Le paludisme trouve dans la région amazonienne des conditions favorables à la transmission de la maladie, par un moustique vecteur qui est essentiellement l’Anophèles darlingi, se reproduisant en milieu aquatique. Ce moustique est connu pour sa grande adaptabilité aux conditions environnementales et en Amazonie, il est réputé être plus spécialement trouvé près des fleuves d’eau blanche (chargée en sédiments). La relation entre la présence du moustique et la couleur des eaux a été peu étudiée à l’échelle régionale. La présente étude a utilisé 11 années d’images MODIS à 250 m de résolution et un pas de temps mensuel, dont il a été extrait un indicateur de réflectance des eaux. D’autre part, ce travail de thèse exploite les données épidémiologiques du système de surveillance épidémiologique brésilien du paludisme. L’objectif principal est d’évaluer les corrélations entre la dynamique saisonnière de la réflectance des eaux et l’incidence parasitaire du paludisme sur différentes zones de l’État d’Amazonas afin notamment de comprendre l’influence de la couleur des eaux sur la présence du vecteur et donc la transmission du paludisme. Les résultats obtenus permettent de montrer que les notifications concernant le paludisme dans l’Etat d’Amazonas sont en effet corrélées aux eaux blanches, mais que les eaux noires ont aussi une corrélation avec l’incidence du paludisme, d’une façon sensiblement différente, à la fois dans le temps et dans l’espace. Ces résultats pourront être utiles à l’amélioration de notre compréhension des risques épidémiologiques dans cette région ainsi qu’à la mise en place de programme de surveillance plus efficaces, même si le facteur étudié, i.e. la couleur des eaux, n’est qu’un facteur parmi beaucoup d’autres qui influent sur le risque d’infection paludéen. / Malaria in the Amazon region finds favorable conditions for the transmission of the disease by the mosquito vector Anopheles darlingi, which breeds in water. This mosquito is known for its great adaptability to environmental conditions. In the Amazon it is deemed to be especially found near rivers of white water (loaded with sediments). The relationship between the presence of the mosquito and water color has been little studied regionally. This study used 11 years of MODIS 250 m resolution and a monthly time base, which enable extracting a reflectance index of water. Secondly, this thesis uses the epidemiological data of the Brazilian system of epidemiological surveillance of malaria. The main objective is to evaluate the correlation between the seasonal dynamics of the reflectance of water and parasite incidence of malaria on different areas of the State of Amazonas in particular to understand the influence of water color on the presence of the vector and therefore the transmission of malaria. The results obtained show that notifications of malaria in the state of Amazonas are indeed correlated with white water, but the black water also have a correlation with the incidence of malaria, a substantially different way, since in the former case, the correlation is related to the flood, while in the case of black water, the presence of Anopheles and the flood are disconnected. These results may be useful in improving our understanding of epidemiological risks in the region and the establishment of more effective compliance program, even if the factor of interest, ie the color of the water is one factor among many others that affect the risk of malaria infection.

