Die Überlebensrate von Patienten mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas ist sowohl in primär resektablen als auch im lokal fortgeschrittenen und metastasierten Stadium kurz. Das duktale Adenokarzinom des Pankreas breitet sich rasch aus und wird aufgrund fehlender Frühsymptome oft erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Gegenwärtig fehlen spezifische Tumormarker, die eine frühzeitige Diagnose erlauben würden. Aufgrund zahlreicher Mechanismen der primären und sekundären Chemoresistenz ist das Pankreaskarzinom verhältnismäßig resistent gegenüber konventioneller systemisch verabreichter Chemotherapie, antikörperbasierten sowie niedermolekularen Therapiestrategien, Enzyminhibitoren, Bestrahlung und chirurgischer Therapie. Ein vielversprechender Angriffspunkt zur zielgerichteten Therapie des Pankreaskarzinoms eröffnet die tumorspezifische Expression des GnRH-I Rezeptors. In dieser Arbeit konnte der GnRH-IRezeptor durch RT-PCR und immunhistochemisch in 32,5% der duktalen Adenokarzinome des Pankreas nachgewiesen werden. Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit dem Hybridwirksoff AESZ-108 (AN-152), einem zytotoxischen GnRH-Analogon in vitro und in vivo Apoptose in den GnRH-IRezeptor- positiven Pankreaskarzinomzelllinien induziert. Apoptose wurde durch den intrinsischen Signalweg über den Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials vermittelt und führte zu DNA-Fragmentierung des Nukleus wie fluoreszenzmikroskopisch gezeigt werden konnte. Das zytotoxische GnRH-Analogon AESZ-108 (AN-152) führt in vivo zu einer signifikanten Inhibition des Tumorwachstums im Vergleich zur Therapie mit dem Anthrazyklin Doxorubicin, welches zu keiner signifikanten Inhibition des Pankreaskarzinomwachstums führt. Die rezeptorvermittelte Aufnahme ermöglicht eine selektive Therapie. Nach rezeptorvermittelter Endozytose wird das an die D-Lys6-Seitenkette gebundene Doxorubicin spezifisch im Nukleus der rezeptorpositiven Karzinomzellen freigesetzt. Die Ergebnisse dieser Arbeiten zeigen, dass AESZ-108 (AN-152) ein geeigneter Ansatz zur selektiven Chemotherapie GnRH-I-Rezeptor positiver humaner duktaler Adenokazinome des Pankreas ist.

Die Detektion des Pankreaskarzinoms oder die Unterscheidung zwischen einem Karzinom und einer chronischen Pankreatitis bleibt ein diagnostisches Problem. Jedes bisher eingesetzte bildgebende Verfahren hat seine Vor- und Nachteile. Die Bildfusion macht sich die verschiedenen Stärken und Schwächen der einzelnen Bildgebungen zum Vorteil und kombiniert diese mit dem Ziel, die Stärken zu addieren und die Schwächen zu reduzieren. In dieser Arbeit werden Bilder der CT und der Positronenemissionstomographie miteinander kombiniert, um sowohl eine hohe anatomische Auflösung zu erreichen als auch auf Stoffwechseleigenschaften des Gewebes zurückgreifen zu können. Die Auswertung ergab, dass die Bildfusion hinsichtlich der Karzinomdetektion der CT und der PET überlegen ist. Auch für Umgebungsinfiltration, Lymphknotenbefall und Fernmetastasen ergab die Auswertung bessere Ergebnisse als für die jeweiligen Einzelmodalitäten. Die Bildfusion kann die Akkuratheit der verschiedenen Untersuchungen verbessern und ohne technisch großen Aufwand wie auch ohne weitere Patientenbelastung um wertvolle Information ergänzen. Damit stellt die Bildfusion eine wertvolle Methode zur Erkennung und Visualisierung vor allem kleiner und schwer zu lokalisierender Neoplasien dar. Ebenfalls bietet sie eine genaue Möglichkeit zur Biopsie- und Bestrahlungsplanung. / The differentiation between pancreatic carcinoma and inflammatory pancreatic diseases remains a diagnostic problem. Every imaging method available has its own lack of information. Image-fusion uses the strength and the disadvantage of each imaging method. Trough the combination of the images advantages are combined whereas the disadvantages are reduced. In this study images of CT and PET were fused to archive a high anatomic resolution and the information about tissue metabolism. The evaluation showed the superiority of fused images in comparison to the single modalities regarding the detection of lesions, the infiltration of surrounding tissue and lymph nodes as well as detection of distant metastases. Image fusion improves accuracy of CT and PET without huge technical effort or patient-strain while providing useful accessory information. For this reason image-fusion presents a valuable method for detection and visualisation of particularly small lesions in early tumor stage. Furthermore it offers administrable information for biopsy and radiation-planning.

