Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:17Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007 / Objetivo: determinar se o uso do marcador bioquímico de remodelação óssea derivado do telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo I, CTX-plasmático, é útil para se estimar o nível da atividade metabólica do osso mandibular em pacientes osteopênicos e osteoporóticos. Métodos: foram selecionadas 36 pacientes do sexo feminino, com idade de 50 anos ou mais, menopausadas, desdentadas totais ou parciais mas que apresentavam ausência de dentes na região de corpo de mandíbula. Deste grupo, 26 pacientes apresentavam diminuição de massa óssea constituindo o grupo doente, de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde para a osteoporose e 10 consideradas normais.Todas as pacientes foram submetidas a três tipos de exame: densitometria óssea, por meio de DXA, no aparelho de marca Lunar sendo analisada a região de colo de fêmur direito cujos resultados foram expressos em termos de Tscore; exame de medicina nuclear através de cintilografia óssea usando metilenodifosfonato associado a 99mTc que permitiu a contagem de cintilações na gama-câmara na região de colo de fêmur e na região de corpo de mandíbula do mesmo lado e por fim coleta de sangue para análise do CTX-plasmático. Resultados: a análise da relação conjunta dos três parâmetros estudados permitiu por meio de regressão linear múltipla o ajuste de modelos de regressão que expressos na forma de logaritmos neperianos demonstraram a existência de relação linear estatisticamente significativa para o CTX (p=0,067) e o T-score (p=0,018) para o grupo doente. Conclusão: o uso do exame laboratorial CTX- plasmático é útil para estimar a atividade metabólica do osso mandibular em pacientes menopausadas consideradas osteopênicas ou osteoporóticas. Este exame permite avaliar o nível da atividade metabólica do osso mandibular e contribui para que clínicos e cirurgiões decidam quanto à melhor oportunidade de se intervir cirurgicamente junto ao tecido ósseo. / Purpose: The purpose of this study was to determine if the use of serum C-terminal cross-linked telopeptide carboxiterminal of type I collagen, called s-CTX, is useful to the interpretation of the mandibular bone turnover in osteoporosis, one of the most common metabolic bone disease in the elderly affecting approximately 30% of postmenopausal women and leading to enhanced mandibular bone mass because it correlates with overall skeletal bone mass. Methods: This experimental study included 36 postmenopausal women with 50 years of age or older, being 26 considered osteopenic or osteoporotic according to the World Health Organization’s criteria, and 10 considered normal. Three assays were employed: dual energy absorptiometry, DXA, in the femur area to analyze the bone mineral density, scintigraphy bone using 99mTc labeled radiopharmaceutical, diphosphonate to analyze bone metabolism and serum crosslinked telopeptide of type I collagen, called s-CTX, a biochemical bone resorption marker. Results: The data shows a linear relationship statistically significant (p< 0.06) with s-CTX and mandibular bone turnover. Conclusion: serum cross-linked telopeptide of type I collagen is an important assay to determine bone turnover in osteopenic and osteoporotic patients and permits evaluate the mandibular bone turnover. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Este estudo investigou o efeito da Roziglitazona (RTZ) sobre a perda óssea alveolar induzida pela periodontite (POAIP). Durante 3 semanas, ratos receberam sal puro de RTZ (i.p.) ou a formulaço comercial Avandia<font face=\"Symbol\">&#210; (v.o.); os grupos controles receberam os repectiovos veículos (DMSO ou CMC). Duas semanas após o inicio do tratamento, a periodontite (P) foi induzida. Após 7 dias da indução da P, as mandíbulas foram removidas para mediço da perda óssea alveolar. Amostras de osso alveolar foram analisadas por qPCR para RUNX2, Osterix, TRAF6, TRAF2, RANKL, óxido nítrico sintases (e, n e iNOS) e PPARs (<font face=\"Symbol\">a, <font face=\"Symbol\">b e <font face=\"Symbol\">g). A farmacocinética da RTZ para cada formulaço foi estudada por HPLC-MS/MS. Tanto o sal puro como a formulaço comercial de RTZ resultou no agravamento da POAIP. Apesar dos resultados similares nas concentrações plasmáticas de RTZ os mecanismos de sinalizaço parecem depender da formulaço administrada a qual pode ser devido a interferência do veículo. / This study investigate the effects of rosiglitazone (RTZ) on periodontitis-induced alveolar bone loss (PIABL). Rats received RTZ during 3 weeks, either as the pure maleate salt (i.p.) or the commercial formulation Avandia<font face=\"Symbol\">&#226; (p.o.); control animals received the respective vehicles (DMSO or CMC). Two weeks after the treatments begins, periodontitis (P) were induced. After 7 days after P induction, jaws were removed for ABL measurement. Alveolar bone samples were analyzed by qPCR for RUNX2, Osterix, TRAF6, TRAF2, RANKL, nitric oxide sintase (e, n and iNOS) and PPARs (<font face=\"Symbol\">a, <font face=\"Symbol\">b e <font face=\"Symbol\">g). RTZ pharmacokinetics from each formulation was also studied (HPLC-MS/MS). RTZ, either from the pure maleate salt or the commercial Avandia, resulted in aggravated PIABL. Despite resulting in similar plasma RTZ concentrations, signaling mechanisms seem to depend on the administered formulation which could be due to vehicle related effects interfence.