La lutte anti-vectorielle manque d‘efficacité quand elle ne cible pas de façon optimale les lieux et les périodes où les vecteurs prolifèrent. Des outils tels que la télédétection ou les systèmes d‘information géographique permettent d‘accéder et de traiter un large panel de données environnementales. La mise en relation des données télédétectées avec des observations entomologiques peut contribuer à améliorer les connaissances sur l‘écologie des vecteurs et permettre de développer des modèles prédictifs de la dynamique de leurs populations. Aucun modèle de ce type n‘est actuellement disponible en Guyane pour assister les autorités chargées de la lutte anti-vectorielle. L‘objectif général a été d‘identifier les déterminants environnementaux de la distribution et de la densité des anophèles, moustiques responsables de la transmission du paludisme, pour l‘implémentation d‘outils prédictifs de la situation entomologique. Une attention particulière a été portée sur l‘utilisation des données issues de l‘imagerie satellitaire. Un premier travail de caractérisation de la dynamique spatiotemporelle de la faune anophélienne a été réalisé dans la région de Saint-Georges de l‘Oyapock. Cette étude a confirmé l‘impact des facteurs environnementaux, en particulier de l‘occupation du sol et de la pluviométrie, sur la distribution et la densité des moustiques anophèles. La seconde partie des travaux a eu pour objectif la modélisation et la cartographie dynamique des densités d‘Anopheles darlingi, le principal vecteur du paludisme en Guyane. Parmi un panel de variables environnementales télédétectées et de paramètres météorologiques, six prédicteurs ont été identifiés. L‘implémentation de ces prédicteurs dans un modèle statistique et son extrapolation a permis de produire des cartes hebdomadaires prédictives des densités d‘An. darlingi à Saint-Georges de l‘Oyapock. La troisième partie des travaux a visé à actualiser les connaissances sur la faune anophélienne dans la région de Cayenne. A partir de données télédétectées, un modèle prédictif de la présence d‘An. aquasalis a été implémenté. Les résultats, dans leur ensemble, mettent en évidence l‘intérêt de l‘imagerie satellitaire pour la surveillance et le contrôle des vecteurs du paludisme en Guyane. Des outils prédictifs et d‘aide à la décision à destination des acteurs de la lutte anti-vectorielle sont proposés. Dans un contexte de besoin de nouvelles stratégies et méthodes pour améliorer la surveillance entomologique, ces travaux sont d‘une utilité majeure pour les autorités de santé et répondent pleinement aux objectifs du plan quadriennal de lutte contre le paludisme publié en 2015 par l‘Agence Régionale de Santé de Guyane. / Vector control is often seen as inefficient because it is not targeted to sites and times when mosquitoes are abundant. Tools such as remote sensing and geographic information systems can access and process a wide range of environmental data. The linking of remote sensing data with entomological observations can establish knowledge on vectors ecological preferences and be used to develop predictive models of mosquitos‘ dynamics. No model of this type is currently available in French Guiana to assist vector control strategies. The general aim of the thesis was to identify environmental determinants of the distribution and the density of anopheles mosquitoes for the implementation of predictive tools. The research was conducted on two study sites: Saint-Georges de l‘Oyapock and Cayenne region. First, a characterization of the spatiotemporal dynamics of the anopheles fauna in Saint-Georges de l‘Oyapock was conducted. This preliminary study confirmed the impact of environmental factors, especially land cover and rainfall, on the distribution and the density of anopheles mosquitoes. The second part of the work was aimed modeling and dynamic mapping of Anopheles darlingi densities, the main malaria vector in French Guiana. Among a panel of remotely sensed environmental variables and meteorological parameters, six accurate predictors have been identified. The implementation of these parameters in a statistical model and its extrapolation allowed producing predictive maps of An. darlingi densities in the municipality of Saint-Georges de l‘Oyapock. The third part of the work has updated knowledge on the anopheles fauna of Cayenne region. Also, based on remotely sensed environmental data, a predictive model of the presence of An. aquasalis was implemented. Outcomes of this thesis highlight the interest of satellite imagery to monitor and control malaria vectors in French Guiana. This work offers predictive and decision support tools to assist vector control actions. In a context of need of new strategies and methods to improve entomological surveillance, this thesis is a major benefit for health authorities and fully meets the objectives of the quadrennial malaria control plan published in 2015 by the regional health agency of French Guiana.

