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Einleitung: Die vorgelegte retrospektive Studie fokussiert sich auf Multiple Sklerose-Patient:- innen, die mit Glatiramerazetat behandelt wurden. Analysiert wurden klinische und immuno- logische Parameter. Es wurde geprüft, ob ein Zusammenhang zwischen den Glatiramerazetat spezifischen Antikörpern der Klassen IgM und IgG (Subklassen 1-4) sowie der Konzentration von Neurofilament (NfL) im Serum mit etablierten klinischen Markern besteht, mit dem Ziel, potenzielle Biomarker für die Krankheitsaktivität und somit für das Versagen der Glatiramer- azetattherapie zu evaluieren. Material und Methoden: Das Patientenkollektiv umfasste 56 Patient:innen mit RRMS. Von ihnen waren 72 % therapienaiv, 28 % waren mit Interferon-beta vorbehandelt. Als klinische Parameter wurden EDSS, MSFC und die Anwesenheit von Schüben erfasst. Schubaktivität und Bestimmung von Immunglobulinen und NfL wurden bei neun Visiten erhoben, der EDSS und der MFSC zum Studienbeginn und nach zwölf Monaten. Die Immunglobulinkonzentration wurde mittels ELISA, NfL mit der SiMoA-Technologie bestimmt. Ergebnisse: Glatiramerazetat spezifische Antikörper wurden in unterschiedlichen Ausprägung produziert. Die IgG-Produktion klinisch stabiler Patient:innen war sowohl im M12 als auch im M24 deutlich höher als zum Beginn der Therapie (p < .001). Bis auf die Subklasse IgG3 hatte die Vortherapie keinen Einfluss auf die Antikörper-Produktion. Hinsichtlich des klinischen Outcomes korreliert die absteigende Konzentration von IgG2 mit einer mindestens 20 %-igen Besserung im MSFC nach zwölf Monaten der Glatiramerazetatbehandlung (r = -.301, p = .013). In der Subklasse IgG4 weist die absteigende Konzentration auf stabile oder bessere EDSS-Werte nach zwölfmonatiger Behandlung hin. Unter Glatiramerazetattherapie zeigte sich eine Reduktion des NfL-Spiegels, allerdings nicht signifikant. Die vortherapierten Patient:innen wiesen signifikant höhere Konzentrationen von NfL als therapienaive Patient:innen auf (p < .001). Es ergaben sich keine Unterschiede der NfL-Konzentration zwischen Patient:innen mit und ohne Schubaktivität sowie keine Korrelationen mit anderen klinischen Outcomes. Diskussion: Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass glatiramerazetatspezifische Antikörper und NfL-Spiegel eine Rolle als Biomarker für klinische Aktivität bei mit Glatiramerazetat behandelten Patient:innen spielen könnten und somit unterstützend im Monitoring der Wirksamkeit des Medikaments sein können.:Inhalt Abkürzungsverzeichnis 5 Abstrakte 8 Deutsche Version 8 English Version 9 1 Einleitung und theoretische Grundlagen 10 1.1 Bedeutung der Multiplen Sklerose 10 1.2 Multiple Sklerose 10 1.3 Klinische Verlaufsformen 12 1.4 Histopathologie 14 1.5 Immunpathogenese 15 1.6 Therapie der Multiplen Sklerose 17 1.7 Therapiemonitoring und Biomarker 18 1.7.1 Expanded Disability Status Scale 19 1.7.2 Multiple Sclerosis Functional Composite 21 1.7.3 Magnetresonanztomographie 22 1.7.4 Molekulare Biomarker 23 1.8 Glatiramerazetat 25 1.8.1 Geschichte 25 1.8.2 Therapeutische Anwendung 26 1.8.3 Wirkmechanismus 28 1.9 Ziel und Forschungsfragen 29 2 Material und Methoden 32 2.1 Patientenkollektiv 32 2.2 Klinische Kontrollen 33 2.2.1 Anamnese 33 2.2.2 Expanded Disease Disability Scale 34 2.2.3 Multiple Sclerosis Functional Composite 35 2.3 Blutentnahmen 36 2.4 Gewinnung und Verarbeitung der Plasmaproben 37 2.5 Glatiramerazetat spezifische IgM- und IgG-Messung 39 2.5.1 Enzyme-linked Immunosorbent Assay 39 2.5.2 Durchführung der GA-spezifischen IgM und IgG Messung 41 2.5.2.1 Coating und Blocken der Platten 41 2.5.2.2 Herstellung