Das Pankreaskarzinom bleibt trotz verbesserter Diagnose- und Therapiemöglichkeiten weiterhin eine Krankheit mit einer sehr schlechten Prognose und Lebenserwartung nach Diagnosestellung. Eine innovative Therapiemöglichkeit stellt eine Gruppe von Histondeacetylase-Inhibitoren dar, die einen direkten Einfluss auf die Regulation der Genexpression in Tumorzellen haben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, die Wirkung des HDAC-Inhibitors 4-Phenylbutyrat auf Pankreaskarzinomzellen in-vitro und vor allem in-vivo zu untersuchen. Neben dem Einfluss auf die Zellproliferation in-vitro und in-vivo wurde in-vivo im subkutanen und orthotopen Tumormodell der Einfluss auf Tumorwachstum, Zellproliferation, Nekroseausbreitung, Regulation des Connexin 43 und Histonacetylierung im Tumorgewebe untersucht. Die Untersuchungen zeigen, dass 4-PB durch seinen hemmenden Effekt auf das Wachstum von Xenografttumoren und auf die Proliferation von Pankreastumorzellen sowie durch seine fördernde Wirkung auf die Expression von Connexin 43, Acetylierung von H4 und Bildung eine Pseudokapsel, ein potentiell wirksames Medikament bei der experimentellen Behandlung des Pankreaskarzinoms ist.

Hintergrund: Ziel der Studie war der Vergleich von Patienten mit duktalem Pankreaskarzinom (PDAC) im progressionsfreien und Gesamtüberleben sowie im Rezidivmuster in Abhängigkeit einer Resektion der Vena portae oder der Vena mesenterica superior (PV/SMV). Methoden: Es wurde eine retrospektive Analyse durchgeführt. Hierbei wurden Patienten betrachtet, die zwischen 2005 und 2015 eine pyloruserhaltende partielle Pankreatoduodenektomie (PPPD), eine klassische Pankreatoduodenektomie (kPD) oder eine totale Pankreatektomie (TP) erhielten. Diese wurden in drei Gruppen eingeteilt. Die P+I+- Gruppe bestand aus Patienten mit Venenresektion (P+), bei denen eine pathohistologische Infiltration der PV oder SMV vorlag (I+). Fand sich bei durchgeführter Venenresektion keine portalvenöse Infiltration (I-), wurden die Patienten der P+I--Gruppe zugeordnet. Als Kontrollgruppe galten Patienten ohne Venenresektion (P-I-), welche zu denen der P+I+- Gruppe gematcht wurden. Die statistischen Analysen wurden mit dem R Softwarepaket durchgeführt. Das Signifikanzlevel wurde für alle Berechnungen auf α = 0,05 festgelegt. Ergebnisse: Insgesamt wurden 179 Patienten eingeschlossen. 113 erhielten eine portalvenöse Resektion. Davon hatten 36 (31,9%) eine pathohistologische Lumeninfiltration (P+I+), bei 77 (68,1%) lag dagegen keine Infiltration vor (P+I-). 66 Patienten ohne Venenresektion wurden zu den Patienten der P+I+-Gruppe gematcht (P-I-). Zwischen den drei Gruppen waren die meisten pathohistologischen Parameter vergleichbar. 17 Patienten (9,5%) wurden neoadjuvant therapiert, davon erhielten 16 eine Venenresektion (P+). Für das Gesamtüberleben konnten signifikante Unterschiede nachgewiesen werden (11,9 Monate [P+I+] vs. 16,1 Monate [P+I-] vs. 20,1 Monate [P-I-]; p=0,01). In der univariaten Überlebensanalyse konnte für den erhöhten präoperativen CA19-9 Wert, den Resektionsstatus (R), den Lymphknotenstatus (N), das Lymphknotenverhältnis (LNR), die mikroskopische Veneninvasion (V) sowie die pathohistologisch gesicherte Infiltration der PV/SMV ein negativer Einfluss nachgewiesen werden. In der multivariaten Analyse blieb die wahre Infiltration der PV/SMV als einziger signifikanter negativer Einflussfaktor auf das Gesamtüberleben erhalten (p=0,014). Die Inzidenz an Fernmetastasen war in der P+I+- Gruppe signifikant erhöht (75% [P+I+] vs. 45,8% [P+I-] vs. 54,7% [P-I-], p=0,01). Für ein Lokalrezidiv fanden sich dagegen keine Häufigkeitsunterschiede zwischen den Gruppen (p=0,96). Das mediane progressionsfreie Überleben war für Patienten der P+I+-Gruppe signifikant verkürzt (7,4 Monate [P+I+] vs. 10,9 Monate [P+I-] vs. 11,6 Monate [P-I-]; p=0,02). Die Lumeninfiltration der PV/SMV, die mikroskopische Veneninvasion (V), der präoperative CA19-9 Wert sowie der Differenzierungsgrad (G) waren negative Einflussfaktoren auf das progressionsfreie Überleben. In der multivariaten