Le paludisme ou malaria est une maladie parasitaire due à un protozoaire. Il est transmis principalement à l'homme par la piqûre de la femelle d'un moustique du groupe des anophèles. La transfusion sanguine représente la 3e voie potentielle de transmission de Plasmodium. L'incidence du paludisme a entraîné une augmentation de la proportion des donneurs de sang ayant été en contact avec le parasite. Le premier objectif de ce travail de thèse est d'analyser l'immune-réactivité de marqueurs biologiques de dépistage de Plasmodium dans les poches de sang pour prévenir le paludisme transfusionnel et plus spécifiquement, il s'agit de déterminer par goutte épaisse (GE) et Enzyme Linked lmmunosorbent Assay {ELISA), la prévalence du paludisme asymptomatique chez les donneurs de sang au Sud du Bénin. Le second objectif est de répertorier les marqueurs moléculaires les plus adéquats pour la recherche d'antigène et d'anticorps de Plasmodium, utilisables en dépistage de masse dans les centres de transfusion sanguine. / Malaria is a disease due a protozoan. lt is transmitted to humans by the bite of a mosquito form Anopheles group. Blood transfusion is the third potential way of malaria transmission. Incidence of Malaria has increased the proportion of blood donors suspected to be contaminated by Plasmodium sp. The goal of that study is to determine the immunoreactivity of some biomarkers that could be used for the prevention of the blood transfusion transmitted malaria. For that purpose we used thick and thin blood film microscopical determination and an Enzyme Linked lmmunoSorbent Assay technology detecting malaria antigen (pan-pLDH) and malaria antibodies. These methods were used for the screening of 2515 blood donors during ten following months insouthern-Benin, sample were separated in the 4 following seasons observed in Western Africa.

Le paludisme est responsable de plus de 438 000 morts en 2015. L’apparition et la propagation de P. falciparum résistants à l’artémisinine, l’antipaludique le plus puissant, est un problème majeur en Asie du Sud-Est. Un besoin impérieux de nouveaux médicaments présentant une action rapide et conservée vis-à-vis de ces parasites résistants se fait sentir pour remplacer l’artémisinine. Cette thèse porte sur le développement d’une nouvelle série chimique inspirée d’un biflavonoïde naturel, la lanaroflavone. Le composé tête-de-série MR27770 présente des propriétés intéressantes : il agit de façon plus rapide que l’artémisinine tout au long du cycle érythrocytaire du parasite, ses propriétés pharmacocinétiques sont prometteuses et il est partiellement actif chez la souris impaludée. De plus, il ne présente pas de résistances croisées avec l’artémisinine ou les autres antipaludiques. Son mécanisme d’action n’est pas connu mais pourrait impliquer un stress osmotique. Ce composé prometteur présente néanmoins une activité moyenne in vitro ce qui a motivé l’étude topologique de sa structure et mené à des dérivés optimisés. / Malaria was responsible for 438.000 deaths in 2015. The increasing proportion of P. falciparum parasites resistant to artemisinin, the most potent antimalarial, is a major concern in Southeast Asia. Fast acting drugs with unaltered activity versus the current multi-drug resistant strains are urgently needed to replace artemisinin. This thesis deals with a new antimalarial series based on the structure of an active natural biflavonoid called lanaroflavone. The lead compound, MR27770, displays interesting properties: it acts throughout the blood cycle faster than artemisinin, its pharmacokinetic properties are promising, and it exhibits a partial in vivo antimalarial activity. Plus, it has no cross-resistance with artemisinin or other antimalarials. Its mode of action is unknown and could imply an osmotic stress. This promising compound has however a mild in vitro activity which motivated the topological study of its structure and led to optimized derivatives.

Cette thèse est consacrée à l’analyse de l’espace chimique des composés antipaludiques. L’analyse est faite à l’aide de la méthode des cartes topographiques génératrices (GTM). Un nouveau concept des cartes universelles est introduit et discuté en détail dans cette thèse : ce sont des cartes qui sont capables d’accommoder plusieurs jeux de données et les propriétés associées simultanément. Trois types des cartes sont construits et analysés : les cartes locales, globales et universelles. Elles sont toutes compétentes à la prédiction des composés actifs contre le parasite, ainsi qu’à l’analyse de l’espace chimique. Elles nous permettent d’étudier le recouvrement des données issues des sources différentes, de détecter des terra incognita de l’espace chimique, identifier des zones correspondantes aux différents mécanismes d’action, et révéler des incohérences d’annotations des données. / This thesis is dedicated to the concept of the analysis of chemical space, and the application of thatconcept to antimalarial compounds. The analysis of the chemical space of antimalarial compoundshere is done with the aid of the Generative Topographic Mapping (GTM) method. A concept ofUniversal GTM maps is developed and discussed in detail in this thesis: these are maps that areable to accommodate different datasets and associated properties. Three types of maps are builtand analyzed: local, global, and universal. All these maps perform well in predicting compoundsactive against the parasite, as well as in the analysis of chemical space: they help us to study theoverlap of data coming from different sources, detect terra incognita of the antimalarial space,delineate zones corresponding to various mechanisms of action, as well as highlight theinconsistencies in data annotations.