der Gebrauchslösungen 41 2.5.2.3 Inkubation mit Plasmaproben 42 2.5.2.4 Detektion und Extinktionsbestimmung 44 2.6 Neurofilament-Messung 45 2.6.1 Grundlagen der SiMoA-Technologie 46 2.6.2 Durchführung 47 2.7 Statistische Auswertung der Daten 48 3 Resultate 49 3.1 Klinische Daten 49 3.1.1 Demographische Daten 49 3.1.2 Klinisches Therapieansprechen 50 3.1.2.1 Schübe 50 3.1.2.2 Expanded Disease Disability Scale und Multiple Sclerosis Functional Composite im Therapiezeitraum 50 3.1.2.3 Klinische Response 53 3.2 Immunglobuline 57 3.2.1 Immunglobulin M 58 3.2.2 Immunglobulin G 60 3.2.3 Immunglobulin G1 62 3.2.4 Immunglobulin G2 65 3.2.5 Immunglobulin G3 66 3.2.6 Immunglobulin G4 68 3.3 Neurofilament 70 4 Diskussion 74 4.1 Klinische Parameter 75 4.2 GA-spezifische Immunglobulinproduktion 77 4.3 Auswirkungen auf den NfL-Spiegel 79 4.4 Limitationen 81 5 Fazit und Ausblick 82 Literaturverzeichnis 84 Verzeichnisse von Abbildungen und Tabellen 96 Abbildungen 96 Tabellen 98 Danksagung Eidesstattliche Versicherung Anhänge Anlagen der Medizinischen Fakultät

[ES] Las biopelículas bacterianas y fúngicas contribuyen enormemente a la persistencia de muchas infecciones graves y potencialmente mortales, las cuales anualmente provocan millones de defunciones. Además, estas bacterias y hongos que crecen adheridas formando biopelículas son hasta 1.000 veces más resistentes a los tratamientos antimicrobianos convencionales, generando una carga económica significativa y dificultando su diagnóstico y tratamiento. Por tanto, es necesario buscar nuevas herramientas fiables para estudiar la dinámica de formación de biopelículas con el fin de mejorar las estrategias de tratamiento.El objetivo general de la tesis doctoral es la puesta a punto de un sistema basado en medidas de impedancia eléctrica para el estudio de la formación y dinámica de crecimiento de las biopelículas bacterianas (gram-positivas y gram-negativas) y fúngicas, así como de biopelículas complejas multi-especie como las de la placa dental subgingival de muestras periodontales humanas. Tras la puesta a punto del sistema, los objetivos específicos de la tesis doctoral son su aplicación como herramienta en la identificación de tratamientos efectivos contra biopelículas persistentes, la búsqueda de nuevos compuestos antimicrobianos con actividad anti-biofilm, así como la evaluación de novedosas nanopartículas autopropulsadas para la erradicación de biofilms multirresistentes. Finalmente, se ha evaluado su aplicación clínica directa en la selección de la terapia antibiótica para el tratamiento personalizado de pacientes con enfermedad periodontal. / [CA] Les biopelícules bacterianes i fúngiques contribueixen en gran manera a la persistència de moltes infecciones greus i potencialment mortals les quals provoquen anualment milions de morts. A més, estes bactèries i fongs que creixen adherides en forma de biopelícules son fins a 1000 vegades més resistents als tractaments antimicrobians convencionals, generant una càrrega econòmica significativa i dificultant el diagnòstic i tractament. Per això, es necessari trobar noves eines fiables per a estudiar la dinàmica de formació de biopelícules amb l'objectiu de millorar les estratègies de tractament. El objectiu general de la tesis doctoral es la posta a punt de un sistema basat en mesures d'impedància elèctrica per al estudi de la formació i dinàmica de creixement de les biopelícules bacterianes (gram-positives i gram-negatives) i fúngiques, així com de biopelícules complexes mutiespècie com les de la placa dental subgingival de mostres periodontals humanes. Una vegada posat a punt el sistema, els objectius específics de la tesis doctoral son la aplicació com a eina de la identificació de tractaments efectius contra biopelícules persistents, la recerca de nous compostos antimicrobians amb activitat antibiopelícula, així com la avaluació de noves nanopartícules autopropulsades per a l'eliminació de biofilms multiresistents. Finalment, s'ha avaluat l'aplicació clínica directa en la selecció de la teràpia antibiòtica per al tractament personalitzat de pacients amb periodontitis. / [EN] Bacterial and fungal biofilms contribute enormously to the persistence of many life-threatening infections, causing millions of deaths annually. In addition, bacteria and fungi growing as biofilms are up to 1.000 times more resistant to conventional antimicrobial treatments, resulting in a significant economic burden and challenging diagnosis and treatment. Therefore, there is a need to search for new reliable tools to study biofilm formation dynamics to improve treatment strategies. This doctoral thesis aims to set up an impedance-based system to study biofilm formation and dynamics of bacterial (gram-positive and gram-negative) and fungal species, as well as complex multi-species biofilms such as subgingival plaque collected from patients with chronic periodontitis. After the impedance system is set up, the specific objectives of the doctoral thesis are its application as a tool in the identification of effective treatment against persistent biofilms, testing new antimicrobial and anti-biofilm compounds, and the evaluation of novel self-propelled nanoparticles on the eradication of multi-resistant S. aureus biofilms. Finally, a clinical application of the impedance system is proposed, aiming at determining the best individual antibiotic therapy in dental clinics (personalized use of antibiotics). / Work performed at Genomics & Health Department at FISABIO Foundation and described in this doctoral thesis was supported by the Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities scholarship FPU17/01302 to Miglė Žiemytė and a grant RTI2018-102032-B-I00 to Alex Mira Obrador. / Ziemyte, M. (2023). Towards Personalized Medicine in Antibiotic Treatment: Development of a Real-Time Cell Analysis System for Biofilm Studies [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/195434

Drug combination therapies for cancer treatment show high efficacy but often induce severe side effects, resulting in dose or cycle number reduction. We investigated the impact of neoadjuvant chemotherapy (neoCTx) adaptions on treatment outcome in 59 patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Resections with tumor-free margins were significantly more frequent when full-dose neoCTx was applied. We determined if patient-derived organoids (PDOs) can be used to personalize poly-chemotherapy regimens by pharmacotyping of treatment-naïve and post-neoCTx PDAC PDOs. Five out of ten CTx-naïve PDO lines exhibited a differential response to either the FOLFIRINOX or the Gem/Pac regimen. NeoCTx PDOs showed a poor response to the neoadjuvant regimen that had been administered to the respective patient in 30% of cases. No significant difference in PDO response was noted when comparing modified treatments in which the least effective single drug was removed from the complete regimen.Drug testing of CTx-naïve PDAC PDOs and neoCTx PDOs may be useful to guide neoadjuvant and adjuvant regimen selection, respectively. Personalizing poly-chemotherapy regimens by omitting substances with low efficacy could potentially result in less severe side effects, thereby increasing the fraction of patients receiving a full course of neoadjuvant treatment.

