Les mammifères, comme par exemple les rongeurs, soumis à des expériences aversives présentent des réponses comportementales de peur caractéristiques notamment une réponse d'immobilisation (freezing) ou d'évitement. