El cáncer de piel constituye el tumor maligno más frecuente en la raza blanca. Se ha descrito un aumento de su incidencia a nivel mundial. Si bien las causas de dicho incremento no son del todo conocidas parece que los cambios en los hábitos de exposición solar y la mejor atención sanitaria han contribuido a la creciente incidencia. Los objetivos de este trabajo fueron proporcionar un análisis epidemiológico de los principales tumores de la piel siguiendo la clasificación de la OMS: carcinoma escamoso y carcinoma basocelular (tumores queratinocíticos), melanoma (tumores melanocíticos), linfoma cutáneo (tumores hematolinfoides). Finalmente se englobaron los tumores neurales, los anexiales y los de tejidos blandos en un único grupo por su baja frecuencia, denominado “tumores cutáneos raros”. En este grupo se estudió el carcinoma de células de Merkel. Se realizó la recogida, análisis e interpretación de los datos de cáncer de piel del Registro Poblacional de Cáncer de Girona desde 1994-95 a 2006-07. Entre 1994 y 2007 se detectó un aumento importante de la incidencia del cáncer cutáneo no melanoma. El incremento fue más importante para el carcinoma escamoso que para el carcinoma basocelular, para los mayores de 64 años y para las mujeres. En los últimos 20 años la incidencia del melanoma aumentó a un ritmo más rápido que el de cualquier otra neoplasia en Cataluña. Se situó en el catorceavo y octavo cáncer más frecuente en los hombres y las mujeres, respectivamente (1,40% y 2,80% del total de casos de cáncer). La tendencia de su mortalidad se mantuvo estable. La incidencia del melanoma in situ también se incrementó, y de una forma mucho más marcada que la del melanoma invasivo. El porcentaje de incremento anual para los hombres fue del 11,51%, siendo para las mujeres del 11,43%. La distribución de los linfomas cutáneos en nuestra población fue similar a la observada en Estados Unidos y Europa: 81,4% linfomas de células T y 18,5% linfomas de células B. El linfoma de la zona marginal (el 11% de todos los linfomas) fue la entidad más frecuente dentro de los linfomas B. Los pacientes con linfoma B presentaron peor pronóstico que los pacientes con linfoma T. De 1995 a 2005 se diagnosticaron 19 casos de carcinoma de células de Merkel con una tasa ajustada a la población estándar mundial de 1,3 casos por millón de personas-año. La incidencia fue más alta en hombres (1,5) que en mujeres (1,1), con una relación de 1,3:1. La localización más frecuente fue la cabeza (79% de todos los casos). La mayoría de casos afectaba a personas mayores de 65 años (94,7%). La supervivencia observada fue del 31,2% y la relativa del 47%. / Skin cancer is the most common malignant tumor in whites. The incidence of skin cancer have increased worldwide. While the causes of this increase are not fully known seems that changes in sun exposure habits and better health care have contributed to the increasing incidence. The objectives of this study were to provide an epidemiological analysis of major skin tumors following the WHO classification: squamous cell carcinoma and basal cell carcinoma (keratinocytic tumors), melanoma (melanocytic tumors), cutaneous lymphoma (hematolymphoid tumors). Eventually encompassed neural tumors, adnexal tumors and soft tissue tumors in a single group because of its low frequency, called "rare skin tumors." This group studied the Merkel cell carcinoma. We performed the collection, analysis and interpretation of skin cancer data from Girona Cancer Registry from 1994-95 to 2006-07. Between 1994 and 2007 we detected a significant increase in the incidence of nonmelanoma skin cancer. The increase was more significant for squamous cell carcinoma than for basal cell carcinoma, for over 64 years and for women. During the past 20 years the incidence of cutaneous malignant melanoma increased at a faster rate than any other malignancy in Catalonia. The melanoma was located on the fourteenth and eighth most common cancer in men and women, respectively (1.40% and 2.80% of total cancer cases). The trend of mortality remained stable during this period. The incidence of melanoma in situ also increased, and in a much more marked than that of invasive melanoma. The annual percentage increase for men was 11.51%, while for women of 11.43%. The distribution of cutaneous lymphomas in our population was similar to that observed in the U.S. and Europe: 81.4% T-cell lymphomas and 18.5% B-cell lymphomas. The marginal zone lymphoma (11% of all lymphomas) was the most frequent in B-cell lymphomas. B-cell lymphoma patients had worse prognosis than patients with T-cell lymphoma. From 1995 to 2005 we diagnosed 19 cases of Merkel cell carcinoma with a rate adjusted to standard world population of 1.3 cases per million person-years. The incidence was higher in men (1.5) than women (1.1), with a ratio of 1.3:1. The most common location was the head (79% of all cases). Most cases affect people over 65 years (94.7%). Observed survival was 31.2% and relative survival was 47%.