Este estudo investigou o efeito da Roziglitazona (RTZ) sobre a perda óssea alveolar induzida pela periodontite (POAIP). Durante 3 semanas, ratos receberam sal puro de RTZ (i.p.) ou a formulaço comercial Avandia<font face=\"Symbol\">&#210; (v.o.); os grupos controles receberam os repectiovos veículos (DMSO ou CMC). Duas semanas após o inicio do tratamento, a periodontite (P) foi induzida. Após 7 dias da indução da P, as mandíbulas foram removidas para mediço da perda óssea alveolar. Amostras de osso alveolar foram analisadas por qPCR para RUNX2, Osterix, TRAF6, TRAF2, RANKL, óxido nítrico sintases (e, n e iNOS) e PPARs (<font face=\"Symbol\">a, <font face=\"Symbol\">b e <font face=\"Symbol\">g). A farmacocinética da RTZ para cada formulaço foi estudada por HPLC-MS/MS. Tanto o sal puro como a formulaço comercial de RTZ resultou no agravamento da POAIP. Apesar dos resultados similares nas concentrações plasmáticas de RTZ os mecanismos de sinalizaço parecem depender da formulaço administrada a qual pode ser devido a interferência do veículo. / This study investigate the effects of rosiglitazone (RTZ) on periodontitis-induced alveolar bone loss (PIABL). Rats received RTZ during 3 weeks, either as the pure maleate salt (i.p.) or the commercial formulation Avandia<font face=\"Symbol\">&#226; (p.o.); control animals received the respective vehicles (DMSO or CMC). Two weeks after the treatments begins, periodontitis (P) were induced. After 7 days after P induction, jaws were removed for ABL measurement. Alveolar bone samples were analyzed by qPCR for RUNX2, Osterix, TRAF6, TRAF2, RANKL, nitric oxide sintase (e, n and iNOS) and PPARs (<font face=\"Symbol\">a, <font face=\"Symbol\">b e <font face=\"Symbol\">g). RTZ pharmacokinetics from each formulation was also studied (HPLC-MS/MS). RTZ, either from the pure maleate salt or the commercial Avandia, resulted in aggravated PIABL. Despite resulting in similar plasma RTZ concentrations, signaling mechanisms seem to depend on the administered formulation which could be due to vehicle related effects interfence.

OBJETIVO: Determinar os valores séricos do ligante do receptor do ativador do fator nuclear Kappa B (RANKL) e da osteoprotegerina (OPG) em pacientes com Artrite Idiopática Juvenil de início poliarticular (AIJp) em atividade e avaliar a possível correlação destes valores com a presença radiológica de erosões ósseas. MÉTODOS: Trinta pacientes do sexo feminino com diagnóstico de AIJ de início poliarticular segundo os critérios da ILAR (International League of Associations for Rheumatology) em atividade e trinta crianças saudáveis (controles) pareadas por idade e sexo foram selecionadas consecutivamente para este estudo. Todas as articulações comprometidas foram radiografadas e avaliadas, com especial interesse, para a presença de erosões ósseas. Concentrações séricas do RANKL e OPG foram medidas por enzima-imunoensaio (Biomedica, Vienna, Austria). RESULTADOS: Pacientes com AIJp em atividade apresentaram altos valores séricos de RANKL e menores taxas de OPG/RANKL comparadas com controles [2,90 (0,1-37,4) vs. 0,25 (0,1-5,7) pg/ml, p=0,007 e 21,25 (1,8- 897,6) vs. 347,5 (9-947,8)] pg/ml, p=0,005). Diferentemente, não houve diferença em relação à concentração sérica de OPG quando se comparou os pacientes e controles [55,24 (28,34-89,76) vs. 64,42 (30,68-111,28) pg/ml, p=0,256]. Maiores concentrações de RANKL e menores taxas de OPG/RANKL também foram observadas em pacientes com AIJp em atividade com erosões ósseas comparadas com controles [3,49 (0,1-37,4) vs. 0,25 (0,1-5,7) pg/ml, p=0,0115 e 14,3 (1,8-897.6) vs. 347,5 (9-947,8) p=0,016]. Em contraste, valores séricos de RANKL e a taxa de OPG/RANKL foram semelhantes em pacientes com AIJp sem erosões ósseas comparadas com controles [1,75 (0,1-10,9) vs 0,25 (0,1-5,7) pg/ml, p=0,055 e 29,2 (3,3-756,8) vs. 347,5 (9- 947,8), p=0,281]. CONCLUSÃO: Estes dados sugerem que pacientes com AIJp em atividade com erosões ósseas apresentam altos valores séricos de RANKL e baixa taxa de OPG/RANKL indicando que estas alterações podem refletir o comprometimento ósseo nesta doença. / OBJECTIVE: To determine the serum levels of receptor activator of nuclear factor kB-ligand (RANKL) and osteoprotegerin (OPG) in active polyarticularonset Juvenile Idiopathic Arthritis patients (pJIA) and evaluate its possible correlation with bone erosions on the X-ray. METHODS: Thirty female girls with active pJIA diagnosis according ILAR criteria (International League of Associations for Rheumatology) and 30 healthy children gender and agematched controls were consecutively selected for this study. All involved articulations were evaluated by X-ray and analyzed for the presence of bone erosions. The serum levels of RANKL and OPG were measured using an enzyme-linked immunosorbent (Biomedica, Vienna, Austria). RESULTS: Results: Patients with active pJIA had higher levels of serum RANKL and lower OPG/RANKL ratio compared to controls [2.90 (0.1-37.4) vs. 0.25 (0.1- 5.7) pg/ml, p=0.007] and 21.25 (1.8-897.6) vs. 347.5 (9-947.8) pg/ml, p=0.005]. However, levels of OPG were comparable in both groups [55.24 (28.34-89.76) vs. 64.42 (30.68-111.28) pg/ml, p=0.256]. Higher levels of serum RANKL and lower OPG/RANKL ratio was also observed in active pJIA patients with bone erosions compared to controls [3.49 (0.1-37.4) vs. 0.25 (0.1-5.7) pg/ml, p=0.0115 and 14.3 (1.8-897.6) vs. 347.5 (9-947.8), p=0.016]. In contrast, RANKL levels and OPG/RANKL ratio were alike in pJIA patients without bone erosion and controls [1.75 (0.1-10.9) vs. 0.25 (0.1- 5.7) pg/ml, p=0.055 and 29.2 (3.3-756.8) vs. 347.5 (9-947.8), p=0.281]. CONCLUSION: These data suggest that active pJIA with bone erosion is associated with high serum levels of RANKL and low OPG/RANKL ratio indicating that these alterations may reflect bone damage in this disease.

OBJETIVO: Determinar os valores séricos do ligante do receptor do ativador do fator nuclear Kappa B (RANKL) e da osteoprotegerina (OPG) em pacientes com Artrite Idiopática Juvenil de início poliarticular (AIJp) em atividade e avaliar a possível correlação destes valores com a presença radiológica de erosões ósseas. MÉTODOS: Trinta pacientes do sexo feminino com diagnóstico de AIJ de início poliarticular segundo os critérios da ILAR (International League of Associations for Rheumatology) em atividade e trinta crianças saudáveis (controles) pareadas por idade e sexo foram selecionadas consecutivamente para este estudo. Todas as articulações comprometidas foram radiografadas e avaliadas, com especial interesse, para a presença de erosões ósseas. Concentrações séricas do RANKL e OPG foram medidas por enzima-imunoensaio (Biomedica, Vienna, Austria). RESULTADOS: Pacientes com AIJp em atividade apresentaram altos valores séricos de RANKL e menores taxas de OPG/RANKL comparadas com controles [2,90 (0,1-37,4) vs. 0,25 (0,1-5,7) pg/ml, p=0,007 e 21,25 (1,8- 897,6) vs. 347,5 (9-947,8)] pg/ml, p=0,005). Diferentemente, não houve diferença em relação à concentração sérica de OPG quando se comparou os pacientes e controles [55,24 (28,34-89,76) vs. 64,42 (30,68-111,28) pg/ml, p=0,256]. Maiores concentrações de RANKL e menores taxas de OPG/RANKL também foram observadas em pacientes com AIJp em atividade com erosões ósseas comparadas com controles [3,49 (0,1-37,4) vs. 0,25 (0,1-5,7) pg/ml, p=0,0115 e 14,3 (1,8-897.6) vs. 347,5 (9-947,8) p=0,016]. Em contraste, valores séricos de RANKL e a taxa de OPG/RANKL foram semelhantes em pacientes com AIJp sem erosões ósseas comparadas com controles [1,75 (0,1-10,9) vs 0,25 (0,1-5,7) pg/ml, p=0,055 e 29,2 (3,3-756,8) vs. 347,5 (9- 947,8), p=0,281]. CONCLUSÃO: Estes dados sugerem que pacientes com AIJp em atividade com erosões ósseas apresentam altos valores séricos de RANKL e baixa taxa de OPG/RANKL indicando que estas alterações podem refletir o comprometimento ósseo nesta doença. / OBJECTIVE: To determine the serum levels of receptor activator of nuclear factor kB-ligand (RANKL) and osteoprotegerin (OPG) in active polyarticularonset Juvenile Idiopathic Arthritis patients (pJIA) and evaluate its possible correlation with bone erosions on the X-ray. METHODS: Thirty female girls with active pJIA diagnosis according ILAR criteria (International League of Associations for Rheumatology) and 30 healthy children gender and agematched controls were consecutively selected for this study. All involved articulations were evaluated by X-ray and analyzed for the presence of bone erosions. The serum levels of RANKL and OPG were measured using an enzyme-linked immunosorbent (Biomedica, Vienna, Austria). RESULTS: Results: Patients with active pJIA had higher levels of serum RANKL and lower OPG/RANKL ratio compared to controls [2.90 (0.1-37.4) vs. 0.25 (0.1- 5.7) pg/ml, p=0.007] and 21.25 (1.8-897.6) vs. 347.5 (9-947.8) pg/ml, p=0.005]. However, levels of OPG were comparable in both groups [55.24 (28.34-89.76) vs. 64.42 (30.68-111.28) pg/ml, p=0.256]. Higher levels of serum RANKL and lower OPG/RANKL ratio was also observed in active pJIA patients with bone erosions compared to controls [3.49 (0.1-37.4) vs. 0.25 (0.1-5.7) pg/ml, p=0.0115 and 14.3 (1.8-897.6) vs. 347.5 (9-947.8), p=0.016]. In contrast, RANKL levels and OPG/RANKL ratio were alike in pJIA patients without bone erosion and controls [1.75 (0.1-10.9) vs. 0.25 (0.1- 5.7) pg/ml, p=0.055 and 29.2 (3.3-756.8) vs. 347.5 (9-947.8), p=0.281]. CONCLUSION: These data suggest that active pJIA with bone erosion is associated with high serum levels of RANKL and low OPG/RANKL ratio indicating that these alterations may reflect bone damage in this disease.