Ce travail a eu pour objectif de caractériser les parasites P. falciparum, infectant les femmes enceintes et responsables du paludisme associé à la grossesse. Dans la première partie de ce travail, le phénotype d’adhérence et le profil d'expression des gènes var chez les parasites infectant les femmes enceintes ont été étudiés. Ces analyses ont été réalisées sur des isolats parasitaires collectés dans deux études menées au Bénin entre 2008 et 2013. La première étude, sur des isolats prélevés dans le cadre d'une étude de cohorte de femmes enceintes dans les zones rurales au Bénin, a montré que les parasites qui infectent les femmes dans le premier trimestre de la grossesse expriment déjà un phénotype placentaire. Dans une deuxième étude, portant sur les isolats prélevés en prospective chez des femmes enceintes se présentant en consultations prénatales dans les centres de santé à Cotonou, une analyse plus détaillée des propriétés d'adhérence des hématies parasitées par P. falciparum, a confirmé nos premiers résultats. Cette étude a souligné une plus grande complexité dans les propriétés d’adhérence des isolats obtenus pendant le premier trimestre de grossesse qui adhèrent sur plusieurs récepteurs. Tout au long de la grossesse cette diversité phénotypique s’affine vers des phénotypes typiquement placentaires. Ce travail a également démontré, qu'au-delà de la parasitémie, l'adhérence à la CSA est un facteur important au regard de l’issue défavorable de la grossesse ; les parasites qui infectent les primigestes adhèrent en moyenne plus à la CSA que ceux provenant des multigestes. Conformément aux travaux antérieurs, les études menées au Bénin ont montré que le gène var2csa est le membre de la famille des gènes var qui est préférentiellement transcrit par les parasites infectant la femme enceinte. L’expression de la protéine correspondante à la surface des érythrocytes infectés a été démontrée grâce à des anticorps spécifiques. Cette expression a été étroitement associée à la capacité des isolats à adhérer, in vitro, à la CSA. La deuxième partie de ce travail a examiné le potentiel vaccinal de VAR2CSA par l’exploration des régions peptidiques impliquées dans l'acquisition d'anticorps « anti-adhérence ». En utilisant une approche d'immunisation génétique chez la souris, nous avons été en mesure d'identifier la région minimale de VAR2CSA située dans son extrémité N-terminale comme étant le site qui concentre les épitopes anti-adhérence. Les IgG induites contre la région NTS-DBL2X de VAR2CSA ont été capables d’inhiber l'adhérence de plus de 60% ??des isolats naturels de P. falciparum à la CSA. Cette étude a par ailleurs mis en évidence des propriétés fonctionnelles des IgG qui seraient souche-spécifique ainsi qu’a aidé à formuler une hypothèse concernant la combinaison antigénique des variants de VAR2CSA nécessaires pour garantir une activité optimale sur des isolats de terrain. La dernière partie de ce travail a porté sur l'analyse du polymorphisme des séquences de VAR2CSA dans sa partie N-terminale chez les isolats de terrain. Ces analyses ont démontré l'existence d'une région dimorphique dans le domaine structurellement critique ID1, qui a révélé une association très intéressante avec la survenue d'infections à très forte densité de parasite. Le travail développé dans cette thèse a permis de mettre à jour les connaissances sur les parasites qui infectent les femmes pendant la grossesse et de formuler des hypothèses sur les pistes d'optimisation moléculaire, nécessaires au développement d'un vaccin efficace à base de VAR2CSA. / This thesis aimed to characterize the P. falciparum parasites infecting pregnant women and causing pregnancy-associated malaria (PAM). In the first part of this work, cytoadherence phenotype and var genes expression profile of pregnant women parasites have been investigated on parasite isolates collected in two studies conducted in Benin between 2008 and 2013. The first study on isolates collected as part of a cohort study of pregnant women in rural areas in Benin, showed that parasites which infect women in the first trimester of pregnancy already express placental phenotype. In a second study on isolates collected prospectively from pregnant women attending antenatal clinics in health centers in Cotonou, the analysis of the adhesion phenotype using multiple host receptors described so far confirmed the first results and highlighted a greater complexity of the binding properties in isolates collected