Tesi realitzada a l'Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) - Hospital Clínic / La radiación ultravioleta (RUV) juega un papel fundamental en el desarrollo de lesiones melanocíticas adquiridas, benignas y malignas, siendo al igual que la presencia de nevus, los principales factores de riesgo para el desarrollo de melanoma. Asimismo, las nuevas clasificaciones moleculares del melanoma han suscitado un creciente interés por el papel etiopatogénico de la RUV. A pesar de los revolucionarios avances en terapéutica, la prevención continúa siendo la pieza clave de la lucha contra el melanoma. Los fotoprotectores han tenido un gran impacto en la prevención del daño fotoinducido en queratinocitos, sin embargo su papel en la protección del daño melanocítico no está totalmente establecido. Esta tesis se presenta en formato de tres publicaciones científicas. El primer trabajo es un estudio retrospectivo de melanomas en extremidades, puesto que se consideran un tipo de melanoma estrechamente relacionado con la exposición solar intermitente. Se caracterizaron dermatoscópica e histológicamente 36 casos incipientes, tumores clínicamente indistinguibles de lesiones melanocíticas benignas (nevus), aportando nuevas particularidades que mejoran su diagnóstico precoz y abren nuevas hipótesis sobre la etiopatogenia de un tipo de melanoma potencialmente prevenible. El segundo trabajo presenta el diseño de un método de estudio mediante la reproducción in vivo de los efectos agudos de la RUV en la piel y en lesiones melanocíticas benignas (nevus). De forma pionera en la literatura científica, esta innovación ha supuesto un modelo para testar en condiciones reales, el posible papel de la fotoprotección tópica sobre lesiones melanocíticas. En el tercer trabajo, y en base al modelo previamente publicado, se presenta un estudio prospectivo intervencional que compara los efectos foto-inducidos en lesiones melanocíticas protegidas mediante una barrera física, mediante un fotoprotector en crema o sin protección. Se demuestra por primera vez, que no todos los efectos biológicos de la RUV se pueden evitar mediante una correcta protección local, el fotoprotector en crema puede evitar la mayoría de cambios inducidos, pero no todos, puesto que existen ciertos efectos biológicos en áreas protegidas. Asimismo, se detectan efectos histológicos y moleculares en todas las lesiones irradiadas, a pesar de que en algunos casos no había cambios evidenciables clínica ni dermatoscópicamente, es decir de forma sorprendente se demuestran cambios inducidos por la RUV “no visibles”, y sólo evidentes a nivel molecular. En conclusión, la interacción entre la RUV y las lesiones melanocíticas y melanoma es compleja, y no solo relacionada con las vías pigmentarias celulares. A pesar de que la prevención primaria mediante una correcta fotoprotección es primordial, en base a nuestra experiencia, la detección precoz y extirpación de lesiones potencialmente malignas sería la estrategia más eficiente para mejorar la prevención y el pronóstico de melanoma en nuestro medio. / Ultraviolet radiation (UVR) plays an important role in the development of acquired melanocytic lesions. Together with number of nevi they are the main individual markers for melanoma risk. Recent melanoma molecular classifications have increased the interest in UVR and melanoma ethiopathogenics. Moreover, despite the revolutionary therapeutic development of new drugs, prevention continues to be the most efficient strategy to deal with melanoma. Photoprotection and sunscreen creams have demonstrated an important role in the prevention of photodamage in keratinocytes, however their role in melanocytes damage has not been totally established. The first publication presented here is a retrospective study on melanoma on the limbs, since they are considered one of the types of melanoma more related to non-chronic sunexposure. We have reviewed the dermoscopic and pathologic features of 36 early cases, clinically similar to other nevi. New insights about melanomagenesis and early detection are discussed. The second publication describes the development of a human model to study the in vivo induced effects of a controlled unique dose of UVR on melanocytic lesions. For the first time in the literature, this innovation has allowed us to suggest a model to reproduce the supposed protective role of sunscreens under real conditions. The third publication shows a prospective study based on the previously developed model, to demonstrate the clinical, dermoscopical, pathological and immunohistochemical effects produced by UVR-B irradiation on melanocytic nevi. By means of this methodology we could compare the UVR induced effects on non-protected halves of nevi, with protected halves, either by physical barrier or by sunscreen. Despite the fact that several biological effects after UVR were not visible, ie. neither erythema, nor pigmentation, nor dermoscopic changes, all lesions showed some histological and molecular effects. Furthermore, not all the UVR effects were avoided by topical protection, some differences were observed in protected parts of the nevi, and surprisingly sunscreen cream seemed to appear less effective in avoiding inflammation and melanocytes activation than a physical barrier. In conclusion, interaction between UVR and melanocytic lesions and melanoma is complex, and not only related to pigmentary traits. Although primary prevention by means of sun-avoidance and proper photo-protection is crucial, early detection of potentially malignant melanocytic lesions seems to be the most efficient strategy to improve the prevention and prognosis of melanoma in our population.