Analyse blieben die pathohistologisch gesicherte Infiltration sowie das Grading als negative unabhängige Einflussfaktoren nachweisbar. In 25% der Fälle manifestierte sich das Rezidiv initial in der Leber. Schlussfolgerung: Die pathohistologisch gesicherte Infiltration der PV/SMV ist ein unabhängiger Risikofaktor für das progressionsfreie und das Gesamtüberleben. Die Inzidenz an Fernmetastasen ist für die Patienten der P+I+-Gruppe erhöht. Eine potentiell kurative venöse Resektion kann den Einfluss der aggressiven Tumorbiologie und des fortgeschrittenen Krankheitsbildes nicht vollständig kompensieren. / Background. The present study aims to evaluate the longterm outcome and metastatatic pattern of patients who underwent an operation for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) with portal or superior mesenteric vein (PV/SMV) resection. Methods. Patients who underwent a pylorus preserving pancreaticoduodenectomy (PPPD), Whipple procedure (kPD) or total pancreatoduodenectomy (TP) between 2005 and 2015 were retrospectively analyzed. The patients were categorized in three subgroups. Those whom received a vein resection with pathohistological tumor invasion of the PV/SMV (P+I+) those at whom underwent vein resection but without pathohistological tumor invasion (P+I-) and lastly a third group (P-I-) matched to the P+I+ included patients without vein resection. Statistical analysis was performed using the R software package. The significance level for all calculations was set at α = 0.05. Results. The study cohort included 179 patients, 113 of whom underwent simultaneous PV/SMV resection. 36 patients (31,9%) had pathohistological tumor infiltration (P+I+), 77 (68,1%) did not (P+I-). 66 patients without vein resection (P-I-) were balanced by the P+I+ group. Most of pathohistological tumor characteristics were comparable between groups. 17 patients (9.5%) received neoadjuvant therapy, 16 of them were in vein resection group (P+). The study revealed differences in overall median survival (11.9 months [P+I+] vs. 16.1 months [P+I-] vs. 20.1 months [P-I-]; p=0.01). Univariate survival analysis shown negative consequences for CA19-9, resection margin (R), status of nodal metastasis (N), lymph node ratio (LNR), microvascular vein invasion (V) and true invasion of the PV/SMV. Multivariate survival analysis identified true invasion of the PV/SMV as the only significant, negative prognostic factor (p= 0.01). Whereas the incidence of local tumor recurrence was comparable (p=0.96), the proportion of patients with distant metastasis showed significant differences (75% [P+I+] vs. 45.8% [P+I-] vs 54.7% [P-I-]; p=0.01). The median time to progression were significantly shorter if the PV/SMV was infiltrated (7,4 months [P+I+] vs. 10,9 months [P+I-] vs. 11,6 months [P-I-]; p=0.02). Univariate progression analysis revealed significances for true invasion of the PV/SMV, microvascular vein invasion (V), CA19-9 and histologic classification (G). Multivariate progression analysis detected pathohistological invasion of the PV/SMV and histologic classification (G) as independent factors. Initial liver metastasis occurred in 25% of the patients. Conclusions. Pathohistological invasion of the PV/SMV is an independent risk factor for overall and progression free survival. Patients of P+I+-group had a higher incidence of distant metastasis, local progression is comparable. Even radical and complete resection cannot completely compensate for aggressive tumor biology and advanced disease. Modifiziert nach Mierke et al., 2016