during the first trimester and those obtained from multigravidae. This study also demonstrated that beyond parasitaemia, adhesion to CSA is a major factor for poor pregnancy outcomes. Consistent with previous reports, studies in Benin showed that var2csa was the most transcribed var gene by PAM-isolates and its surface expression on infected erythrocyte (IE) was demonstrated with specific antibodies. This was closely linked to the ability of isolates to adhere to CSA in vitro. The second part of the work investigated the vaccine potency of VAR2CSA by exploring the region of var2csa involved in the acquisition of anti-adhesion antibodies. Using a DNA immunization approach performed in mice, we were able to identify the var2csa minimal region located in its N-terminus as the site that concentrates the anti-adhesion epitopes. The NTS-DBL2X region of VAR2CSA has been found to induce cross-reactive antibodies that inhibit adhesion of more than 60% of field P. falciparum isolates to CSPG. This study highlighted some strain-specific properties in functionality of the antibodies induced and helped formulate a hypothesis of antigenic FCR3 and 3D7 variants combination for optimal activity on field isolates. The last part of this work focused on the analysis of sequence polymorphism in the N-terminal part of VAR2CSA expressed by field isolates. The analysis demonstrated the existence of a dimorphic region within the structurally critical ID1 domain that revealed a very interesting association with the occurrence of infections with very high parasite density. The work developed in this thesis updates knowledge on parasites infecting women during pregnancy and formulates hypotheses on the molecular optimization tracks necessary for the development of an effective VAR2CSA-based vaccine.

L'objectif de mon travail de thèse a été la synthèse de nouveaux agents antipaludiques afin de développer une nouvelle chimiothérapie pour lutter contre l'émergence de résistance multi-drogues de Plasmodium falciparum. Notre choix s'est porté sur le développement de trois nouvelles séries de composés: les quinolones qui inhibent le processus de respiration des mitochondries, les benzamidines qui inhibent la formation de l'hémozoïne et les alkylamidines qui bloquent le métabolisme phospholipidique. Dans le groupe du professeur O'Neill à Liverpool, la première partie de mon travail a été concentrée sur la synthèse de dérivés de 4-quinolone en faisant varier la chaîne latérale (chapitre II). La seconde partie de mon travail a été la synthèse de dérivés dibenzamidines en variant le linker hétérocyclique (chapitre III). Pour ce travail, le linker a été modifié: la chaîne alkoxy de la pentamidine a été remplacée par l'hétérocycle correspondant pour fournir les différentes séries de composés (thiazole, triazole, furane ou aziridine). Trois différents paramètres ont été étudiés pour ces dérivés: la position de la fonction amidine sur le cycle aromatique, l'angle entre les deux benzamidines et la position de l'hétérocycle au sein de la molécule. Pour tous ces composés, les activités antipaludiques in vivo ont été déterminées. Dans le groupe du professeur Durand à Montpellier, la première partie de mon travail a été la synthèse de dérivés alkylamidines en faisant varier le linker et en introduisant un noyau aromatique dans la tête polaire des reversed amidines. Le but était d'étudier l'influence du noyau aromatique sur l'activité antipaludique des drogues ainsi que le développement de leurs prodrogues (chapitre IV). Pour tous ces composés, les activités antipaludiques in vitro et in vivo ont été mesurées. La seconde partie de mon travail a été la réalisation des essais de stabilité et de bioconversion des différentes prodrogues dissymétriques (chapitre V). Les différentes conditions utilisées ont été optimisées sur la pentamidoxime. / The objective of my PhD work was the synthesis of new antimalarial agents in order to develop a new chemotherapy to fight the emerging multi-drug resistant strains of Plasmodium falciparum malaria. Our choice has been the development of three new series of drugs: quinolones which inhibit the mitochondrial respiration process, benzamidines which inhibit hemozoin formation and alkylamidines which block phospholipid metabolism. Within the O'Neill group (Liverpool), the first part of my work has been focussed on the synthesis of 4-quinolone derivatives, varying the side chain (chapter II). The second part of my work has been the