Cette thèse porte sur les représentations sociales de la pharmacogénomique (PGx) chez deux groupes d’acteurs centraux du développement et des applications en PGx au Québec. L’objectif est de comprendre comment les chercheurs en PGx et les étudiants en médecine se positionnent à l’égard des découvertes en PGx et de leurs éventuelles applications en pratique médicale. Cette étude a aussi pour objectifs de mieux comprendre comment il est possible d’anticiper l’arrivée de la PGx dans la pratique médicale par le contraste des représentations des chercheurs et des étudiants et de concevoir comment les informations circulent entre les deux groupes. Pour atteindre ces objectifs, l’utilisation du cadre théorique des représentations sociales, et plus particulièrement des représentations sociales dites professionnelles, est retenue. Une démarche multiméthodologique est déterminée pour cerner les représentations des deux groupes. En effet, une approche qualitative par entretiens semi-dirigés est réalisée dans un premier temps auprès des chercheurs et, ensuite, une enquête par questionnaire est effectuée auprès des étudiants en médecine. Les positionnements des deux groupes sont contrastés au sujet de trois concepts clés : les médicaments, la génomique et la PGx. Les principes organisateurs des représentations sociales des étudiants en médecine et des chercheurs, eu égard à ces trois concepts, permet de positionner le niveau des représentations sociales des étudiants en médecine vers leur professionnalisation dans un schéma proposé par Bataille (2000). Ainsi, les étudiants en médecine fournissent des représentations des médicaments assez près de celles des chercheurs. Leurs représentations des avancées en génomique sont beaucoup moins professionnalisées, tandis que l’on remarque une organisation restreinte pour ce qui est de leur représentation de la PGx. Le contexte de formation médicale est interrogé dans cette thèse puisqu’il laisse peu de place aux découvertes et aux recherches de pointe. Les chercheurs autant que les étudiants affirment que la solution pour améliorer leurs connaissances dans le domaine de la PGx est d’ajouter ces connaissances dans leur cadre de leur formation médicale. / This thesis pertains to social representations of pharmacogenomics (PGx) in two groups of central actors in PGx development and application in Québec. The objective is to understand how PGx researchers and medical students stand with regard to PGx discoveries and their potential medical practice applications. This study also aims at better understanding how the arrival of PGx in medical practice can be anticipated, by contrasting researchers’ and students’ representations, and at grasping how the information flows between these two groups. To meet these objectives, the theoretical framework of social representations, and more particularly the so-called professional social representations, is used. The two groups’ representations are identified through a multi method approach. Indeed, a qualitative method consisting of semi-structured interviews with the researchers is used, followed by a questionnaire survey of the medical students. The two groups’ positions are compared with respect to three key concepts: medication, genomics and PGx. The organizing principles of the medical students’ and researchers’ social representations, in consideration of these three concepts, enables us to position the social representation levels of the medical students relative to their professionalization in a chart proposed by Bataille (2000). The medical students’ representations of medication are thus similar to those of the researchers. Their representations of advances in genomics are far less professionalized, while there is an absence of organization in their representation of PGx. The medical training context is questioned in this thesis since it leaves little room for discovery and advanced research. Researchers and students both say that the solution for improving their knowledge in the field of PGx is to make it part of their medical training.

Bladder carcinoma (BCa) is among the most common carcinomas in the Western world. Despite the availability of effective therapies, there is currently an urgent need to develop a stratification method, which would enable the accurate identification of patients responsive to therapy. In the theoretical part of my diploma project I describe the heterogeneity of BCa and the currently applied immunotherapeutic approaches. I specifically focused on the Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccine instillation. For decades another use of BCG has been a prophylactic vaccination against tuberculosis (TB) infection. BCG serves as a model treatment because it is highly efficient when prescribed to the responsive patient. However, an effective stratification is yet to be developed for BCa and latent tuberculosis infection (LTBI) diagnosis and/or monitoring. In the experimental part of my project, I developed and tested a 10-parameter panel for T cell- specific activation test (TAT) applicable for a stratification of BCa patients as well as for the detection of LTBI. I tested the panel on positive controls using flow cytometry (FCM) method because it allows for detection and measurement of dozens of markers at a single cell level. It is easily applicable to available urine and blood samples obtained from BCa...

This thesis proposes an algorithm that determine the geometry of 3D-printed, custom-designed spring element bands made of thermoplastic elastomer (TPE) for use in a wearable orthotic device to aid in the physical therapy of a human hand exhibiting spasticity after stroke. Each finger of the hand is modeled as a mechanical system consisting of a triple-rod pendulum with nonlinear stiffness at each joint and forces applied at the attachment point of each flexor muscle. The system is assumed quasi-static, which leads to a torque balance between the flexor tendons in the hand, joint stiffness and the design force applied to the fingertip by the 3D-printed spring element. To better understand material properties of the spring element’s material, several tests are performed on TPE specimens printed with different infill geometries, including tensile tests and cyclic loading tests. The data and stress-strain curves for each geometry type are presented, which yield a nonlinear relationship between stress and strain as well as apparent hysteresis. Polynomial curves are used to fit the data, which allows for the band geometry to be designed. A hypothetical hand is presented along with how input measurements might be taken for the algorithm. The inputs are entered into the algorithm, and the geometry of the bands for each finger are generated. Results are discussed, and future work is noted, providing a means for the design of a customized orthotic device.

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Cette thèse porte sur les représentations sociales de la pharmacogénomique (PGx) chez deux groupes d’acteurs centraux du développement et des applications en PGx au Québec. L’objectif est de comprendre comment les chercheurs en PGx et les étudiants en médecine se positionnent à l’égard des découvertes en PGx et de leurs éventuelles applications en pratique médicale. Cette étude a aussi pour objectifs de mieux comprendre comment il est possible d’anticiper l’arrivée de la PGx dans la pratique médicale par le contraste des représentations des chercheurs et des étudiants et de concevoir comment les informations circulent entre les deux groupes. Pour atteindre ces objectifs, l’utilisation du cadre théorique des représentations sociales, et plus particulièrement des représentations sociales dites professionnelles, est retenue. Une démarche multiméthodologique est déterminée pour cerner les représentations des deux groupes. En effet, une approche qualitative par entretiens semi-dirigés est réalisée dans un premier temps auprès des chercheurs et, ensuite, une enquête par questionnaire est effectuée auprès des étudiants en médecine. Les positionnements des deux groupes sont contrastés au sujet de trois concepts clés : les médicaments, la génomique et la PGx. Les principes organisateurs des représentations sociales des étudiants en médecine et des chercheurs, eu égard à ces trois concepts, permet de positionner le niveau des représentations sociales des étudiants en médecine vers leur professionnalisation dans un schéma proposé par Bataille (2000). Ainsi, les étudiants en médecine fournissent des représentations des médicaments assez près de celles des chercheurs. Leurs représentations des avancées en génomique sont beaucoup moins professionnalisées, tandis que l’on remarque une organisation restreinte pour ce qui est de leur représentation de la PGx. Le contexte de formation médicale est interrogé dans cette thèse puisqu’il laisse peu de place aux découvertes et aux recherches de pointe. Les chercheurs autant que les étudiants affirment que la solution pour améliorer leurs connaissances dans le domaine de la PGx est d’ajouter ces connaissances dans leur cadre de leur formation médicale. / This thesis pertains to social representations of pharmacogenomics (PGx) in two groups of central actors in PGx development and application in Québec. The objective is to understand how PGx researchers and medical students stand with regard to PGx discoveries and their potential medical practice applications. This study also aims at better understanding how the arrival of PGx in medical practice can be anticipated, by contrasting researchers’ and students’ representations, and at grasping how the information flows between these two groups. To meet these objectives, the theoretical framework of social representations, and more particularly the so-called professional social representations, is used. The two groups’ representations are identified through a multi method approach. Indeed, a qualitative method consisting of semi-structured interviews with the researchers is used, followed by a questionnaire survey of the medical students. The two groups’ positions are compared with respect to three key concepts: medication, genomics and PGx. The organizing principles of the medical students’ and researchers’ social representations, in consideration of these three concepts, enables us to position the social representation levels of the medical students relative to their professionalization in a chart proposed by Bataille (2000). The medical students’ representations of medication are thus similar to those of the researchers. Their representations of advances in genomics are far less professionalized, while there is an absence of organization in their representation of PGx. The medical training context is questioned in this thesis since it leaves little room for discovery and advanced research. Researchers and students both say that the solution for improving their knowledge in the field of PGx is to make it part of their medical training.