Weltweit hat das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) unter den Krebserkrankungen die schlechteste Prognose. Aufgrund der unspezifischen Symptome wird die Erkrankung meist erst in einem lokal fortgeschrittenem Stadium diagnostiziert, wenn eine kurative Tumorresektion nicht mehr möglich ist und es bereits zur Metastasierung gekommen ist. Trotz intensiver klinischer Forschung wird mit bisherigen Therapieansätzen wie zum Beispiel Gemcitabin (auch in Kombination mit nab-Paclitaxel) nur eine geringfügige Verbesserung des medianen Überlebens erzielt. Diese Therapieresistenz gegenüber Gemcitabin wurde in in vitro Versuchen mit verschiedenen humanen PDAC-Zelllinien bestätigt. Die zusätzlich behandelte nichttumorigene Pankreasdukt-Zelllinie HDPE-E6E7 zeigte hingegen eine starke Sensitivität gegenüber dem Chemotherapeutikum. Ursächlich beteiligt an der generellen Resistenz dieser Tumore gegenüber Chemo- und Strahlentherapie sind verschiedene Apoptose-Evasionsmechanismen. Diese sind vor allem durch ein Ungleichgewicht pro- und antiapoptotischer Faktoren bedingt (Lowe 2004). Zusätzlich fördern KRAS-Mutationen, die nahezu universell in allen PDACs vorliegen, die Proliferation der Tumorzellen und unterstützen die Apoptose-Dysregulation durch eine verstärkte Expression antiapoptotischer Proteine. Nach umfangreichen Literaturrecherchen (Werner 2011a, Werner 2011b) wurden verschiedenste PDAC-Zelllinien hinsichtlich ihrer Expression von Apoptose-assoziierten Genen analysiert. Untersucht wurden diesbezüglich verschiedene humane PDAC-Zelllinien, aber auch Primärzellkulturen (PaCaDD-Zellen), die in unserem Labor per Outgrowth-Methode aus Patiententumorgewebe etabliert wurden. Ergänzend wurden murine Zelllinien analysiert, die aus einem genetischen PDAC-Mausmodell (KRASG12D; P53R172H; PDX1 CRE) stammen. Normiert bezüglich der Expression der HDPE-E6E7-Zellen wurde eine vielfältige, sehr heterogene Dysregulation von verschiedenen, mit der Apoptose assoziierten Proteinen festgestellt. Per siRNA-basiertem Knockdown wurden verschiedene Kandidatengene hinsichtlich ihrer funktionellen Bedeutung für die Zellproliferation und Apoptose-Induktion näher charakterisiert. In einem dynamischen Prozess wurde eine multimodale Therapie entwickelt, bei der fünf antiapoptotische Zielgene (BCLXL, FLIP, MCL1L, SURVIVIN und XIAP) kombiniert mit KRAS als zentralem Onkogen simultan in ihrer Expression inhibiert wurden. Ziel war es, hierdurch sowohl die extrinsische als auch intrinsische Apoptose zu normalisieren und eine möglicherweise durch Caspase-Inhibitoren blockierte Signaltransduktion zu ermöglichen. Ein zusätzlicher Knockdown von KRAS sollte einer Gegenregulierung dieser Therapie vorbeugen und die gesteigerte Proliferation der Tumorzellen unterbinden. Dieser so genannte SGS6-Therapieansatz zeigte in vitro in allen fünf getesteten humanen sowie in zwei murinen Zelllinien eine starke Apoptose-Induktion und Verminderung der Zellzahl. Durch Zweit-siRNAs wurde die spezifische Wirksamkeit der Knockdowns bestätigt und zelluläre off-target-Effekte wurden ausgeschlossen. Auch in vivo wurde in einem subkutanen Allograftmodell mit dem SGS6-Therapiekonzept eine starke Tumorreduktion erzielt. Die analoge Untersuchung der nichttumorösen Pankreasdukt-Zelllinie HDPE-E6E7 zeigte, dass die SGS6-Therapie deutlich spezifischer für die Krebszellen war verglichen zur Behandlung mit Gemcitabin.

Hintergrund: Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs könnten von der Protonentherapie (PT) profitieren, aufgrund ihres Potentials der Schonung von Risikoorganen. Jedoch führen die inter- und intrafraktionelle Beweglichkeit der Bauchspeicheldrüse zu hohen Unsicherheiten bei der Dosisapplikation und erfordern daher große Sicherheitssäume. Aufgrund des hohen Weichgewebskontrastes in der MRT und der Möglichkeit der Echtzeitbildgebung gewinnt die Unterstützung der Strahlentherapie durch die MRT stetig höheres Interesse. In der Translation von konventioneller Röntgen-geführter XT zur MR-geführten PT müssen Methoden zur Kontrolle der inter- und intrafraktionellen Organbeweglichkeit re-evaluiert, adaptiert oder neu entwickelt werden. Fragestellung/Hypothese: Für die interfraktionelle Bewegungskontrolle wurde die Hypothese aufgestellt, dass der neu entwickelte Flüssigmarker BioXmark®, injiziert in Pankreasgewebe, sichtbar in der MR-Bildgebung ist und verglichen zu üblich verwendeten soliden Markern die Bildartefakte reduziert. Für die intrafraktionelle Bewegungskontrolle wurde erwartet, dass ein Patienten-individuelles MR-kompatibles