synthesis of dibenzamidine derivatives, varying the heterocyclic linker (chapter III). Within this work, the linker was modified in the following ways: alkoxy chain of pentamidine was replaced by the corresponding heterocycle to give four different series of compounds (thiazole, triazole, furane or aziridine). Three different parameters were studied for these derivatives: position of the amidine function on the aromatic ring, the angle between the two benzamidines and the position of the heterocyclic ring in the molecule. For these drugs, in vitro antimalarial activities have been measured. Within the Durand group (Montpellier), the first part of my work has been focussed on the synthesis of derivatives varying the linker of the bis-C-alkylamidines and introducing an aromatic ring in the polar head of the reversed amidines. The aim was to study the influence of the aromatic ring on the antimalarial activity of the drugs as well as the development of their prodrugs (chapter IV). For all these drugs and prodrugs, in vitro and in vivo antimalarial activities have been measured. The second part of my work has been based on the stability and bioconversion studies of different asymmetrical prodrugs (chapter V). The different conditions used for these studies have been optimised on the pentamidoxime.

Afin de guider les politiques de santé publique, il semble intéressant de vérifier l’efficacité des actions de lutte contre le paludisme (ALP). Pour ce faire, l’on tend à évaluer l’impact d’une ALP sur l’incidence de la maladie par exemple, mais cette approche permet difficilement d’isoler l’effet d’une ALP par rapport aux autres interventions déployées simultanément, et par rapport aux interférences environnementales et sociales. La modélisation mathématique est également d’un recours limité puisqu’elle établit des inférences à partir de l’efficacité théorique de l’intervention (efficacy en anglais) mesurée au cours d’essais contrôlés. La mesure directe de l’efficacité de l’intervention sur le terrain (effectiveness en anglais), c’est-à-dire sous l’influence de facteurs biologiques, environnementaux et humains, est cependant possible. En particulier, des enquêtes épidémiologiques appropriées permettent de mesurer l’association entre l’exposition aux ALP et le poids du paludisme.Dans le cadre de cette thèse, plusieurs études de ce type ont été menées pour évaluer l’effectiveness des ALP à Madagascar. Ce pays a l’avantage de présenter un contraste important en terme de transmission du paludisme, certaines parties étant en phase de pré-élimination et d’autres présentant une transmission du paludisme intense et continue. (...)Ce travail de thèse propose une méthodologie d’évaluation de l’effectiveness des ALP transposable dans d’autres contextes, et démontre l’utilité de cette approche. Dans un contexte mondial où les financements internationaux stagnent, ces résultats apportent des informations et outils utiles pour poursuivre la lutte contre le paludisme. / In order to guide policy making in public health, it seems useful to confirm the effectiveness of malaria control interventions (MCI). To achieve this, one may evaluate the impact of a given MCI on the incidence of the disease, for example, but this approach won’t easily disentangle the effects of the intervention from those of other MCIs deployed simultaneously, and from influences of environmental and social factors. Mathematical modelling won’t be helpful in this purpose since it infers the impact from the efficacy measured in controlled trials. The direct estimation of the effectiveness of the intervention under fields conditions, i.e. under the influence of biological, environmental and human factors, is nevertheless possible. In particular, appropriate epidemiological surveys can estimate the association between exposure to MCIs and malaria.The present thesis describes the results of several studies conducted to evaluate the effectiveness of MCIs in Madagascar. This country has the advantage to include constrasted malaria transmission patterns, with areas earmarked for pre-elimination and others with intense and perennial malaria transmission. (...)Overall this thesis proposes a methodology for the evaluation of the effectiveness of MCIs that can be transferred to other settings, and demonstrates the usefulness of this approach. In a global context of stagnating international funding, these results provide valuable information and tools to carry on the fight against malaria.