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Este trabalho tem por objetivo avaliar mulheres portadoras de endometriose em uso de anÃlogos de GnRH investigando o metabolismo Ãsseo e massa Ãssea atravÃs da dosagem de marcadores sÃricos e realizaÃÃo de ultra-sonometria do calcÃneo, respectivamente. Trata-se de estudo observacional transversal tipo caso â controle prospectivo. Foi desenvolvido na Maternidade-Escola Assis Chateaubriand (MEAC) â UFC. Foram avaliadas 99 mulheres, divididas em 3 grupos, sendo 32 portadoras de endometriose diagnosticada cirurgicamente e tratadas com goserelina 3,6mg SC a cada 28 dias (4 doses) â grupo endometriÃtico. O segundo grupo foi composto de 25 mulheres nÃo endometriÃticas e no menacme (controle negativo). O terceiro grupo foi composto de 42 mulheres nÃo endometriÃticas e menopausadas por no mÃnimo dois anos, os dois Ãltimos grupos sem uso de medicaÃÃes. Foi realizada avaliaÃÃo Ãssea atravÃs da ultra-sonometria do calcÃneo com o aparelho Achilles, da LunarÂ, sendo determinado o âstiffnessâ de cada grupo (uma combinaÃÃo de velocidade do som e grau de atenuaÃÃo ultra-sonogrÃfica), juntamente com as dosagens sÃricas de magnÃsio, fosfato, urÃia, creatinina, cÃlcio, fosfatase alcalina (FA), PTH, cortisol e hidroxiprolina, alÃm das dosagens de cÃlcio urinÃrio, cÃlcio urinÃrio/creatinina, e hidroxiprolina/creatinina. O grupo endometriÃtico somente foi submetido a esta avaliaÃÃo apÃs o uso da medicaÃÃo. A anÃlise estatÃstica foi realizada pelo programa SPSS for Windows 11.0.0. As dosagens de FA, cÃlcio urinÃrio e cÃlcio urinÃrio/creatinina foram semelhantes no grupo endometriÃtico (40,8Â7,7U/mL; 47,15Â10,8mmol/L; e 78,76Â23,0, respectivamente) e no grupo menopausado (38,65Â5,1U/mL; 36,8Â4,3mmol/L; e 55,21Â8,21, respectivamente) alÃm de significativamente superiores aos do grupo no menacme (28,5Â2,54U/mL; 26,4Â3,4mmol/L; e 39,52Â7,7, respectivamente). As dosagens de PTH do grupo endometriÃtico (23,99Â3,35nmol/L) foram semelhantes as das mulheres no menacme (29,15Â4,09nmol/L), ambas sendo significativamente menores que as mulheres menopausadas (41,14Â3,7nmol/L). As demais anÃlises foram semelhantes entre os grupos. Na avaliaÃÃo Ãssea o âstiffnessâ foi similar entre o grupo endometriÃtico (88,16Â2,86) e as mulheres menopausadas (83,70Â1,8), sendo ambos significativamente inferiores Ãs mulheres no menacme (97,02Â1,46). Conclui-se que as portadoras de endometriose apÃs tratamento com goserelina apresentaram intenso metabolismo Ãsseo e piora no padrÃo do tecido Ãsseo avaliada pela ultra-sonometria do calcÃneo aproximando-se do quadro encontrado em mulheres menopausadas hà pelo menos dois anos. NÃo se pode afirmar, no entanto, se tais alteraÃÃes sÃo devidas exclusivamente ao uso do anÃlogo do GnRH ou somam-se à prÃpria manifestaÃÃo da endometriose. Sugere-se que a endometriose e o uso de anÃlogos do GnRH sejam considerados como fatores de risco para o desenvolvimento de osteoporose, principalmente se associados a uma histÃria de uso crÃnico de corticÃides a qualquer Ãpoca da vida. / This research had as an objective of evaluate endometriotic women treated with GnRH analogues by investigating their bone turnover and bone structure using serum bone turnover markers and calcaneous ultrasonometry, respectively. This is a transversal, observational, prospective caseâcontrol study. It was developed at Maternidade-Escola Assis Chateaubriand (MEAC) â UFC. Ninety nine women, divided into three groups were analyzed. Thirty two endometriotic women were treated with goserelin 3,6mg SC 28/28d (4 doses) â Endometriotic group. Their disease had been confirmed by surgery. The second group had twenty five non endometriotic women and having menses (control group). The third group had 42 not endometriotic menopausal women, they were at menopause at least for 2 years. The latest two groups were not taking any treatment. The Achilles device from Lunar, had being used to analyse the bone structure through calcaneous ultrasonometry. We calculated the âstiffnessâ value for each group (a combination of sound velocity and ultrasonographic attenuation), and we also analysed the values of magnesium, phosphate, urea, creatinine, serum calcium, alkaline phosphatase (ALP), parathyroid hormone (PTH), cortisol, hydroxyproline, urinary calcium, urinary calcium/creatinine, and hydroxyproline/creatinine. The endometriotic group was evaluated only after the treatment. The statistical analysis had being done by SPSS program for Windows version 11.0.0. The values of ALP, urinary calcium and urinary calcium/creatinine were similar to endometriotic group (40.8Â7.7U/mL; 47.15Â10.8mmol/L; and 78.76Â23.0, respectively) and to menopausal group (38.65Â5.1U/mL; 36.8Â4.3mmol/L; and 55.21Â8.21, respectively) although significantly higher than control group (28.5Â2.54U/mL; 26.4Â3.4mmol/L; and 39.52Â7.7, respectively). The values of PTH from endometriotic group (23.99Â3.35nmol/L) were similar to control group (29.15Â4.09nmol/L), and both were significantly lower than menopausal one (41.14Â3.7nmol/L). The other values were equal between groups. At the evaluation of bone âstiffnessâ the values were similar between endometriotic (88.16Â2.86) and menopausal groups (83.70Â1.8), and both were significantly lower than control group (97.02Â1.46). Concluding the endometriotic women who received treatment with goserelin showed an intense bone metabolism and a bone deficit at calcaneous ultrasonometry almost like women at post-menopausal at least two years. Therefore, we can not affirm if these alterations were caused exclusively by the GnRH-analogue therapy or were influenciated by endometriosis itself. We suggest that endometriosis and treatment with GnRH analogues might be considered as risks factors for the development of osteoporosis, principally if they are associated with chronic corticoid treatment at any point in a lifetime.