Korsett die atmungs-induzierte Pankreasbeweglichkeit reduziert, von Patienten mit Tumoren im Oberbauch gut vertragen wird und in die PT implementiert werden kann. Ein 4D MR-Linac Bewegungsphantom wurde für die Evaluierung der Geometrietreue und der Genauigkeit der Bewegungswiedergabe des genutzten diagnostischen 3.0 T MR Scanners verwendet. Es wurde erwartet, dass dieses Phantom für die Verwendung am diagnostischen MR Scanner implementiert werden kann und für die Qualitätssicherung von bewegungscharakterisierenden MR Pulssequenzen genutzt werden kann. Material und Methode: Die MR Eigenschaften von BioXmark® wurden in einer Phantomstudie durch MR Relaxometrie quantitativ analysiert und verglichen mit zwei Arten von soliden Marker. Des weiteren wurde die MR-Sichtbarkeit von BioXmark® das erste mal in ex vivo tumorösem Pankreasgewebe getestet für Markern dreier Größenkategorien (20/25 µL, 50/60 µL, 100 µL), injeziert mit jeweils drei verschiedenen Nadelgrößen (18 G, 22 G, 25 G). Ein 4D MR-Linac Bewegungsphantom wurde für den diagnostischen 3.0 T MR Scanner unserer Klinik kommissioniert und Programme für die automatische Evaluierung der 3D Geometrietreue und Genauigkeit der Bewegungscharakterisierung entwickelt. Drei Korsetts aus verschiedenen Materialien (PU, PE, 3DPE) wurden in Bezug auf die Verwendbarkeit in der PT untersucht. Des weiteren wurde der Effekt der Korsetts auf die Reduzierung der Pankreasbeweglichkeit bei einem gesunden Freiwilligen analysiert, mittels zeitaufgelöster 2D-cine MRT und respirationskorrelierter 4D-MRT in einem 1.5 T MR Scanner. Daraufhin wurde eine klinische Studie durchgeführt, die 13 Patienten mit Tumor im Oberbauch einschloss. Im Rahmen der Studie wurde der Effekt des verwendeten 3DPE Korsetts auf die Reduktion der Pankreasbeweglichkeit analysiert, mittels 2D-cine MRT und 4D-MRT in einem 3.0 T MR Scanner. Abschließend wurde die Patienten-Verträglichkeit bei Anwendung des Korsetts analysiert. Ergebnisse: Für BioXmark® wurde keine Korrelation zwischen der Intensität der Sichtbarkeit und Artefakte gefunden (RS = 0.0) und nur eine schwache Korrelation zwischen der Größe der Sichtbarkeit und Artefakte (RS = 0.4). Im Gegensatz dazu wurde für die soliden Marker eine lineare Abhängigkeit der Größe der Sichtbarkeit und Artefakte (RS = 0.99) und eine nicht-lineare Abhängigkeit zwischen der Intensität der Sichtbarkeit und Artefakte gefunden (RS = 0.964). Nach Injektion in drei ex vivo Pankreas-Resektionspräparate war BioXmark® als Hypointensität in sowohl T1- als auch T2- gewichteten MR Bildgebung sichtbar. Marker aller drei getesteten Größenkategorien waren in klinisch verwendeten MR Sequenzen detektierbar. Jedoch führte eine diffuse Gelierung oder Injektion zu nah am Geweberand zur Minderung der Detektierbarkeit. Dies hatte zur Folge hatte, dass 4 von in Summe 17 Markern in der MR-Bildgebung nicht erkennbar waren. Das MR-Linac Bewegungsphantom wurde erfolgreich am diagnostischen 3.0 T MR Scanner kommissioniert. Eine Fixierungs- und Positionierungshilfe wurde entwickelt und konstruiert, die eine sichere und reproduzierbare Positionierung des Aktuators und des Phantoms (< 0.4mm) ermöglichte. Ein Programm zur automatischen Verzerrungsanalyse wurde entwickelt, basierend auf einer Referenz-CT Aufnahme. Die Auswertung einer klinisch verwendeten 3D GRE Sequenz offenbarte eine maximale Verzerrung von 1.3mm in einem elliptischen Zylindervolumen von 15×23×6 cm³. Das Referenz-CT offenbarte zusätzlich einen Abweichung der eingestellten Targetbeweglichkeit in AP/LR Richtung. Kontrastreiche und geometrisch korrekte 2D-cine MR Bilder des sich bewegenden Phantom-Targets konnten aufgenommen werden. Ein Programm für ein automatisiertes Target-Tracking wurde entwickelt, welches eine hohe Genauigkeit der bewegungscharakterisierenden Sequenzen bestätigte (< 0.2mm in 2D-cine MRT, < 0.3mm in 4D-MRT). Eine vergleichbare Reduzierung der respirationsbedingten Pankreas-Bewegung von 46%–56% (7.7mm – 9.4 mm) wurde für die drei getesteten Korsetts gefunden. Die Materialanalyse führte jedoch zum Ausschluss des PU Korsetts für die Verwendung in der PT, aufgrund der gravierenden Heterogenität des Korsettmaterials. Das 3DPE Korsett wurde als für die PT implementierbar bewertet, wobei eine direkte Integration in der PT Planung mit der klinisch verwendeten Hounsfield-SPR Übersetzungstabelle möglich war. Das 3DPE Korsett wurde für 13 Patienten mit Tumor im Oberbauch in den PT Arbeitsablauf integriert, in welchem das Korsett von den Patienten gut toleriert wurde. Die MR-basierte Analyse der respirationsbedingten Pankreasbewegung in 9 Patienten mit und ohne Korsett ergab eine Reduzierung der Beweglichkeit um 37% (~3.3 mm). Schlussfolgerungen: BioXmark® und das entwickelte 3DPE Korsett wurden als verwendbar für die MR geführte PT bewertet. BioXmark® war in der MR-Bildgebung als Hypointensität sichtbar, unabhängig von der verwendeten MR Pulssequenz, solange die Markergröße die Voxelauflösung überschritt. Die MR-Sichtbarkeit von BioXmark® sollte jedoch in vivo getestet werden, da sich dort die Gelierung unterscheiden könnte und dementsprechend die Sichtbarkeit beeinflussen könnte. Das MR-Linac Bewegungsphantom kann in Zukunft für QA von bewegungscharakterisierenden Pulssequenzen des diagnostischen MR Scanners verwendet werden. Dies ist empfohlen, wann immer neue Pulssequenzen implementiert werden. Das entwickelte Korsett reduziert die respirationsbedingte Pankreas-Beweglichkeit in Patienten mit Tumor im Oberbauch um ~37% und kann in Zukunft für die MR geführte PT verwendet werden. Die Studie offenbarte jedoch auch, dass eine erhebliche Anzahl an Patienten nicht von der Verwendung eines Korsetts profitiert, aufgrund ihrer initial geringen Beweglichkeit bei freier Atmung (< 6 mm). Schlussfolgernd ist eine vorherige Einschätzung der Beweglichkeit jedes individuellen Patienten bei freier Atmung zu empfehlen, bevor eine Entscheidung über die Implementierung des Korsetts in der PT getroffen wird.

Ziel einer Definition der Resektabilität von Pankreaskarzinomen ist die Beschreibung von Kriterien, welche eine potentielle R0-Resektion ermöglichen. Wenngleich es zur Frage der Resektion bei positiven regionären Lymphknoten keine kontrollierten Studien gibt, ist weltweit die Resektion bei regionären Lymphknotenmetastasen Standard. Positive interaortokavale Lymphknoten stellen trotz Klassifikation als Fernmetastasen (M1) keine absolute Kontraindikation zur Resektion dar. Die mesenteriko-portale Venenresektion bei Verdacht auf Tumorinfiltration ist ein sicheres Verfahren. Sie hat keinen negativen Einfluss auf Morbidität, Mortalität und Überleben. Die En-bloc-Resektion der Arteria hepatica und der Arteria mesenterica superior wird sehr kontrovers diskutiert und sollte nur in Einzelfällen erwogen werden. Bei den meist fortgeschrittenen Karzinomen des Pankreaskorpus und -schwanzes kann durch eine En-bloc-Resektion des Truncus coeliacus eine höhere R0-Resektionsrate erreicht werden. / Pancreatic Cancer: Criteria and Limits of Resectability The aim of defining the resectability of pancreatic cancer is to determine the indication for potential R0 resection. Despite the absence of controlled trials, tumor resection in patients with regional lymph node involvement is a standard procedure worldwide. The involvement of interaortocaval lymph nodes is not an absolute contraindication for resection, although they are classified as distant metastasis (M1). Major pancreatic surgery can be safely combined with en-bloc resection of mesenteric, portal and splenic veins. Postoperative morbidity and mortality and long-term survival in patients with vein resection are comparable with those of patients without vein resection. The role of arterial en-bloc resection of the hepatic artery and the superior mesenteric artery is highly controversial and should be considered only in selected patients. For patients with locally advanced cancer of the body and tail of the pancreas distal pancreatectomy with en-bloc celiac axis resection offers an improved R0 resection rate. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

No description available.

