise Affine Reflectors 13 5.1.2 Piece-Wise Cubic Reflectors 14 5.2 Error Estimates For Spline Reflectors 14 5.2.1 Lemma: A Priori Feasibility Of Starting Values For Near-Field Problems 15 5.2.2 Estimates for single reflector, near-field targets 16 5.3 Ray Tracing Errors - Illumination Errors 17 5.3.1 Definition: Axioms For Errors 18 5.3.2 Extrapolated Ray Tracing Error (ERTE) 18 5.3.3 Definition: Minimal Distance Ray Tracing Error (MIRTE) 19 5.3.4 Lemma: Continuity Of The Ray Traced Reflection Projection Of Smooth Reflectors 19 5.3.5 Theorem: Convergence Of The MIRTE 20 5.3.6 Convergence Of The ERTE 21 5.3.7 Application 21 6 Numerical Implementation 21 6.1 The DOPTICS Library 21 6.2 Pseudocode Of The Implementation 21 6.2.1 Solutions Of The Problems 22 6.2.2 Ray Tracing And Ray Tracing Error 22 6.3 ERTE Implementation 25 7 Results 26 7.1 Problem 1: Results 26 7.2 Problem 2: Results 26 7.3 Problem 3: Results 27 7.4 Problem 4: Results 27 8 Generalizations In Two Dimensions 29 8.1 Directed Densities 29 8.2 Generalized, Orthogonally Emitting Sources in R2 30 8.2.1 Point Light Sources As Orthogonally Emitting Sources 30 9 Conclusion and Future Research 32 10 Group Dynamic 32 References 32

The author presents some generalized Burgers' equations for incompressible and isothermal flow of viscous non-Newtonian fluids based on the Cross model, the Carreau model, and the Power-Law model and some simple assumptions on the flows. The author numerically solves the traveling wave equations for the Cross model, the Carreau model, the Power-Law model by using industrial data. The author proves existence and uniqueness of solutions to the traveling wave equations of each of the three models. The author also provides numerical estimates of the shock thickness as well as maximum strain $\varepsilon_{11}$ for each of the fluids.

Ein der Biologie zugrunde liegender Prozess ist die Fortpflanzung. Einzeller wachsen dazu heran und teilen sich. Grundlage hierfür sind ausreichend Nahrung und Ressourcen, um die eigene Masse und alle Zellbestandteile, insbesondere die DNS, zu verdoppeln. Fehler bei der Wachstumsregulation oder der DNS-Verdopplung können schwerwiegende Folgen haben und stehen beim Menschen im Zusammenhang z.B. mit Krebs. In dieser Arbeit werden mathematische Modelle für die Mechanismen zur Wachstumsregulierung und DNS-Verdopplung in der Bäckerhefe, Saccharomyces cerevisiae, vorgestellt. Modellierung kann entscheident zum Verstehen von komplexen, dynamischen Systemen beitragen. Wir haben ein Modell für Einzellerwachstum entwickelt und leiten das Wachstumsverhalten von Zellkulturen von diesem Modell, mittels einer hierfür programmierten Software, ab. Außerdem haben wir ein Model für die Verdopplung der DNS entwickelt, um Auswirkungen verschiedener Aktivierungsmuster auf die Replikation zu testen. Zusätzlich wurde die Verlängerung entstehender DNS Stränge, Elongation, mit einem detaillierten, stochastischen Modell untersucht. Wir haben unsere Ergebnisse zur DNS-Verdopplung mit einer abschließenden Untersuchung ergänzt, die funktionelle Beziehungen von Genen aufzeigt, welche sich in der Nähe von Aktivierungsstellen der Verdopplung befinden. Folgende Einsichten in die komplexe Koordination von Wachstum und Teilung wurden gewonnen: (i) Wachstumskontrolle ist eine inhärente Eigenschaft von Hefezellpopulationen, welche weder Signale noch Messmechanismen benötigt, (ii) DNS Verdopplung ist robuster in kleinen Chromosomen mit hoher Dichte an Aktivierungsstellen, (iii) Elongation ist weitgehend uniform, weicht aber an genau definierten Stellen signifikant ab und (iv) katabole Gene häufen sich nahe der frühen Aktivierungsstellen und anabole Gene nahe der späten. Unsere Ergebnisse tragen zum Verständniss von zellulären Mechanismen zur Wachstumskontrolle und DNS-Verdopplung bei. / One of the most fundamental processes in biology is reproduction. To achieve this, single cellular organisms grow, proliferate and divide. The prerequisite for this is acquiring sufficient resources to double size and cellular components, most importantly the DNA. Defects in either sufficient gain in size or chromosomal doubling can be severe for the organism and have been related to diseases in humans, such as cancer. Therefore, the cell has developed sophisticated regulatory mechanisms to control the orderly fashion of growth and duplication. We have developed mathematical models to study systemic properties of size control and DNA replication in the premier eukaryotic model organism Saccharomyces cerevisiae. Modeling can help understanding the complex nature of dynamic systems. We provide a single cell model to explore size control. We deduced population behavior from the single cell model through multi-cell simulations using a tailor-made software. Also, we implemented an algorithm that simulates the DNA replication process to test the impact of different replication activation patterns. Additionally, elongation dynamics were assessed with a fine-grained stochastic model for the replication machinery motion. We complemented our analysis of DNA replication by studying the functional association of genes and replication origins. Our systems-level analysis reveals novel insights into the coordination of growth and division, namely that (i) size regulation is an intrinsic property of yeast cell populations and not due to signaling or size sensing, (ii) DNA replication is more robust in small chromosomes with high origin density, (iii) the elongation process is strongly biased at distinct locations in the genome and (iv) catabolic genes are over-represented near early origins and anabolic genes near late origins. Our results contribute to explaining mechanisms of size control and DNA replication.

