Jährlich erkranken in Deutschland über 11.000 Patienten an Pankreaskarzinomen. Für die ganz überwiegende Mehrzahl dieser Patienten ist die Diagnosestellung gleichbedeutend mit einem Todesurteil innerhalb von wenigen Wochen, hauptsächlich bedingt durch das meist fortgeschrittene Krankheitsstadium bei Diagnosestellung sowie die relative Therapieresistenz des Tumors. Die vorliegende Arbeit faßt wissenschaftliche Untersuchungen zusammen, die in den zurückliegenden vier Jahren in Berlin zu dieser Thematik durchgeführt wurden. Stadienadaptiert wurden Behandlungskonzepte und klinische Studien entwickelt und durchgeführt, die von der adjuvanten Chemotherapie über ein Radiochemo-therapiekonzept bei lokal fortgeschrittenen Stadien hin zur Entwicklung einer neuen Zytostatika-Kombinationstherapie für die Behandlung metastasierter Pankreastumoren im Rahmen einer multinationalen Phase III Studie geführt haben. Neben diesen Schemata konnte auch eine wirksame Zweitlinientherapie geprüft werden. An Tumormaterial konnte gezeigt werden, daß sich keine Her2/neu-Überexpressionen bei Pankreastumoren nachweisen lassen, die therapeutisch nutzbar wären. Bei ca. 80 % aller Pankreaskarzinome lassen sich Mutationen des K-ras-Onkogens nachweisen. In Kooperation mit einer anderen Arbeitsgruppe wurde ein Verfahren entwickelt, mit dem sich qualitativ und semiquantitiativ schnell und zuverlässig ras-Mutationen nachweisen lassen. Diese klinischen Studienergebnisse geben Grund zur Hoffnung, die Prognose von Patienten mit Pankreaskarzinomen in den nächsten Jahren durch die hier vorgestellten Konzepte zu verbessern. Fortschritte im Verständnis der molekularen Karzinogenese, in Diagnostik und Therapie lassen in naher Zukunft Ergebnisse erwarten, die zumindest denen bei anderen soliden Tumoren nahekommen. Daher ist der vereinzelt noch verbreitete therapeutische Nihilismus bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms als nicht länger gerechtfertigt und akzeptabel anzusehen. / In Germany, more than 11,000 patients are diagnosed with pancreatic cancer each year. For the vast majority, this means a death verdict within a few weeks, primarily due to the advanced stage of the disease at diagnosis and the relative chemoresistance of the tumor. This thesis summarizes the scientific work regarding pancreatic cancer that has been done within the last four years. Several clinical treatment concepts and studies were developed and conducted that covered the different stages of the disease, including adjuvant therapy, radiochemotherapy for locally advanced disease and a multinational phase III study for the patients with metastatic disease. In addition, an effective second line regimen was developed. Using tumor material, we found no overexpression of Her2/neu which would have been a therapeutically usable target. Mutations of the K-ras oncogene can be found in approximately 80% of patients with pancreas carcinoma. A method for a rapid and reliable qualitative and semiquantitative determination detection of ras mutations was developed in cooperation with another research group. The clinical results give rise to the hope that the prognosis of patients with pancreatic carcinoma can be improved during the next years using the concepts outlined above. Recent improvements in our understanding of the molecular carcinognesis together with advances in diagnostics and therapy give rise to the expectation that clinical results will be achievable that will be at least as good as those for other solid tumors. Therefore, nihilism regarding the treatment of pancreatic cancer that still can be found is no longer justifiable or acceptable.