Das Pankreaskarzinom hat bei steigender Inzidenz eine äußerst schlechte Prognose und ist häufig bei Diagnosestellung nicht mehr kurativ operabel. Die laserinduzierte Thermotherapie (LITT) gewann in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung als ein minimal invasives Verfahren zur perkutanen Ablation von parenchymatösen Tumoren. Dabei ist die Magnetresonanztomographie (MRT) eine Methode, mit der eine präzise Prozesskontrolle der Thermoablation und eine suffiziente Erfolgskontrolle zur Verfügung stehen. Ziel der vorliegenden Studie war es, im Tierexperiment die Anwendung der LITT zur Ablation von Pankreasgewebe am Schwein zu erproben, sowie die Möglichkeiten der MRT als Online-Monitoringverfahren mit Hilfe einer histopathologischen Korrelation zu untersuchen. Dazu wurde an 15 Läuferschweinen das Pankreas einer perkutanen laserinduzierten Thermotherapie mit einer Leistung von 5, 10 und 20 Watt sowie zwei mal 5 Watt in Multiapplikatortechnik unter MRT Prozesskontrolle unterzogen. Anschließend wurde das Pankreasgewebe histologische aufgearbeitet und die magnetresonanztomographisch detektierten Läsionen histopathologisch korreliert. Das Auftreten einer schwerwiegenden Komplikation wie einer generalisierten Pankreatitis, Peritonitis oder Blutung wurde nicht beobachtet. Die durchgeführten Korrelationsanalysen zeigen eine hohe Übereinstimmung zwischen magnetresonanztomographisch dokumentiertem Thermoeffekt und histopathologisch verifizierter thermisch induzierter Nekrose. Interessanterweise wurden bei Anwendung von zwei Lasern niedriger Leistung in Multiapplikatortechnik, im Vergleich zur Anwendung von einem Laser mit höherer Leistung, größere Nekrosen induziert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die LITT ein geeignetes und sicheres minimalinvasives Verfahren zur Ablation von Pankreasparenchym unter MRT-Monitoring ist. Weiterführende Untersuchungen zur Durchführbarkeit und Ermittlung der Genauigkeit der MRT als Monitoringverfahren sind erforderlich. / Pancreatic carcinoma has an increasing incidence and a poor prognosis. Frequently at diagnosis pancreatic tumors are surgically unresectable. Laser-induced thermotherapy has become an area of considerable interest during the past few years as a minimally invasive method for percutanous ablation of parenchymatous tumors. With magnetic resonance imaging (MRI) an accurate process control of thermocoagulation and a sufficient control of performance are possible. Control of carcinoma growth of is still a problem. Therefore the aim of this study was to investigate the application of laser induced thermotherapy for ablation of pancreas in a porcine model and the possibility of MRI as an online-monitoring with histopathologic correlation. Laser applicators with energy of 5, 10, 20 and two lasers of 5 watt were placed in the pancreas of 15 female pigs. After sacrifice a pathological examination was performed and histological lesions were correlated with magnetic resonance detected lesions. No serious adverse event like generalized pancreatitis, peritonitis or bleeding was observed. Correlation analysis showed a high correspondence between magnetic resonance documented thermoeffects and histopathologic verified lesions. Thermally induced lesions were best visualised on contrast-enhanced T1-weighted images. Interestingly application of two lasers with each 5 watt, greater lesions were generated than on application of one laser with higher energy. Over a period of 7 days increasing inhomogeneity and contraction of lesions were observed. Our results show that laser-induced thermotherapy of pancreatic tissue was feasible in this porcine model, and online monitoring was practicable. Further studies are necessary to increase the accuracy of online MR imaging of thermal effects.

Die Mehrzahl der Patienten mit einem duktalen Pankreaskarzinom weist bei Diagnosestellung ein fortgeschrittenes Tumorstadium auf. Da die Chemo- und die Strahlentherapie nur geringe Ansprechraten bei gleichzeitig starken Nebenwirkungen zeigen, ist die Entwicklung neuer nebenwirkungsarmer Therapiekonzepte erforderlich. Zur Evaluierung neuer medikamentöser Behandlungskonzepte etablierten wir das Tumordell eines N-Nitrosobis-2-oxopropylamin (BOP)-induzierten duktalen Pankreaskarzinoms des Syrischen Hamsters, welches morphologisch und biologisch dem humanen Pankreaskarzinom sehr ähnlich ist. Um fortgeschrittene Tumorstadien zu simulieren hoben wir die in diesem Tiermodell auftretende Lebermetastasierungsrate von 30-35% auf 90% durch eine diätetische Modifikation an, indem der Rohfettanteil von 3,5% im Hamsterstandardfutter auf 21,4% erhöht wurde. Die führenden Komponenten waren dabei Linolsäure und Linolensäure. Da die gesteigerte Lebermetastasierung durch die