Los hallazgos histopatológicos fundamentales en la psoriasis sonuna hiperplasia epidérmica y un infiltrado linfomononuclear dérmico, conexocitosis hacia la epidermis. También se observan cambios vasculares,probablemente secundarios factores angiogénicos producidos por célulasdel infiltrado o por los queratinocitos y un infiltrado por polimorfonucleares.La mayoría de autores aceptan que es una enfermedad hereditaria, sobrela que actuarían como desencadenantes fenómenos inmunológicos, traumatismos,la ingesta de determinados fármacos, o el estrés.No se conoce bien si la alteración genética se localiza a nivel delcontrol de la proliferación del queratinocito (teoría clásica) -en cuyo caso loscambios dérmicos (infiltrado y vascularización) serían secundarios a laliberación de mediadores por el queratinocito, la exocitosis a factores quimiotácticosy moléculas de adhesión derivadas de los mismos y los tratamientosactuarían frenando la actividad mitótica de las células epidérmicas;o bien si el defecto básico reside en el sistema inmune (teoría inmune) -según la cual la hiperplasia epidérmica sería secundaria a la liberación decitocinas hiperproliferativas por parte de las propias células CD4+ o porotros inmunocitos y los tratamientos actuarían como inmunomoduladores-.Esta última teoría ha cobrado un gran interés en los últimos años, especialmentepor el papel de la ciclosporina A en el tratamiento de la psoriasis.Con el fin de determinar si es más precoz la activación/proliferacióndel queratinocito o la activación/proliferación de las células del infiltrado sehan estudiado lesiones incipientes y el borde de lesiones en actividadhabiéndose obtenido resultados contradictorios.Desde hace años se sabe que la hiperplasia epidérmica en la pso-riasis es secundaría a la hiperproliferación del queraíinocito, la cual se ca-racteriza por un aumento del número de células germinativas en fase deproliferación (100% vs 60% según una técnica de timidina tritiada) y de lafracción de crecimiento de la epidermis (56.1±18,6% vs 5.2±1%). También seha detectado un aumento del índice de captación de la ^H-timidina, delnúmero de mitosis y del número de células en fase cíclica. La piel sana delos pacientes con psoriasis también presenta características hiperproliferati-vas.La hiperproliferación epidérmica en la psoriasis se debe a la entradade células que estaban en fase latente (GQ) a fase cíclica, las cuales puedenponerse de manifiesto mediante la tinción con Ki-67, Ac monoclonal quereacciona con un Ag nuclear expresado por las células en fase Gj tardía, S,My Q>2 Tiene la ventaja, respecto a la timidina tritiada, de que es un métodono radioactivo y más rápido para cuantificar la proliferación epidérmica.Este Ac monoclonal se ha utilizado principalmente en la valoración de laproliferación en tumores. Existen 2 estudios previos de la proliferación epi-dérmica en la psoriasis con Ki-67.Por otra parte, varios autores habían afirmado que en la psoriasis loslinfocitos T dérmicos estaban en fase GQ o de descanso (eran K¡67-) y queúnicamente eran + los que infiltraban la epidermis. Esto significaría que loslinfocitos T proliferarían en los ganglios linfáticos, pasarían posteriormente ala circulación general y finalmente llegarían a la epidermis donde se activarían.El infiltrado dérmico de una lesión de psoriasis está compuesto porlinfocitos T (75% de tipo CD4+) activados, que expresan en superficie HLA-DRy rlL-2, dendrocitos dérmicos/macrófagos y células de Langerhans. Se había afirmado que cuando las lesiones de psoriasis involucionaban predomminaban los linfociíos T CD8+, mientras que las lesiones crónicas se caracterizabanpor una reducción en los mismos. En el infiltrado se han detec-tado las atocinas proinflamatorias IL-2 e IFN-y, mientras que están ausenteslas atocinas antiinflamatorias IL-4 e IL-10. Este patrón corresponde al secre-| tado por los linfocitos Thl, por lo que se cree que son los que predominan. en el infiltrado de la psoriasis. También se ha detectado una elevada pro-porción de dendrocitos/macrófagos, con elevada capacidad de presentarAg y de secretar citocinas como el TNF-a, implicadas en la psoriasis. Supapel se ha reforzado con la teoría de los superantígenos en la patogénesis| de la misma.Por otra parte, una de las características del queratinocito psoriásicoes la expresión en superficie de ICAM-1 y HLA-DR. Ambas se expresan enrespuesta al estímulo del IF-y y, mientras la primera sirve como molécula deadhesión para la unión de la LFA-1 linfocitaria, la segunda se ha visto quepuede servir para presentar superantígenos que mantengan al linfocito activado.