O hormônio da paratireóide (PTH) tem sido utilizado como um agente anabólico ósseo para o tratamento de condições de osteopenia / osteoporose, prevenção e consolidação de fraturas. O papel do fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I), como um potencial mediador dos efeitos anabólicos do PTH, é controverso. O rato dwarf pode ser adequado para o estudo dessas interações in vivo, uma vez que a os níveis séricos de hormônio do crescimento (GH) encontram-se reduzidos a cerca de 6% dos valores normais em fêmeas e os níveis séricos de IGF-I, a cerca de 10% dos valores normais, mas estes animais são saudáveis e sem malformações esqueléticas. Os objetivos deste estudo foram: 1 - Avaliar o rato dwarf (dw-/dw-) como um modelo animal para o estudo dos efeitos da deficiência do GH e do IGF-I sobre o esqueleto e o metabolismo ósseo; 2 - Comparar os efeitos do tratamento com PTH sobre o esqueleto e formação óssea em ratos dwarf e em ratos Lewis, sua linhagem de origem. A partir de 9 semanas de idade, ratas Lewis e dwarf receberam injeções por via subcutânea, diariamente, por duas semanas, com medicamento placebo ou fragmento de hormônio paratireóideo humano, hPTH 1-34, na dose de 50 g / kg de peso corpóreo (N = 7-13/grupo). Foram realizadas avaliações do peso corpóreo semanalmente e, por ocasião da eutanásia, na 11ª semana, foram coletadas amostras de sangue para realização de dosagens séricas de IGF-I (ELISA). As vértebras lombares e as metáfises proximais das tíbias foram avaliadas por meio de histomorfometria óssea. Os fêmures direitos foram mensurados e analisados por tomografia quantitativa periférica computadorizada (pQCT). Os níveis séricos de IGF-I mostraram-se três vezes menores nas ratas dwarf quando comparados aos observados nas ratas Lewis, a despeito do tratamento com PTH, que não provocou aumento de IGF-I em nenhum dos dois grupos. No entanto, o PTH aumentou significativamente o volume ósseo trabecular em ambos os grupos, dwarf (p<0.003) e Lewis (p < 0.0001) comparados aos seus respectivos grupos controle, efeito associado ao aumento da espessura e da distância trabeculares. As ratas dwarf tratadas com PTH também exibiram aumentos de 7 a 13 vezes na superfície de mineralização e na taxa de formação óssea respectivamente, quando comparadas às ratas dwarf tratadas com placebo, enquanto as ratas Lewis tratadas com PTH mostraram aumentos de 3 e 4 vezes quando comparadas as ratas Lewis tratadas com placebo. A taxa de aposição mineral, indicativa de atividade osteoblástica, estava aumentada nas ratas dwarf e Lewis tratadas com PTH (p<0.0001) comparadas aos seus respectivos grupos controle. As análises pela pQCT das metáfises femorais distais revelaram que todos os parâmetros estruturais do osso trabecular (BMC total, BMD total, BMC trabecular e BMD trabecular) também apresentaram valores significativamente aumentados nas ratas, Lewis e dwarf, tratadas com PTH, quando comparadas às ratas tratadas com placebo (p<0.0001). Ao se considerar os parâmetros para o osso cortical, praticamente todos os valores obtidos nas diáfises femorais (BMC total, BMD total, BMC cortical, BMD cortical, área cortical, espessura cortical, circunferência periosteal e endosteal) não mostraram qualquer efeito do tratamento com PTH nos dois grupos. Em conclusão, o PTH induziu efeitos anabólicos altamente significativos no tecido ósseo trabecular das tíbias e vértebras lombares, a despeito dos baixos níveis circulantes de IGF-I em animais da linhagem dwarf. A resposta positiva ao tratamento com PTH confirma a sua utilização terapêutica como potente agente anabólico ósseo mesmo em face à deficiência no eixo GH/IGF-I / The parathyroid hormone (PTH) has been used as a bone anabolic agent to treat osteopenic/osteoporotic conditions, prevention and healing of fractures. The role of insulin-like growth factor I (IGF-I) as a potential mediator for the bone anabolic effects of PTH is controversial. The dwarf rat (dw-/dw-) may be suitable to study these interactions in vivo, since GH synthesis is selectively reduced to about 6% of normal in females, and serum IGF-I levels are about 10% of normal, but these animals are healthy without skeletal malformations. The objectives of this study were: 1- Evaluate the dwarf rat (dw-/dw-) as an animal model for studies of the effects of GH and IGF-I deficiency on the skeleton and bone metabolism; 2- Compare the skeletal effects of PTH treatment in dwarf rats and their background strain, Lewis rats. At 9 weeks of age, female Lewis and dwarf rats were injected SC daily for 2 weeks with vehicle or human parathyroid hormone fragment, hPTH 1-34, at a dose of 50 g/kg body