Le phénomène de résistance de Plasmodium falciparum aux antipaludiques actuels mis sur le marché oblige à une recherche continue de nouvelles molécules. Dans cette thèse, des travaux de pharmacomodulation ont été menés sur des séries d'indolones et des recherches de nouvelles structures actives ont été conduites à partir d'extraits naturels actifs. Les variations structurales entreprises sur la série des indolone-N-oxydes (INOD) ont permis une faible amélioration de la solubilité par introduction de groupement aminochlorhydrate, une activité antiplasmodiale maintenue par introduction de groupements encombrants en position 6 et une conservation de l'activité antipaludique lorsque la fonction nitrone (O-N=C) est réduite (N=C) conduisant à la nouvelle série des 2-aryl-3H-indol-3-ones (IND). Les essais in vivo menés sur cette nouvelle série aboutissent à des activités comparables à ceux de la série INOD. Le composé 6-(4-chlorophényl)-7H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-one-5-oxyde demeure le meilleur candidat actuellement. Les perspectives d'amélioration de la stabilité et de la biodisponibilité nécessitent désormais d'introduire un groupement encombrant en position 7 afin de ralentir la bioréductibilité des INOD in vivo. Les isoindolinones (clitocybines) ne présentent pas d'activités antipaludiques (ni antituberculeuses) et sont fortement cytotoxiques. Des extraits d'une plante malgache présentent des activités antipaludiques in vivo et encouragent l'isolement des alcaloïdes actifs. / The problem of Plasmodium falciparum resistance to antimalarial drugs requires a continuous search for new active molecules. In this thesis, indolone series were pharmacomodulated and extraction of plants were made to find new active structures. The structural changes of indolone-N-oxide series (INOD) allowed a small improvement of solubility by substitution with aminochloride group, an antiplasmodial activity maintained by substitution with bulky groups at position 6, an antimalarial activity conserved when the nitrone function (O-N=C) is reduced giving the new series of 2-aryl-3H-indol-3-ones (IND). Comparable antimalarial activities were observed between the two series (INOD and IND). The compound 6-(4-chlorophenyl)-7H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-one-5-oxide is the best lead now. To improve stability and biodisponibility of INOD in perspective, the substitution with bulky group at position 7 could slow their bioreductibiliy in vivo. Isoindolinones (clitocybins) don't have antimalarial activities (no antituberculosis activity also) and are highly cytotoxic. Extracts of Madagascan plant have antimalarial activity in vivo and promote the isolation of active alkaloids.