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La población de pacientes mayores de 89 años está creciendo y consecuentemente está aumentando su utilización de los servicios de urgencia. Sin embargo, excepto para patología traumática de cadera, hay muy poca bibliografía que se ocupe de los nonagenarios que requieren cirugía urgente, y por consiguiente, la mayoría de ellos son tratados sobre la base de estudios realizados en poblaciones más jóvenes y más sanas. Si bien es sabido que la cirugía de urgencia es un factor de riesgo independiente para los pacientes añosos, no existen estudios que cuantifiquen ese riesgo ni herramientas validadas para medirlo. Ni siquiera hay suficientes estudios prospectivos sobre las características demográficas de esta población, o el manejo perioperatorio de estos enfermos. En consecuencia, el presente trabajo tiene por objetivo estudiar las características epidemiológicas de los pacientes nonagenarios intervenidos de urgencia de cirugía no traumática. Específicamente, se analizan las características demográficas en términos de patología asociada, diagnósticos y procedimientos más frecuentes, morbi- mortalidad perioperatoria y estancia hospitalaria. Asimismo, se cuantifica el riesgo quirúrgico y se valoran las herramientas existentes para medirlo. Por último, se estudia la política transfusional –contrastándola con la de una población más jóven-, y se analizan los factores de riesgo asociados a la transfusión de hemoderivados. Se trata de un estudio prospectivo, observacional y descriptivo de todos los pacientes mayores de 89 años intervenidos de urgencia, de cirugía no traumática en el Hospital Universitario Vall d’Hebron, entre Julio 2006 y Junio 2011. El seguimiento se realizó durante la estancia hospitalaria, y luego por teléfono para valorar la mortalidad perioperatoria a los 30 días. Las características demográficas fueron estudiadas mediante un análisis estadístico descriptivo. En cuanto al riesgo quirúrgico, se valoró la precisión de diferentes escalas existentes para predecirlo: POSSUM, P-POSSUM, E-POSSUM y Donati; para ello, se utilizaron tests de discriminación (área bajo las curvas ROC), y tests de calibración (análisis lineal y exponencial). Para estudiar la política transfusional se analizó el Coeficiente Transfusional (pacientes transfundidos/población), el Índice Transfusional (número de concentrados/paciente), y las concentraciones de hemoglobina pre y postoperatorias. Se comparó la política transfusional de los nonagenarios con la de una población control de pacientes entre 65 y 85 años. La mayoría de pacientes eran mujeres, fueron clasificados como ASA III, y presentaron una estancia hospitalaria media de 10 días. Las tasas de morbilidad y mortalidad perioperatorias rondaron el 60% y 35% respectivamente. Los diagnósticos más frecuentes fueron trombosis arterial aguda, hernia incarcerada y oclusión intestinal. El POSSUM con una modificación en la edad (mod-POSSUM) presentó los mejores resultados tanto en los análisis de discriminación como de calibración. En cuanto a la política transfusional, el 35% de los pacientes requirieron transfusiones; los factores independientemente asociados a un mayor riesgo transfusional fueron anemia preoperatoria, neoplasia y laparotomía exploradora. No hubo diferencias significativas al comparar la política transfusional de los nonagenarios con la de la población control. En conclusión, los nonagenarios intervenidos de cirugía no traumática urgente presentan una alta prevalencia de patología asociada, una alta incidencia de complicaciones postoperatorias y una elevada mortalidad a los 30 días. El POSSUM, con una modificación en la categoría de la edad (mod-POSSUM), resulta una herramienta útil para valorar el riesgo quirúrgico de estos pacientes. Tanto la anemia como los requerimientos transfusionales de esta población son elevados; particularmente los de aquellos que tienen patología oncológica asociada, anemia preoperatoria, o requieren una laparotomía exploradora; lo cual debería tenerse en cuenta para la reserva de sangre prequirúrgica. La política transfusional de los nonagenarios fue similar a la de la población control, y en ambos casos se puede hablar de una política restrictiva. / Patients aged 90 years and above are a developing population and their use of the emergency services is increasing. Yet, except for hip fractures repairs, there is very little published work dealing with nonagenarians undergoing non-traumatic emergency surgery. As a result, most of the treatment they receive is based on evidence gathered in younger and healthier patients. It is well known that emergency surgery is an independent risk factor for the elderly; however, there are neither studies that quantify the actual risk, nor validated tools to assess it. Furthermore, prospective studies about nonagenarians’ demographics or their perioperative management are scarce. This study, therefore, is aimed at analysing the epidemiology of nonagenarians undergoing non-traumatic emergency surgery. Specifically, it will analyse demographic characteristics such as comorbidities, most frequent diagnosis and procedures, morbidity, mortality; and length of hospital stay. Perioperative risk will be quantified and used in order to assess different