Deep brain stimulation (DBS) is a potent symptomatic therapy for Parkinson’s disease, but it is debated whether it causes or prevents neurodegeneration. We used serum neurofilament light chain (NFL) as a reporter for neuronal damage and found no difference between 92 patients with chronic STN-DBS and 57 patients on best medical treatment. Serum NFL transiently increased after DBS surgery whereas the initiation of STN stimulation did not affect NFL levels, suggesting that DBS surgery can be associated with neuronal damage whereas stimulation itself is not.

Gleichgewichtsstörungen und Stürze gehören zu den wichtigsten Symptomen der Parkinson Krankheit (PD). Bei jungen PD-Patienten werden diese Probleme durch Nebenwirkungen der Medikation zusätzlich verstärkt. Aufgrund des noch sehr limitierten Verständnisses der zugrunde liegenden Mechanismen, die zum erhöhten Sturzrisiko bei jungen PD-Patienten beitragen, mangelt es derzeit an alternativen und effektiven bewegungsbasierten Therapien, um diese Sturzgefahr zu verringern. Diese Arbeit zielt darauf ab, solche Mechanismen zu identifizieren und eine effektive Methode zur Früherkennung des Sturzrisikos bei jungen PD-Patienten zu entwickeln. Es wurde der Beitrag der zentralen und peripheren neuromuskulären sowie sensomotorischen Fähigkeiten, dynamischen Stabilitätskontrolle und Anpassungsfähigkeit der Fortbewegung auf die Sturzrate junger PD-Patienten mittels eines Vergleichs zwischen gesunden Probanden und jungen PD-Patienten mit und ohne Sturzerfahrung (Fallers vs. Non-Fallers) untersucht. Der Vergleich zeigte, dass die PD-Fallers zentral begründete Defizite in der Muskelkraft ihrer Beinstrecker aufwiesen sowie eine verringerte Abfangleistung nach simulierten Vorwärtsstürzen. Die Parameter „Muskelkraft“ und „Annäherung an die vordere Stabilitätsgrenze“ identifizieren gemeinsam 90% der Fälle junger PD-Faller. PD-Patienten zeigten auch eine uneingeschränkte prädiktive Anpassungsfähigkeit auf Gangstörungen, aber ein weniger stabiles Gangmuster und weniger effektive reaktive Antworten auf wiederholte Gangstörungen im Vergleich zu Kontrollpersonen. Diese Arbeit stellt relevante Informationen dar, die für die Entwicklung von alternativen nicht-medikamentösen Therapien zur Reduzierung des Sturzrisikos bei jungen PD-Patienten nützlich sind. Darüber hinaus wurde eine akkurate Methode zur Früherkennung von jungen PD-Patienten mit einem erhöhen Sturzrisiko erarbeitet. Diese Patienten könnten von Training der Beinstrecker und der dynamischen Stabilität profitieren. / Postural instability and falls are some of the main symptoms associated with the Parkinson`s disease (PD). In early-onset patients (diagnosed before the age of 51) these problems are worsened by medication-related side-effects. There is a lack of effective exercise-based training interventions to reduce the risk of falling due to our limited understanding of the underlying mechanisms contributing to falls in early-onset PD. The present thesis aims to identify those mechanisms responsible for falls and to develop a sensitive method of assessment for the early discrimination of patients at risk of falling in early-onset PD. We investigated the contribution of central and peripheral neuromuscular and sensory-motor capacities, dynamic stability control and locomotor adaptability to the increased risk of falling in young PD patients by means of comparing healthy controls and early-onset PD fallers and non-fallers. The comparison revealed that PD fallers have central originated deficits in leg extensors` muscle strength - evidenced by increased antagonistic moments and activation deficit of the agonists - and a reduced increase of the base of support in response to simulated forward falls, both resulting in decreased recovery performance. The factors “muscle strength” and “approach to the anterior limit of stability” together could correctly classify 90% of the PD fallers. In addition, while young PD patients showed unaltered predictive adaptability to gait perturbations, they exhibited less stable gait patterns and less effective reactive responses to repeated gait perturbations compared to controls. This thesis provides relevant information for the development of alternative non-medication based therapies aiming to reduce falls in early-onset PD and an accurate assessment tool for the early identification of young patients at a high risk of falling. These patients may benefit from leg-extensors'' strengthening and dynamic stability training.