weight (N=7- 13/group). The body weight was evaluated weekly and at the time of euthanasia, at 11 weeks, blood samples were collected. Serum IGF-I was measured by ELISA, and cancellous bone histomorphometry was performed in the lumbar vertebral body and tibial proximal metaphysis. The right femurs were measured, scanned and analyzed by peripheral quantitative computed tomography (pQCT). Serum levels of IGF-I were nearly 3-fold lower in dwarf rats compared with Lewis rats regardless of treatment, but PTH treatment did not increase serum IGF-I in either Lewis or dwarf rats. However, PTH significantly increased cancellous bone volume in both dwarf (P<0.003) and Lewis rats (P<0.0001) when compared to vehicle-treated rats, which was associated with increased trabecular width and decreased trabecular separation. PTH-treated dwarf rats also exhibited 7- and 13-fold increases in mineralizing surface and bone formation rate respectively, compared to vehicle-treated dwarf rats, while PTH-treated Lewis rats showed 3- and 4-fold increases when compared to vehicle-treated Lewis rats. Mineral apposition rate, an index of osteoblast activity, was increased in PTH-treated dwarf rats (P<0.0001) and in Lewis rats (P<0.0001) compared to their respective control groups. The pQCT analyses of the distal femoral metaphysis revealed that cancellous bone structural parameters (total BMC, total BMD, trabecular BMC, and trabecular BMD) also presented significantly higher values in PTH-treated dwarf and Lewis rats, when compared to vehicle treated rats (P<0.0001). When considering cortical bone parameters, almost all the values obtained at the femoral shafts (total BMC, total BMD, cortical BMC, cortical area, cortical thickness, periosteal and endocortical circumferences) did not show any PTH treatment effect in either groups. In conclusion, PTH induced highly significant anabolic effects in vertebral and tibial cancellous bone despite low circulating levels of IGF-I in dwarf rats. The positive response to PTH treatment confirms its therapeutic use as a potent bone anabolic agent, even in the face of GH/IGF-I deficiency

O hormônio da paratireóide (PTH) tem sido utilizado como um agente anabólico ósseo para o tratamento de condições de osteopenia / osteoporose, prevenção e consolidação de fraturas. O papel do fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I), como um potencial mediador dos efeitos anabólicos do PTH, é controverso. O rato dwarf pode ser adequado para o estudo dessas interações in vivo, uma vez que a os níveis séricos de hormônio do crescimento (GH) encontram-se reduzidos a cerca de 6% dos valores normais em fêmeas e os níveis séricos de IGF-I, a cerca de 10% dos valores normais, mas estes animais são saudáveis e sem malformações esqueléticas. Os objetivos deste estudo foram: 1 - Avaliar o rato dwarf (dw-/dw-) como um modelo animal para o estudo dos efeitos da deficiência do GH e do IGF-I sobre o esqueleto e o metabolismo ósseo; 2 - Comparar os efeitos do tratamento com PTH sobre o esqueleto e formação óssea em ratos dwarf e em ratos Lewis, sua linhagem de origem. A partir de 9 semanas de idade, ratas Lewis e dwarf receberam injeções por via subcutânea, diariamente, por duas semanas, com medicamento placebo ou fragmento de hormônio paratireóideo humano, hPTH 1-34, na dose de 50 g / kg de peso corpóreo (N = 7-13/grupo). Foram realizadas avaliações do peso corpóreo semanalmente e, por ocasião da eutanásia, na 11ª semana, foram coletadas amostras de sangue para realização de dosagens séricas de IGF-I (ELISA). As vértebras lombares e as metáfises proximais das tíbias foram avaliadas por meio de histomorfometria óssea. Os fêmures direitos foram mensurados e analisados por tomografia quantitativa periférica computadorizada (pQCT). Os níveis séricos de IGF-I mostraram-se três vezes menores nas ratas dwarf quando comparados aos observados nas ratas Lewis, a despeito do tratamento com PTH, que não provocou aumento de IGF-I em nenhum dos dois grupos. No entanto, o PTH aumentou significativamente o volume ósseo trabecular em ambos os grupos, dwarf (p<0.003) e Lewis (p < 0.0001) comparados aos seus respectivos grupos controle, efeito associado ao aumento da espessura e da distância trabeculares. As ratas dwarf tratadas com PTH também exibiram aumentos de 7 a 13 vezes na superfície de mineralização e na taxa de formação óssea respectivamente, quando comparadas às ratas dwarf tratadas com placebo, enquanto as ratas Lewis tratadas com PTH mostraram aumentos de 3 e 4 vezes quando comparadas as ratas Lewis tratadas com placebo. A taxa de aposição mineral, indicativa de atividade osteoblástica, estava aumentada nas ratas dwarf e Lewis tratadas com PTH (p<0.0001) comparadas aos seus respectivos grupos controle. As análises pela pQCT das metáfises femorais distais revelaram que todos os parâmetros estruturais do osso trabecular (BMC total, BMD total, BMC trabecular e BMD trabecular) também apresentaram valores significativamente aumentados nas ratas, Lewis e dwarf, tratadas com