tools, already validated to measure risk in younger populations. Finally, this research will look at transfusional policy, will contrast it with that of a similar but younger control population, and will determine the main factors independently associated with transfusion of blood components. This prospective observational and descriptive study recruited all the patients aged 90 years and above who underwent non-traumatic emergency surgery in Vall d’Hebron University Hospital, between July 2006 and June 2011. Every patient included was followed up during hospital stay, and then telephoned a month later to assess 30-day postoperative mortality. A descriptive statistical analysis was performed to study the demographic characteristics of the population. The surgical risk was assessed, and different scales (POSSUM, P-POSSUM, E-POSSUM and Donati) were used to evaluate their accuracy in predicting it. To do this, discrimination tests (area under the receiver operating curve ROC), and calibration tests (linear and exponential) were used. Trasnfusion rate (transfused patients/population), transfusion index (number of blood concentrates/patient), pre and postoperative haemoglobin values characterised transfusional policy; which was compared with that of a younger control population aged between 65 and 85 years old. Most patients were women, they were classified as ASA score III, and had a mean length of hospital stay of 10 days. Morbidity and mortality rates were about 60% and 35% respectively. The most frequent diagnoses were acute arterial thrombosis, incarcerated hernia, and vowel occlusion. The POSSUM with a modification in the age category had the best results in both discrimination and calibration analysis. Regarding the transfusional policy, 35% required a blood transfusion. The factors that were found independently associated with a higher transfusional risk were preoperative anaemia, neoplasms, and the need for an exploratory laparotomy. No significant differences were found in the comparison between nonagenarians and the control population. To sum up, nonagenarians undergoing non-traumatic emergency surgery are a population with a high rate of comorbidities, a high incidence of postoperative complications and an important 30 day-postoerative mortality rate. The POSSUM, with a modification in the age category (mod-POSSUM) proved to be a useful tool to assess surgical risk in these patients. Both anaemia and transfusion requirements are high in this population; especially, in patients with oncologic comorbid conditions, preoperative anaemia and those who need an exploratory laparotomy. This should be considered when deciding the preoperative blood cross-matching. The trasfusional policy among nonagenarians did not differ substantially from the control population; in fact, they can be both considered restrictive.

Tesi realitzada al Servei de Malalties Autoimmunes del Hospital Clínic de Barcelona / El lupus eritematoso (LE) es una enfermedad crónica y autoinmune que resulta de la interacción de factores genéticos, ambientales y hormonales. Se caracteriza por un espectro de formas clínicas variables con una evolución que va desde la forma cutánea localizada hasta la forma sistémica. El compromiso cutáneo ocurre en el 70% a 85% de todos los pacientes con LE. Las manifestaciones cutáneas del LE pueden clasificarse como específicas o inespecíficas. Las características clínicas de las lesiones cutáneas específicas permiten clasificar al LE cutáneo (LEC) en tres formas clínicas: LE cutáneo agudo, LE cutáneo subagudo (LECS) y LE cutáneo crónico (LECC). Los objetivos de este trabajo fueron: 1. Analizar y comparar la prevalencia y las características de las principales manifestaciones clínicas e inmunológicas del lupus cutáneo subagudo y del lupus cutáneo crónico en una población amplia de pacientes. 2. Analizar y comparar la prevalencia y las características de las principales manifestaciones clínicas e inmunológicas de una amplia población de pacientes con lupus eritematoso cutáneo según el género. Los resultados del estudio I (Br J Dermatol 2010;162:91-101) mostraron que los pacientes con LECS presentaron una mayor prevalencia de lesiones de morfología anular y papuloescamosa, fenómeno de Raynaud, úlceras de las mucosas, erupción malar, fotosensibilidad, vasculitis y menor frecuencia de lesiones de tipo discoide y de alopecia que los pacientes con LECC. Los pacientes con LECS tuvieron una mayor prevalencia de artralgias (p<0,001), xeroftalmia (p=0,045), artritis (p<0.001), nefropatía (p=0,003) y, por tanto, cumplimiento de criterios de LES (p<0,001) que los pacientes con LECC. Los pacientes con LECS también presentaron una mayor frecuencia de alteraciones de laboratorio, tanto generales como inmunológicos, que los pacientes con LECC. Los pacientes con LECC generalizado mostraron una mayor prevalencia de fotosensibilidad (p<0,001), paniculitis (p=0,009) y criterios de LES (p=0,003), que el LECC localizado. El LECS y el LECC difieren claramente en el curso evolutivo y en su pronóstico. En este sentido, el LECS tiene mayor riesgo de cumplir criterios de diagnóstico de LES que el LECC. Tanto en los pacientes con LECS como en los con LECC, la fotosensibilidad, las artralgias, la artritis, las alteraciones en el