Die posturale Instabilität zählt zu den am meisten beeinträchtigenden Symptomen der Parkinson-Krankheit. Die Störung der motorischen Gleichgewichtskontrolle ist progressiv im Verlauf und weder durch medikamentöse noch durch operative Methoden zufriedenstellend einzudämmen. In der Bewegungstherapie werden häufig Gleichgewichtsübungen empfohlen, um ein Fortschreiten der körperlichen Einschränkungen zu verringern. Der aktuelle wissenschaftliche Stand lässt allerdings eine Einschätzung zur Effektivität von Gleichgewichtstraining bei Parkinsonpatienten kaum zu. Dies ist u. a. auf einen Mangel an geeigneten Testverfahren zur Beurteilung der posturalen Instabilität zurückzuführen. In der vorliegenden Untersuchung wurden die Auswirkungen eines 12-wöchigen Gleichgewichtstrainings bei Parkinsonpatienten auf die posturale Stabilität in einem umfassenden Testdesign, bestehend aus alltagsmotorischen, biomechanischen und subjektiven Testverfahren evaluiert. In nahezu allen eingesetzten Testverfahren zeigte sich ein mehr oder weniger deutlicher Trend zu einer Verbesserung der posturalen Stabilität. Durch den Einsatz einer Testbatterie konnte somit insgesamt von einem positiven Einfluss eines Gleichgewichtstrainings auf die posturale Stabilität von Parkinsonpatienten ausgegangen werden. Weiterhin werden zahlreiche positive Nebeneffekte bzgl. der allgemeinen Fitness, der psychischen und sozialen Situation durch ein zielgerichtetes Gruppentraining unter geschulter Anleitung vermutet.

Bis heute ist die Ätiopathogenese der Parkinson Krankheit noch nicht geklärt. Verschiedene Abweichungen im Stoffwechsel von Betroffenen konnten zwar detektiert werden (z.B. Komplex I-Mangel, erhöhte Eisen- und 8-OHdG Werte im Gehirn), aber bis heute gibt es keine eindeutigen Hinweise, wodurch es zur Entstehung der Krankheit kommt. Da es am wahrscheinlichsten ist, dass die Krankheit multifaktoriell bedingt ist, könnten auch Mutationen der mitochondrialen DNA eine wichtige Rolle spielen. Entscheidende Hinweise darauf lieferten Experimente mit Cybrid–Zellen. Bisherige Screeninguntersuchungen des mitochondrialen Genoms konnten allerdings noch keine eindeutigen krankheitsspezifischen Mutationen nachweisen. Die Theorie, dass oxidativer Stress in Verbindung mit der Parkinsonschen Krankheit stehen könnte, fand Unterstützung, als signifikant erhöhte Produkte der Lipidperoxidation (Malondialdehyd, Lipidhydroperoide) in der Substantia nigra (Dexter et al., 1989 b, 1994) und ein abnormaler Eisenstoffwechsel in den Basalganglien des Gehirns (Dexter et al., 1987; Dexter et al., 1989a; Cadet, 2001; Hirsch et al., 1991) einiger Patienten nachgewiesen worden. Erhöhte Eisenwerte in Neuromelaninaggregationen, sowie verringerte Ferritinspiegel unterstützen diese Untersuchungen (Cadet, 2001; Dexter et al., 1987, 1989b; Riederer et al., 1989; Sofic et al., 1988). Besonders anfällig für reaktive Sauerstoffverbindungen im Gehirn ist die Substantia nigra. Zum einen kommt es während des Dopaminstoffwechsels zur Freisetzung von Wasserstoffperoxid, des weiteren enthält sie Neuromelanin, welches selektiv Metalle (z.B. Eisen) bindet. Reduziertes Eisen kann mit Wasserstoffperoxid via Fentonreaktion reagieren und das äußerst schädliche Hydroxylradikal bilden (Klein & Ackerman, 2003). Die Menge der in den Mitochondrien frei werdenden Radikale ist von einer Reihe von verschiedenen Faktoren abhängig. Umwelteinflüsse und Ernährungsfaktoren spielen dabei eine ebenso wichtige Rolle, wie der mitochondriale Stoffwechsel selbst (Adachi et al., 1993; Simic, 1991; Menegon et al., 1997). Als ein Biomarker für den oxidativen Stress hat sich in den letzten Jahren 8-Hydroxy-2’-deoxyguanosin (8-OHdG) etabliert, welches als Folge von Angriffen des Hydroxyl-Radikals auf die Doppelbindungen der DNA-Basen am häufigsten gebildet wird (Simic, 1991; Dizdaroglu et al., 1991, Kasai, 1997). 8-OHdG ist in der Lage sich mit Adenin zu paaren (ca. 1% der Fälle), was wiederum bei der nächsten Replikation zu einer Transversion von Guanin zu Thymin führt (Richter, 1992; Croteau & Bohr, 1997).