PTH, quando comparadas às ratas tratadas com placebo (p<0.0001). Ao se considerar os parâmetros para o osso cortical, praticamente todos os valores obtidos nas diáfises femorais (BMC total, BMD total, BMC cortical, BMD cortical, área cortical, espessura cortical, circunferência periosteal e endosteal) não mostraram qualquer efeito do tratamento com PTH nos dois grupos. Em conclusão, o PTH induziu efeitos anabólicos altamente significativos no tecido ósseo trabecular das tíbias e vértebras lombares, a despeito dos baixos níveis circulantes de IGF-I em animais da linhagem dwarf. A resposta positiva ao tratamento com PTH confirma a sua utilização terapêutica como potente agente anabólico ósseo mesmo em face à deficiência no eixo GH/IGF-I / The parathyroid hormone (PTH) has been used as a bone anabolic agent to treat osteopenic/osteoporotic conditions, prevention and healing of fractures. The role of insulin-like growth factor I (IGF-I) as a potential mediator for the bone anabolic effects of PTH is controversial. The dwarf rat (dw-/dw-) may be suitable to study these interactions in vivo, since GH synthesis is selectively reduced to about 6% of normal in females, and serum IGF-I levels are about 10% of normal, but these animals are healthy without skeletal malformations. The objectives of this study were: 1- Evaluate the dwarf rat (dw-/dw-) as an animal model for studies of the effects of GH and IGF-I deficiency on the skeleton and bone metabolism; 2- Compare the skeletal effects of PTH treatment in dwarf rats and their background strain, Lewis rats. At 9 weeks of age, female Lewis and dwarf rats were injected SC daily for 2 weeks with vehicle or human parathyroid hormone fragment, hPTH 1-34, at a dose of 50 g/kg body weight (N=7- 13/group). The body weight was evaluated weekly and at the time of euthanasia, at 11 weeks, blood samples were collected. Serum IGF-I was measured by ELISA, and cancellous bone histomorphometry was performed in the lumbar vertebral body and tibial proximal metaphysis. The right femurs were measured, scanned and analyzed by peripheral quantitative computed tomography (pQCT). Serum levels of IGF-I were nearly 3-fold lower in dwarf rats compared with Lewis rats regardless of treatment, but PTH treatment did not increase serum IGF-I in either Lewis or dwarf rats. However, PTH significantly increased cancellous bone volume in both dwarf (P<0.003) and Lewis rats (P<0.0001) when compared to vehicle-treated rats, which was associated with increased trabecular width and decreased trabecular separation. PTH-treated dwarf rats also exhibited 7- and 13-fold increases in mineralizing surface and bone formation rate respectively, compared to vehicle-treated dwarf rats, while PTH-treated Lewis rats showed 3- and 4-fold increases when compared to vehicle-treated Lewis rats. Mineral apposition rate, an index of osteoblast activity, was increased in PTH-treated dwarf rats (P<0.0001) and in Lewis rats (P<0.0001) compared to their respective control groups. The pQCT analyses of the distal femoral metaphysis revealed that cancellous bone structural parameters (total BMC, total BMD, trabecular BMC, and trabecular BMD) also presented significantly higher values in PTH-treated dwarf and Lewis rats, when compared to vehicle treated rats (P<0.0001). When considering cortical bone parameters, almost all the values obtained at the femoral shafts (total BMC, total BMD, cortical BMC, cortical area, cortical thickness, periosteal and endocortical circumferences) did not show any PTH treatment effect in either groups. In conclusion, PTH induced highly significant anabolic effects in vertebral and tibial cancellous bone despite low circulating levels of IGF-I in dwarf rats. The positive response to PTH treatment confirms its therapeutic use as a potent bone anabolic agent, even in the face of GH/IGF-I deficiency

Made available in DSpace on 2011-05-04T12:36:28Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009 / As atividades de rastreamento do horizonte tecnológico, uma forma de avaliação de tecnologia em saúde realizada no início do ciclo de vida das tecnologias, vêm sendo difundidas em países desenvolvidos desde a década de 90, visando tornar mais eficientes os processos de tomada de decisão relativos à incorporação de novas tecnologias. Trata-se de uma abordagem sistemática para a identificação e avaliação de tecnologias novas / emergentes, com o objetivo de alertar os tomadores de decisão quanto à sua existência e potenciais conseqüências de sua incorporação para o sistemade saúde, antes da difusão do seu uso. Considerando a relevância de operacionalizar as atividades de rastreamento do horizonte tecnológico para a atenção à saúde no Brasil, apresente dissertação teve o objetivo de produzir subsídios para a elaboração de diretrizes de um sistema de rastreamento do horizonte a ser criado no País. Para auxiliar o processo de elaboração, foi realizado um exercício de rastreamento do horizonte, no qual foi utilizado o caso das tecnologias envolvidas no manejo da