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Das Pankreaskarzinom bleibt trotz verbesserter Diagnose- und Therapiemöglichkeiten weiterhin eine Krankheit mit einer sehr schlechten Prognose und Lebenserwartung nach Diagnosestellung. Eine innovative Therapiemöglichkeit stellt eine Gruppe von Histondeacetylase-Inhibitoren dar, die einen direkten Einfluss auf die Regulation der Genexpression in Tumorzellen haben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, die Wirkung des HDAC-Inhibitors 4-Phenylbutyrat auf Pankreaskarzinomzellen in-vitro und vor allem in-vivo zu untersuchen. Neben dem Einfluss auf die Zellproliferation in-vitro und in-vivo wurde in-vivo im subkutanen und orthotopen Tumormodell der Einfluss auf Tumorwachstum, Zellproliferation, Nekroseausbreitung, Regulation des Connexin 43 und Histonacetylierung im Tumorgewebe untersucht. Die Untersuchungen zeigen, dass 4-PB durch seinen hemmenden Effekt auf das Wachstum von Xenografttumoren und auf die Proliferation von Pankreastumorzellen sowie durch seine fördernde Wirkung auf die Expression von Connexin 43, Acetylierung von H4 und Bildung eine Pseudokapsel, ein potentiell wirksames Medikament bei der experimentellen Behandlung des Pankreaskarzinoms ist.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has an extremely poor prognosis. To improve the prognosis, novel molecular markers and targets for earlier diagnosis and adjuvant and/or neoadjuvant treatment are needed. Recent advances in human genome research and high-throughput molecular technologies make it possible to cope with the molecular complexity of malignant tumors. With DNA array technology, mRNA expression levels of thousand of genes can be measured simultaneously in a single assay. As several studies using microarrays in PDAC have already been published, this review attempts to compare the published data and therefore to validate the results. In addition, the applied techniques are discussed in the context of pancreatic malignancies. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Weltweit hat das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) unter den Krebserkrankungen die schlechteste Prognose. Aufgrund der unspezifischen Symptome wird die Erkrankung meist erst in einem lokal fortgeschrittenem Stadium diagnostiziert, wenn eine kurative Tumorresektion nicht mehr möglich ist und es bereits zur Metastasierung gekommen ist. Trotz intensiver klinischer Forschung wird mit bisherigen Therapieansätzen wie zum Beispiel Gemcitabin (auch in Kombination mit nab-Paclitaxel) nur eine geringfügige Verbesserung des medianen Überlebens erzielt. Diese Therapieresistenz gegenüber Gemcitabin wurde in in vitro Versuchen mit verschiedenen humanen PDAC-Zelllinien bestätigt. Die zusätzlich behandelte nichttumorigene Pankreasdukt-Zelllinie HDPE-E6E7 zeigte hingegen eine starke Sensitivität gegenüber dem Chemotherapeutikum. Ursächlich beteiligt an der generellen Resistenz dieser Tumore gegenüber Chemo- und Strahlentherapie sind verschiedene Apoptose-Evasionsmechanismen. Diese sind vor allem durch ein Ungleichgewicht pro- und antiapoptotischer Faktoren bedingt (Lowe 2004). Zusätzlich fördern KRAS-Mutationen, die nahezu universell in allen PDACs vorliegen, die Proliferation der Tumorzellen und unterstützen die Apoptose-Dysregulation durch eine verstärkte Expression antiapoptotischer Proteine. Nach umfangreichen Literaturrecherchen (Werner 2011a, Werner 2011b) wurden verschiedenste PDAC-Zelllinien hinsichtlich ihrer Expression von Apoptose-assoziierten Genen analysiert. Untersucht wurden diesbezüglich verschiedene humane PDAC-Zelllinien, aber auch Primärzellkulturen (PaCaDD-Zellen), die in unserem Labor per Outgrowth-Methode aus Patiententumorgewebe etabliert wurden. Ergänzend wurden murine Zelllinien analysiert, die aus einem genetischen PDAC-Mausmodell (KRASG12D; P53R172H; PDX1 CRE) stammen. Normiert bezüglich der Expression der HDPE-E6E7-Zellen wurde eine vielfältige, sehr heterogene