sedimento urinario y la xeroftalmia fueron los datos clínicos que más frecuentemente se asociaron al desarrollo de LES. De la misma forma, la alopecia, el fenómeno de Raynaud, las úlceras de las mucosas, la vasculitis y la xerostomía fueron los datos clínicos que se asociaron al LES en los pacientes con LECC . El estudio permitió demostrar asociaciones especiales entre las características clínicas e inmunológicas en los pacientes con LECS. Los resultados del estudio II (Clin Exp Dermatol 2010;35:729-35) mostraron que el fenómeno de Raynaud (p<0,01), la perniosis (p=0,005), la presencia de artralgias (p=0,001) y, en definitiva, el cumplimiento de criterios de LES (p<0,001) fue más prevalente en el sexo femenino. También se comprobó la tendencia a un aumento en VSG (p<0,005), ANA (p<0,001) y a una disminución en los niveles de C3 (p<0,001), C4 (p<0,01) y CH50 (p<0,01) en mujeres. En este estudio se objetivó que el fenómeno de Raynaud y la perniosis lúpica, son casi exclusivas de las mujeres. En general, las mujeres tienen una mayor prevalencia de anormalidades clínicas y del laboratorio general e inmunológico. En este sentido, las mujeres con LEC deberían ser cuidadosamente monitorizadas porque ellas tienen un mayor riesgo de desarrollar un LES. Esta diferencia es muy importante, particularmente en relación a la terapia y pronóstico futuro de las pacientes con LEC. / Lupus erythematosus (LE) is a chronic, autoimmune disease resulting from an interaction of genetic, environmental and hormonal factors and characterized by a spectrum of clinical forms with variable evolution from a localized cutaneous form to a systemic form. Objectives 1. To analyse and compare the prevalence and characteristics of the main clinical and immunological manifestations of subacute cutaneous LE (SCLE) and chronic cutaneous LE (CCLE). 2. To analyse and compare the prevalence and characteristiscs of the main clinical and immunological features of male and female patients with CLE. Results of study I (Br J Dermatol 2010;162:91-101) showed that the patients with SCLE had a higher prevalence of annular and papulosquamous lesions, Raynaud ‘s phenomenon, mucous membrane ulcers, malar rashes, photosensitivity, vasculitis and a lower frequency of discoid lesions and alopecia compared with patients with CCLE. Patients with SCLE had a higher prevalence of arthralgias (p<0,001), xerophthalmia (p=0,045), arthritis (p<0.001), nephropathy (p=0,003) and SLE (p<0,001) compared with patients with CCLE. Patients with SCLE also had a higher frequency of laboratory and serological abnormalities than patiens with CCLE. Generalized discoid LE (DLE) was associated with a higher prevalence of photosensitivity (p<0,001), panniculitis (p=0,009) and SLE (p=0,003) than localized DLE. In patients with SCLE and those with CCLE, photosensitivity, arthralgias, arthritis, nephropathy and xerophthalmia were associated with SLE. In patients with SCLE, significant correlations existed between clinical and immunological data. Results of study II (Clin Exp Dermatol 2010;35:729-35) showed that female patients had a higher prevalence of Raynaud ´s phenomenon (p<0,01), chilblain lupus (p=0,005), arthralgias (p=0,001) and SLE (p<0,001). Female patiens had an increased erythrocyte sedimentation rate (p<0,005), higher leves of ANA (p<0,001) and decreased levels of C3 (p<0,001), C4 (p<0,01) and CH50 (p<0,01). Raynaud ´s phenomenon and chilblain LE are almost exclusive of females. Female patients have a higher prevalence of clinical and laboratory abnormalities,thus female patients with CLE should be carefully monitored because they may be at risk of developing SLE. This difference is very important, particularly with regard to therapy and prognostic outcome in female patients with CLE.

Introducción: el carcinoma escamo (CE) de pene es un tumor con gran capacidad metastásica y elevada morbimortalidad. El papel patogénico del virus del papiloma humano (VPH) y su vinculación con la expresión de p16 en el CE de pene no están bien establecidos, siendo necesarias nuevas investigaciones. Por otro lado, el conocimiento de la implicación de la vía de señalización mTOR en su desarrollo también es muy limitado. Objetivos: 1. Aportar nuevos datos sobre la prevalencia de VPH en una serie de neoplasias intraepiteliales de pene (PeIN) y CE invasivos de una población mediterránea y correlacionar los resultados con el subtipo histológico, la expresión inmunohistoquímica de p16 y el pronóstico. 2. Investigar la implicación de la vía de señalización mTOR en el CE de pene, haciendo énfasis en su utilidad como biomarcador pronóstico y diana terapéutica. 