osteoporose em mulheres na pós-menopausa, um problema de saúde considerado relevante, para o qual não existe solução razoável. Inicialmente, procedemos a uma revisão do conceito e das experiências internacionais com sistemas de rastreamento do horizonte tecnológico (SRH) em saúde. As fontes consultadas e os trabalhos analisados indicam um consenso de que um SRH deve sempre basear seu trabalho na melhor evidência preliminar disponível sobre o efeito das tecnologias, na saúde das pessoas e sobre o sistema de saúde, e atuar de maneira transparente, explicitando ao máximo a metodologia adotada no processo de trabalho. A revisão também permitiu a identificação de muitos desafios e pontos críticos para o desenvolvimento e operacionalização de tal sistema. O exercício de rastreamento realizado possibilitou a identificação de uma nova tecnologia medicamentosa, o denosumab, para o tratamentoda osteoporose, cujos ensaios clínicos de fase II e III, recentemente publicados, foram analisados. As limitações enfrentadas na realização do exercício permitiram reconhecer algumas dificuldades básicas específicas da avaliação tecnológica no início do ciclo devida. A avaliação das experiências internacionais e o exercício acima referido indicam que, para o desenvolvimento e operacionalização de um SRH no Brasil, o intercâmbio e a colaboração institucional com as unidades governamentais de monitoramento do horizonte de países desenvolvidos será fundamental, tendo em vista o corpo qualificado e a longa experiência daquelas unidades nessas atividades e, ainda, a quantidade de trabalho e de tempo envolvidos na análise de cada tecnologia e a urgência inerente a essas atividades. Além disso, deverá haver uma articulação entre os atores-chave, especialmente os do âmbito governamental, com o objetivo de discutir e estabelecer as diretrizes para a criação do sistema. Com isso, espera-se que as informações produzidas pelo SRH brasileiro sejam adequadamente utilizadas no processo de tomada de decisão do sistema de saúde. / Activities related to horizon scanning of technologies for health care, a form of health technology assessment carried out at the beginning of the life cycle of those technologies, have been adopted in several developed countries since the 90s, with the purpose of improving the efficiency of decision making related to the incorporation of new technologies. Horizon scanning consists of a systematic approach to identify and assess new and emerging technologies in order to warn health care decision makers about the existence and potential consequences of their incorporation to individuals and to the health system, before the diffusion stage. Given the importance of developing horizon scanning activities for health care technologies in Brazil, the present work had the objective of producing subsidies for the elaboration of guidelines to develop a horizon scanning system in Brazil. To aid that elaboration process, the case of technologies designed for the secondary prevention of osteoporotic fractures after menopause, a relevant public health problem far from being solved, was analyzed. Initially, a review of the concept of horizon scanning in health care and of the related international governmental experiences was carried out. The available sources and studies indicate a consensus on that: a) recommendations made by a horizon scanning 8 system must be supported by the best available early scientific evidence of the consequences on the health of the individuals and on the health system of the adoption of new/emerging technologies; b) the horizon scanning system must act in a transparent way, making explicit the criteria and methodology it uses. The review also showed that there remain several challenges to be dealt with in order to further develop such monitoring system. The horizon scanning exercise related to the secondary prevention of osteoporotic fractures enabled the identification of a new drug, called denosumab; phase II and phase III trials of that technology have been recently published and were analyzed. Limitations faced in such exercise made it possible the identification of some specific difficulties associated to technology assessment at the beginning of the life cycle. The review of the international experiences with horizon scanning of health care technologies, at central government level, along with the mentioned exercise, indicate that, for developing a horizon scanning system in Brazil, collaboration with developed countries’ units is essential, taking into account the qualified and experienced staff of such units as well as the amount of work and time involved in the analysis of each technology and the inherent urgency of such activities. Finally, key actors, specially those at central government level, must be articulated for the discussion and elaboration of the guidelines towards the creation of such system. In this way, the chances of a successful effort, with an adequate utilization of produced information in the process of decision-making, are increased.