Dysregulation von verschiedenen, mit der Apoptose assoziierten Proteinen festgestellt. Per siRNA-basiertem Knockdown wurden verschiedene Kandidatengene hinsichtlich ihrer funktionellen Bedeutung für die Zellproliferation und Apoptose-Induktion näher charakterisiert. In einem dynamischen Prozess wurde eine multimodale Therapie entwickelt, bei der fünf antiapoptotische Zielgene (BCLXL, FLIP, MCL1L, SURVIVIN und XIAP) kombiniert mit KRAS als zentralem Onkogen simultan in ihrer Expression inhibiert wurden. Ziel war es, hierdurch sowohl die extrinsische als auch intrinsische Apoptose zu normalisieren und eine möglicherweise durch Caspase-Inhibitoren blockierte Signaltransduktion zu ermöglichen. Ein zusätzlicher Knockdown von KRAS sollte einer Gegenregulierung dieser Therapie vorbeugen und die gesteigerte Proliferation der Tumorzellen unterbinden. Dieser so genannte SGS6-Therapieansatz zeigte in vitro in allen fünf getesteten humanen sowie in zwei murinen Zelllinien eine starke Apoptose-Induktion und Verminderung der Zellzahl. Durch Zweit-siRNAs wurde die spezifische Wirksamkeit der Knockdowns bestätigt und zelluläre off-target-Effekte wurden ausgeschlossen. Auch in vivo wurde in einem subkutanen Allograftmodell mit dem SGS6-Therapiekonzept eine starke Tumorreduktion erzielt. Die analoge Untersuchung der nichttumorösen Pankreasdukt-Zelllinie HDPE-E6E7 zeigte, dass die SGS6-Therapie deutlich spezifischer für die Krebszellen war verglichen zur Behandlung mit Gemcitabin.

Hintergrund: Ziel der Studie war der Vergleich von Patienten mit duktalem Pankreaskarzinom (PDAC) im progressionsfreien und Gesamtüberleben sowie im Rezidivmuster in Abhängigkeit einer Resektion der Vena portae oder der Vena mesenterica superior (PV/SMV). Methoden: Es wurde eine retrospektive Analyse durchgeführt. Hierbei wurden Patienten betrachtet, die zwischen 2005 und 2015 eine pyloruserhaltende partielle Pankreatoduodenektomie (PPPD), eine klassische Pankreatoduodenektomie (kPD) oder eine totale Pankreatektomie (TP) erhielten. Diese wurden in drei Gruppen eingeteilt. Die P+I+- Gruppe bestand aus Patienten mit Venenresektion (P+), bei denen eine pathohistologische Infiltration der PV oder SMV vorlag (I+). Fand sich bei durchgeführter Venenresektion keine portalvenöse Infiltration (I-), wurden die Patienten der P+I--Gruppe zugeordnet. Als Kontrollgruppe galten Patienten ohne Venenresektion (P-I-), welche zu denen der P+I+- Gruppe gematcht wurden. Die statistischen Analysen wurden mit dem R Softwarepaket durchgeführt. Das Signifikanzlevel wurde für alle Berechnungen auf α = 0,05 festgelegt. Ergebnisse: Insgesamt wurden 179 Patienten eingeschlossen. 113 erhielten eine portalvenöse Resektion. Davon hatten 36 (31,9%) eine pathohistologische Lumeninfiltration (P+I+), bei 77 (68,1%) lag dagegen keine Infiltration vor (P+I-). 66 Patienten ohne Venenresektion wurden zu den Patienten der P+I+-Gruppe gematcht (P-I-). Zwischen den drei Gruppen waren die meisten pathohistologischen Parameter vergleichbar. 17 Patienten (9,5%) wurden neoadjuvant therapiert, davon erhielten 16 eine Venenresektion (P+). Für das Gesamtüberleben konnten signifikante Unterschiede nachgewiesen werden (11,9 Monate [P+I+] vs. 16,1 Monate [P+I-] vs. 20,1 Monate [P-I-]; p=0,01). In der univariaten Überlebensanalyse konnte für den erhöhten präoperativen CA19-9 Wert, den Resektionsstatus (R), den Lymphknotenstatus (N), das Lymphknotenverhältnis (LNR), die mikroskopische Veneninvasion (V) sowie die pathohistologisch gesicherte Infiltration der PV/SMV ein negativer Einfluss nachgewiesen werden. In der multivariaten Analyse blieb die wahre Infiltration der PV/SMV als einziger signifikanter negativer Einflussfaktor auf das Gesamtüberleben erhalten (p=0,014). Die Inzidenz an Fernmetastasen war in der P+I+- Gruppe signifikant erhöht (75% [P+I+] vs. 45,8% [P+I-] vs. 54,7% [P-I-], p=0,01). Für ein Lokalrezidiv fanden sich dagegen keine Häufigkeitsunterschiede zwischen den Gruppen (p=0,96). Das mediane progressionsfreie Überleben war für Patienten der P+I+-Gruppe signifikant verkürzt (7,4 Monate [P+I+] vs. 10,9 Monate [P+I-] vs. 11,6 Monate [P-I-]; p=0,02). Die Lumeninfiltration der PV/SMV, die mikroskopische Veneninvasion (V), der präoperative CA19-9 Wert sowie der Differenzierungsgrad (G) waren negative Einflussfaktoren auf das progressionsfreie Überleben. In der multivariaten Analyse blieben die pathohistologisch gesicherte Infiltration sowie das Grading als negative unabhängige Einflussfaktoren nachweisbar. In 25% der Fälle manifestierte sich das Rezidiv initial in der Leber. Schlussfolgerung: Die pathohistologisch gesicherte Infiltration der PV/SMV ist ein unabhängiger Risikofaktor für das progressionsfreie und das Gesamtüberleben. Die Inzidenz an Fernmetastasen ist für die Patienten der P+I+-Gruppe erhöht. Eine potentiell kurative venöse Resektion kann den Einfluss der aggressiven Tumorbiologie und des fortgeschrittenen Krankheitsbildes nicht vollständig kompensieren. / Background. The present study aims to evaluate the longterm outcome and metastatatic pattern of patients who underwent an operation for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) with portal or superior mesenteric vein (PV/SMV) resection. Methods. Patients who underwent a pylorus preserving pancreaticoduodenectomy (PPPD), Whipple procedure (kPD) or total pancreatoduodenectomy (TP) between 2005 and 2015 were retrospectively analyzed. The patients were categorized in three subgroups. Those whom received a vein resection with pathohistological tumor invasion of the PV/SMV (P+I+) those at whom underwent vein resection but without pathohistological tumor invasion (P+I-) and lastly a third group (P-I-) matched to the P+I+ included patients without vein resection. Statistical analysis was performed using the R software package. The significance level for all calculations was set at α = 0.05. Results. The study cohort included 179 patients, 113 of whom underwent simultaneous PV/SMV resection. 36 patients (31,9%) had pathohistological tumor infiltration (P+I+), 77 (68,1%) did not (P+I-). 66 patients without vein resection (P-I-) were balanced by the P+I+ group. Most of pathohistological tumor characteristics were comparable between groups. 17 patients (9.5%) received neoadjuvant therapy, 16 of them were in vein resection group (P+). The study revealed differences in overall median survival (11.9 months [P+I+] vs. 16.1 months [P+I-] vs. 20.1 months [P-I-]; p=0.01). Univariate survival analysis shown negative consequences for CA19-9, resection margin (R), status of nodal metastasis (N), lymph node ratio (LNR), microvascular vein invasion (V) and true invasion of the PV/SMV. Multivariate survival analysis identified true invasion of the PV/SMV as the only significant, negative prognostic factor (p= 0.01). Whereas the incidence of local tumor recurrence was comparable (p=0.96), the proportion of patients with distant metastasis showed significant differences (75% [P+I+] vs. 45.8% [P+I-] vs 54.7% [P-I-]; p=0.01). The median time to progression were significantly shorter if the PV/SMV was infiltrated (7,4 months [P+I+] vs. 10,9 months [P+I-] vs. 11,6 months [P-I-]; p=0.02). Univariate progression analysis revealed significances for true invasion of the PV/SMV, microvascular vein invasion (V), CA19-9 and histologic classification (G). Multivariate progression analysis detected pathohistological invasion of the PV/SMV and histologic classification (G) as independent factors. Initial liver metastasis occurred in 25% of the patients. Conclusions. Pathohistological invasion of the PV/SMV is an independent risk factor for overall and progression free survival. Patients of P+I+-group had a higher incidence of distant metastasis, local progression is comparable. Even radical and complete resection cannot completely compensate for aggressive tumor biology and advanced disease. Modifiziert nach Mierke et al., 2016