3. Evaluar el papel de la sobreexpressión de p53 en CE de pene y correlacionarlo con el estatus de VPH y otros datos clínico-patológicos. Material and método: incluimos de forma retrospectiva un total de 82 CE de pene (69 invasivos y 13 PeIN). La detección del VPH se realizó mediante PCR del ADN obtenido del material parafinado utilizando cebadores de amplio espectro (SPF-10), seguido de enzimoinmunoanálisis de ADN y genotipado por reverse hybridisation line probe assay (RHLPA). Construimos microarrays tisulares con muestras de área de tumor invasivo e intraepitelial, epitelio normal adyacente y los ganglios metástasicos disponibles. Realizamos inmunotinciones con anticuerpos dirigidos frente a p16, p53, pmTOR, pERK, p4E-BP1, eIF4E y peIF4E. La expresión se valoró de forma semicuantitativa con un H-score de 0 a 300. El análisis estadístico se realizó utilizando el programa SPSS. Resultados: identificamos ADN de VPH en el 28% de los CE invasivos y 90% de los PeIN. En un 80% de estos casos hallamos el subtipo 16. La presencia de VPH de alto riesgo se correlacionó con los CE de tipo basaloide y condilomatoso. Además, la mayoría de tumores VPH-positivo presentaba un PeIN indiferenciado adyacente. La expresión intensa de p16 demostró ser un buen marcador de la infección por VPH de alto riesgo y de PeIN indiferenciado. Los tumores VPH y p16 positivos mostraron una tendencia a presentar una mejor supervivencia. Las células tumorales sobreexpresaban pmTOR, p4E-BP1, eIF4E y peIF4E al compararlas con el tejido normal adyacente, lo que indica una activación de la vía mTOR en la patogénesis de CE de pene. Además, la sobreexpresión de pmTOR, peIF4E y p53 se asoció de forma significativa a mal pronóstico (recurrencia, metástasis o muerte por el tumor). La sobreexpresión de pmTOR y p53 se asoció a tumores VPH negativos. Conclusiones: Nuestros resultados apoyan la hipótesis de la bimodalidad en la patogenia del CE de pene, diferenciando aquellos tumores VPH positivos de los negativos. Además, la mayoría de los tumores VPH positivos se desarrollan sobre un PeIN indiferenciado. La tinción inmunohistoquímica de p16 es útil para identificar los tumores VPH de alto riesgo positivos, así como aquellos con un comportamiento menos agresivo. La activación de mTOR participa en la progresión tumoral y contribuye a la agresividad del CE de pene. La utilización de medicamentos dirigidos contra mTOR u otras dianas moleculares de esta vía, como por ejemplo peIF4E, puede suponer una estrategia terapéutica innovadora y eficaz. Finalmente, la sobreexpresión de p53 es un marcador excelente de mal pronóstico. / Introduction: Penile squamous cell carcinoma (SCC) is a tumor with a high metastatic potential. In penile SCC the attributable fraction to human papillomavirus (HPV) infection is not well established, and the usefulness of p16INK4a immunohistochemical expression as a surrogate marker of high-risk HPV (hrHPV) infection needs further investigation. There is also very limited data about the role of mTOR signaling pathway in penile SCC carcinogenesis. Aims: 1. To provide novel data about the prevalence of HPV infection in a large series of penile intraepithelial neoplasia (PeIN) and invasive penile SCC from a Mediterranean population, correlating the results with the histologic subtype, p16INK4a immunostaining, and prognosis. 2. To assess a possible role of mTOR signaling pathway as potential predictive biomarker of outcome and therapeutic target for penile cancer. 3. To evaluate the role of abnormal p53 expression in penile SCC and correlate it with HPV status and other clinico-pathological data. Material and methods: A total of 82 penile SCC were retrospectively included in the study, 69 invasive and 13 PeINs. HPV detection was performed by PCR with SPF-10 broad-spectrum primers followed by DNA enzyme immunoassay and genotyping with a reverse hybridization line probe assay. Tissue microarrays were constructed including invasive tumors, PeINs, matched normal tissues, and 8 lymph node metastases. Immunohistochemical staining was performed for p16 INK4a, p53, phosphorylated (p) mTOR, pERK, p4E-BP1, eIF4E and peIF4E. The expression was evaluated using a semiquantitative score on a scale from 0 to 300 (H-score). Statistical analysis was performed using Windows Statistical Package for Social Sciences version 17 (SPSS, Chicago, IL). Results: HPV DNA was identified in 28% of invasive penile SCC and 90% of PeINs. In 80% of cases HPV-16 was identified. High-risk HPV was associated with some histologic subtypes (mostly basaloid and warty). Moreover, most hrHPV-positive tumors had an adjacent undifferentiated PeIN. Strong p16INK4a immunostaining correlated with hrHPV infection and undifferentiated PeIN. Both hrHPV-positive and p16INK4a-positive tumors showed a better overall survival without reaching statistical significance. PmTOR, p4E-BP1, eIF4E and peIF4E expression were increased in penile tumors when compared with normal tissues, indicating an activation of mTOR signaling in penile tumorigenesis. Moreover, pmTOR, peIF4E and p53 overexpression were significantly associated with poor outcome (recurrence, metastases and/or disease-specific death). PmTOR and an intense p53 expression were associated with HPV-negative tumors. Conclusions: Our results give support to the bimodal etiopathogenic hypothesis that distinguishes two different subsets of penile SCC (HPV-related penile SCC and penile SCC nonrelated to HPV). Moreover, most hrHPVpositive penile SCC develop from an undifferentiated hrHPV-positive PeIN. P16INK4a immunostaining may be useful in identifying both etiologically related hrHPV positive tumors and those with better outcome. Activation of mTOR signaling may contribute to tumor progression and aggressive behavior in penile SCC. Targeting mTOR or its downstream signaling targets such as peIF4E may be a valid therapeutic strategy. P53 is an excellent marker of poor outcome.