Anhebung des Rohfettanteils bedingt war und eine Steigerung des oxidativen Stresses durch Nitrosamine, wie BOP, bekannt ist, untersuchten wir ferner den Einfluß auf die intra- und extrametastatische Lipidperoxidation. Unter der Therapie mit dem Somatostatin-Analogon Octreotid und dem Östrogenantagonisten Tamoxifen zeigte sich, daß Tamoxifen keinen Einfluß auf das Wachstum und die Lebermetastasierung hat. Hingegen verringerte Octreotid in Einzel- und Kombinationstherapie gleichermaßen das Lebermetastasenwachstum. Darüberhinaus führte Octreotid bei gleichzeitiger Hochfetternährung zu einer Erniedrigung der extrametastatischen und einer Erhöhung der intrametastatischen hepatischen Lipidperoxidation. Über diese beiden Mechanismen führt Octreotid möglicherweise zu einer Inhibition des Wachstums der Lebermetastasen. Hierbei scheint es sich nicht um einen rezeptorvermittelten Effekt handeln, da in metastasenfreien Leberanteilen keine Somatostatinrezeptoren nachweisbar waren. Demgegenüber könnte es sich bei der Octreotid-bedingten intrametastatischen Steigerung der Lipidperoxidation um einen direkten, rezeptorvermittelten Effekt handeln, da intrametastatisch Somatostatinrezeptoren nachgewiesen wurden. Unter der Therapie mit Vitamin A und E wurde die Lebermetastasierung beim Pankreaskarzinom erniedrigt. Biochemisch war unter der Behandlung mit den Vitaminen A, C und E die Aktivität der antioxidativen Schutzenzyme GSHPX und SOD erhöht, sowie die hepatisch Lipidperoxidation (TBARS) intra- und extrametastatisch erniedrigt. Ferner untersuchten wir den Einfluß der hochselektiven Cyclooxigenase-II- (Celebrex) und der 5-Lipoxygenase-Inhibition (Zyflo) des Eicosanoidstoffwechsels auf das Tumorwachstum des Pankreaskarzinoms. Während die Einzeltherapie mit Celebrex oder Zyflo keinen Einfluß auf die Inzidenz, Anzahl oder Größe von Lebermetastasen hatte, wurden alle 3 Parameter durch die Kombinationstherapie erniedrigt. Darüberhinaus war die hepatische Aktivität der Lipidperoxidations-Schutzenzyme intrametastatisch unter der Kombinationstherapie nicht erhöht. Dies führte zu einer Steigerung der intrametastatischen Lipidperoxidation, die wahrscheinlich für Membranschäden von Metastasenzellen mitverantwortlich ist, und über einen Verlust von Zellintegrität zum Zelltod führt. / At the time of diagnosis the majority of patients with ductal pancreatic cancer suffers from advanced tumor stages. Since present adjuvant therapies show strong side-effects and only decrease tumour growth in very few patients, the development of new therapeutic concepts seems urgent. In order to evaluate new therapeutic strategies we established a tumour model of N-nitrosobis-2-oxopropylamin (BOP) induced ductal pancreatic cancer in Syrian Hamster, which is equal to human cancer in morphological and biological aspects. Accordingly we increased the incidence of liver metastasis from 30-35% to 90% by diatetic modification elevating raw fat content from 3,5% zu 21,4% with important components linolenic and linol acid. Furthermore we evaluated the impact of increased raw fat content and oxidative stress, caused by nitrosamines, on intra- and extrametastatic lipidperoxidation. Evaluating the effect of the somatostatin analogue Octreotide and the estrogen antagonist Tamoxifen we observed that Tamoxifen did neither influence tumour growth nor liver metastasis while Octreotide decreased liver metastasis in single and combined therapy. Moreover Octreotide significantly decreased extrametastatic lipidperoxidation and increased intrametastatic lipidperoxidation. Probably inhibition of growth of liver metastasis was caused by these mechanisms. This effect seems not to be mediated by somatostatin receptors since we did not detect any receptors in non-metastatic hepatic tissue. However, intrametastatic increase of lipidperoxidation might directly be receptor-mediated, since we proved somatostatin receptors in liver metastasis. Therapy with Vitamine A and E decreased liver metastasis in pancreatic cancer. Biochemically activity of lipidperoxidation protective enzymes GSHPX and SOD was increased by Vitamine A, C and E while hepatic lipidperoxidation was decreased intra- and extrametastically. Furthermore we analysed the impact of selective cyclooxigenase-II- (Celebrex) and 5-lipoxygenase-inhibition (Zyflo) of eicosanoid metabolism on tumor growth in. While single therapy with Celebrex or Zyflo did not influence incidence, number or size of liver metastasis, these parameters were decreased by combined therapy. Moreover hepatic activity of lipidperoxidation protective enzymes was not increased intrametastatically by combined therapy. Thus intrametastatic lipidperoxidation increased and probably caused damage of membranes and apoptosis of metastatic cells.