Thermoablationsverfahren werden in der klinischen Routine zur Therapie bei Patienten mit primären Lebertumoren und Lebermetastasen eingesetzt, bei denen von einer Operation abgesehen wird. Die laserinduzierte Thermotherapie (LITT) ist ein minimal invasives radiologisches Verfahren zur perkutanen Tumorablation. Mit der Magnetresonanztomographie (MRT) am Hochfeldtomographen (1.5 Tesla) steht eine radiologische Methode mit der Option einer präzisen Prozesskontrolle der Thermoablation und einer suffizienten Erfolgskontrolle zur Verfügung. Ziel dieser Arbeit war es, im Tierexperiment die Anwendung der LITT zur Ablation von Pankreasgewebe zu erproben, das Potenzial der MRT für die Prozesskontrolle der LITT am Pankreas zu bestimmen und neue MRT-Sequenzen mit neuen Kontrastmitteln für die Optimierung der Erfolgskontrolle zu erforschen. Die LITT am Pankreas im Rahmen einer Pilotstudie an 15 Läuferschweinen war perkutan komplikationsarm durchführbar, generalisierte Pankreatitiden oder Blutungen traten nicht auf. Die qualitative Prozessbeobachtung mittels thermosensitiver Sequenzen zeigte eine hohe Übereinstimmung zwischen magnetresonanztomographisch dokumentierten Thermoeffekten und histopathologisch verifizierten thermisch induzierten Nekrosen. Die Untersuchung und invasive Kalibrierung verschiedener Messmethoden in vivo zur quantitativen MRT-Thermometrie ergab Vorteile für den Einsatz der Protonenresonanzfrequenz-Methode. Zur Optimierung der Erfolgskontrolle nach LITT von Lebergewebe im Tierexperiment sowie klinisch bei Lebermetastasen wurden die MRT-Kontrastmittel Gadomesoporphyrin, Eisenoxid und Gadobutrol erprobt. Mittels Spätaufnahmen 6 - 18 h post injectionem wurden mit Gadobutrol thermisch induzierte Nekrosen präzise visualisiert. / Thermoablation of primary liver tumors and liver metastases is widely used in patients without surgical options. The laser-induced thermotherapy (LITT) is a minimal invasive radiologic procedure for percutaneous tumor ablation. With high field magnetic resonance imaging at 1.5, monitoring of thermoablation and visualization of thermal induced ablation zones can be performed precisely. Aim of this work was to investigate the feasibility of MR-guided LITT of pancreatic tissue and to optimise the contrast between thermal induced lesions, residual tumor and normal tissue after LITT procedure. MR-guided LITT was feasible in 15 female pigs, generalized pancreatitis or bleeding did not occur. MR monitoring by thermosensitive sequences precisely visualized thermal induced ablation zones verified by histopathologic examination. Best results of MR thermometry (thermo-mapping) were obtained by proton resonance frequency method. Gadolinum- mesoporphyrine, superparamagnetic iron oxides (SPIO) and gadobutrol were used to optimise ablation control. Late enhanced imaging 6 - 18 hours after injection of gadobutrol precisely visualized thermal induced necrosis. In conclusion, percutaneous MR guided LITT of pancreatic tissue of female pigs was feasible and monitoring of thermoablation could be performed accurately. In contrast to other imaging methods, MR using new contrast agents enables accurate visualization of thermal induced necrosis.

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Pancreatic cancer is still a dismal disease. The high mortality rate is mainly caused by the lack of highly sensitive and specific diagnostic tools, and most of the patients are diagnosed in an advanced and incurable stage. Knowledge about precursor lesions for pancreatic cancer has grown significantly over the last decade, and nowadays we know that mainly three lesions (PanIN, and IPMN, MCN) are responsible for the development of pancreatic cancer. The early detection of these lesions is still challenging but provides the chance to cure patients before they might get an invasive pancreatic carcinoma. This paper focuses on PanIN, IPMN, and MCN lesions and reviews the current level of knowledge and clinical measures.