Las enfermedades ampollosas autoinmunes constituyen un grupo de enfermedades cutáneas caracterizadas por la presencia de anticuerpos en el suero de los pacientes dirigidos contra antígenos propios de la piel. Por dicho motivo, estos anticuerpos se denominan "autoanticuerpos" y pueden detectarse utilizando técnicas de inmunofluorescencia, bien circulando en el suero, bien unidos "in vivo" a la piel de los pacientes. Cada enfermedad suele presentar una clínica, histopatología y patrones de inmunofluorescencia producidos por los autoanticuerpos que le son propios y permiten realizar el diagnóstico. Los conocimientos adquiridos en los últimos años han permitido demostrar que los antígenos contra los cuales van dirigidos los autoanticuerpos en las enfermedades ampollosas autoinmunes son al mismo tiempo las moléculas responsables de mantener el contacto entre los queratinocitos o entre los queratinocitos basales y la matriz extracelular en condiciones fisiológicas. Además se ha demostrado que los anticuerpos dirigidos contra estos antígenos epidérmicos son capaces de inducir enfermedad en ratones nacidos cuando se transfieren de forma pasiva; estos animales de experimentación reproducen las pérdidas de cohesión epidérmicas típicas de las enfermedades humanas cuando son inyectados con los autoanticuerpos. Por lo tanto, el estudio de estas enfermedades permite no tan sólo avanzar en el conocimiento de estas patologías concretas, sino que también amplia nuestros conocimientos en el campo de la biología cutánea. Por tanto, en este proyecto el objetivo ha sido el de investigar y reevaluar el mecanismo molecular por el cual se produce la acantolisis desde el punto de vista de la valencia de los autoanticuerpos. Para estudiar el papel de dicha valencia en la patogenia de la enfermedad, se comparó la capacidad de inducción de acantolisis de fragmentos bivalentes (IgG y F(ab')2) y monovalentes (Fab) de anticuerpos de pénfigo vulgar. El poder investigar si los autoanticuerpos de pénfigo vulgar difieren realmente de los de pénfigo violáceo en el modo en que producen la acantolisis nos proporciona una nueva visión sobre los mecanismos patógenos relevantes por los cuales estos autoanticuerpos son capaces de desencadenar acantolisis.

Pell Grant funding is without question foundational to the American community college mission – providing access to higher education to over 9 million students. Pell Grants are particularly important in the 2-year sector, where such a large number of students are from low-income socioeconomic areas. In December 2011, then-President Obama signed into law the Consolidated Appropriations Act (2012) which significantly changed the Pell Grant program for college students by making 3 major changes to the eligibility criteria for Pell Grants. The purpose of this study was to examine the impact of these 3 changes at the national, state, and local level to estimate the impact felt by colleges and students across the United States. This quantative study utilized data from the National Center for Educational Statistics (NCES) Integrated Postsecondary Data System (IPEDS) as well as from a mid-sized urban college located in the state of Minnesota. Both regression analysis and seasonal time decomposition techniques were conducted to determine the estimated number and amount of Pell Grant award post Act compared to actual. The findings of this study indicated a significant correlation between the model and the output when used with national and local data. Not all of the state models produced significant results.

Orientador: José Plínio de Oliveira Santos / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática Estatística e Computação Científica / Made available in DSpace on 2018-08-26T01:08:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_KeniaCristinaPereira_D.pdf: 1388554 bytes, checksum: 5bb3b8622c46807f58b3ebf6cb458fca (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Neste trabalho apresentamos novas interpretações combinatórias para sequências que incluem os números de Fibonacci, os números de Pell e os números de Jacobsthal, em termos de partição. Na primeira parte listamos as identidades, definições e resultados que foram utilizados durante o trabalho. Na segunda parte introduzimos o método de Andrews para encontrar as relações de recorrência usadas nas interpretações combinatórias e exemplos de como estas interpretações foram feitas. Os capítulos seguintes estão dedicados a novas interpretações para as sequências de Fibonacci, Pell, Jacobsthal, entre outras. No último capítulo encontramos identidades entre as sequências, algumas provadas bijetivamente, através das interpretações combinatórias estabelecidas nos capítulos anteriores / Abstract: We have presented in this work new combinatorial interpretations for sequences including Fibonacci numbers, Pell numbers and Jacobsthal numbers, in terms of partitions. At the first moment we have listed the identities, definitions and results that we used in this work. Next we have introduced the Andrews method to find out the recurrence relations used at combinatorial interpretations and examples that them had been done. The next chapters are dedicated to new interpretations to Fibonacci, Pell and Jacobsthal sequences, and others. Lastly we have found identities among the sequences, some of them proved bijectively, through combinatorial interpretations setted up on previous chapters / Doutorado / Matematica Aplicada / Doutora em Matemática Aplicada