We first discuss some fundamental results such as equilibria, linearization, and stability of nonlinear dynamical systems arising in mathematical modeling. Next we study the dynamics in planar systems such as limit cycles, the Poincaré-Bendixson theorem, and some of its useful consequences. We then study the interaction between two and three different cell populations, and perform stability and bifurcation analysis on the systems. We also analyze the impact of immunotherapy on the tumor cell population numerically.

Nedávné studie předpovídají nárůst pasažérů využívajících leteckou dopravu. Tento trend bude vyžadovat zavedení nových leteckých linek, důsledkem čeho bude zhuštěn letový provoz s dopadem hlavně na nápor letišť v metropolitních oblastech. Automatizovaně řízení pojíždení letounu umožní menší rozestupy mezi jednotlivými linkami a zvýšení příletové a odletové kapacity letišť. Tato práce se zabývá návrhem modelu pohybu dopravního letounu po zemi s ohledem na různé provozní podmínky jako např.: stav povrchu vzletové a přistávací dráhy za různého počasí a lišící se provozní parametry letounu (tlak v pneumatikách, zatížení podvozků a pod.). Validace modelu byla založena na sledování poloměru zatáčky pro různe uhly natočení přední podvozkové nohy. Výsledky simulace byly validovany vzhledem k analytickému modelu Ackermanovy geometrie a na specifikační dokument od Boeingu určený pro plánovaní pohybu letounu na letišti. Výsledky prokázaly přesnost modelu a potvrdily jeho možné nasazení pro simulace v reálnem čase.

Thesis is dedicated to evaluation of roundoff impact on numerical integration methods accuracy and effectivity. Contains theoretical expectations taken from existing literature, implementation of chosen methods, experimental measurement of attained accuracy under different circumstances and their comparison with regard to time complexity. Library contains Runge-Kutta methods to order 7 and Adams-Bashforth methods to order 20 implemented using C++ templates which allow optional arbitrary-precision arithmetic. Small models with known analytic solution were used for experiments.

Mnoho inženýrských úloh vede na optimalizační modely s~omezeními ve tvaru obyčejných (ODR) nebo parciálních (PDR) diferenciálních rovnic, přičemž jsou v praxi často některé parametry neurčité. V práci jsou uvažovány tři inženýrské problémy týkající se optimalizace vibrací a optimálního návrhu rozměrů nosníku. Neurčitost je v nich zahrnuta ve formě náhodného zatížení nebo náhodného Youngova modulu. Je zde ukázáno, že dvoustupňové stochastické programování nabízí slibný přístup k řešení úloh daného typu. Odpovídající matematické modely, zahrnující ODR nebo PDR omezení, neurčité parametry a více kritérií, vedou na (vícekriteriální) stochastické nelineární optimalizační modely. Dále je dokázáno, pro jaký typ úloh je nutné použít stochastické programování (EO reformulace), a kdy naopak stačí řešit jednodušší deterministickou úlohu (EV reformulace), což má v praxi význam z hlediska výpočetní náročnosti. Jsou navržena výpočetní schémata zahrnující diskretizační metody pro náhodné proměnné a ODR nebo PDR omezení. Matematické modely odvozené pomocí těchto aproximací jsou implementovány a řešeny v softwaru GAMS. Kvalita řešení je určena na základě intervalových odhadů "optimality gapu" spočtených pomocí metody Monte Carlo. Parametrická analýza vícekriteriálního modelu vede na výpočet "efficient frontier". Jsou studovány možnosti aproximace modelu zahrnujícího pravděpodobnostní členy související se spolehlivostí pomocí smíšeného celočíselného nelineárního programování a reformulace pomocí penalizační funkce. Dále je vzhledem k budoucím možnostem paralelních výpočtů rozsáhlých inženýrských úloh implementován a testován PHA algoritmus. Výsledky ukazují, že lze tento algoritmus použít, i když nejsou splněny matematické podmínky zaručující konvergenci. Na závěr je pro deterministickou verzi jedné z úloh porovnána metoda konečných diferencí s metodou konečných prvků za použití softwarů GAMS a ANSYS se zcela srovnatelnými výsledky.