La forte prévalence des hémoglobinopathies, notamment l'HbAS, l'HbC et l'α-thalassémie dans des zones d'endémie palustre est considérée comme la conséquence de la protection qu'elles procurent contre les formes létales du paludisme. De nombreux mécanismes ont été évoqués pour expliquer cette protection, ne sont pas cohérentes avec toutes les observations épidémio-cliniques disponibles. La première partie de ces travaux de thèse a abordé la réduction de la cytoadhérence des globules rouges (GR) parasités comme mécanisme potentiel commun aux trois hémoglobinopathies. Pour explorer plus en profondeur ce mécanisme, nous avons mené une étude comparative des phénotypes de cytoadhérence des isolats primaires de P. falciparum obtenus chez des patients HbAS et HbAC et HbAA. Cela avait pour but de déterminer si l'HbAS et l'HbAC jouaient un rôle dans la sélection et le maintien des souches virulentes de P. falciparum dans la nature. La deuxième partie de la thèse a concerné l'influence du trait drépanocytaire (HbAS) sur la déformabilité des GR non parasités d'une part et sur la rétention splénique des GR non parasités et parasités par les formes jeunes de P. falciparum d'autre part. Nous avons observé que l'adhésion des GR parasités aux cellules endothéliales micro-vasculaires humaines ainsi qu'aux monocytes était réduite avec les GR α-thalassémiques par rapport aux GR HbAA. Aucune différence statistiquement significative n’a en revanche été observée entre les profils de cytoadhérence des isolats primaires de P. falciparum issus de sujets HbAA, HbAS ou HbAC. L’étude de la déformabilité des GR a montré que les GR HbAS sont légèrement mais significativement moins déformables que les GR HbAA. En revanche, les GR HbAS parasités par les jeunes parasites de P. falciparum (anneaux) n’étaient pas plus retenus que leurs homologues HbAA dans la rate humaine isolé perfusée ex vivo, ou en microsphiltration, quelles que soient les conditions d’oxygénation. Nous n’avons observé aucune différence au niveau du taux de falciformation entre les GR parasités et non parasités que ce soit avec les GR HbAS ou avec les GR HbSS. En conclusion, nous proposons que la réduction de la cythoadhérence et la rétention splénique des GR contenant les formes matures de P. falciparum constituent un mécanisme commun à la protection des sujets HbAS, HbC et α-thalassémiques contre le paludisme. Ces deux phénomènes interconnectés peuvent rendre compte de l’ensemble des observations épidemio-cliniques disponibles sur la protection conférée par ces hémoglobinopathies. / The high prevalence of several inherited hemoglobin disorders, namely sickle cell trait (HbAS), HbAC and α-thalassemia, in malaria endemic areas is thought to be the consequence of their protective effects against malaria life-threatening manifestations. Numerous potential mechanisms have been proposed to explain this protective effect although many of them are not fully consistent with all available epidemiologic and clinical data. The first part of this thesis work explored the reduction of cytoadherence of infected RBC as a potential common mechanism for α-thalassemia-, HbAS- and HbAC-induced protection against malaria. To further explore this mechanism, and determine whether HbAS and HbAC select and maintain virulent P. falciparum parasite in nature, we compared the cytoadherence phenotype of P. falciparum isolates obtained from HbAS/HbAC and controls HbAA patients. The second part of the thesis work addressed the influence of HbAS on the deformability of uninfected RBC as well as the splenic retention of both uninfected RBCs and ring-infected RBCs. We observed a reduced adherence of α-thalassemic infected RBCs to human micro-vascular endothelial cells and monocytes compared to controls HbAA infected RBCs. The reduction was correlated to the number of non functional α- gene. Expression of PfEMP-1 on the surface of α- thalassemic infected RBCs was lower than on the surface of HbAA infected RBCs. There was no statistically significant difference between the cytoadherence of P. falciparum isolates obtained either from HbAS/HbAC or control HbAA malaria patients. The deformability of uninfected HbAS RBCs was slightly but significant lower than that of control uninfected HbAA RBCs. Retention rates of ring-infected HbAS and HbAA RBCs were similar either in human isolated spleen perfusion ex vivo and in microsphilters in vitro regardless of the oxygenation level. We did not observe any enhanced sickling of ring-infected RBCs compared to non infected RBCs, both in HbAS and HbSS samples. Based on these results along with available epidemiologic and previous experimental data, we propose a common malaria-protective mechanism of HbAS, HbAC and α-thalassemia whereby these hemoglobin disorders reduce the cytoadherence of mature P. falciparum-infected RBCs that stay in circulation where they are exposed to an enhanced splenic retention. These 2 mechanisms would act in conjunction to slower the rise of parasites loads in infected patients and protect them from sequestration-related complications of malaria.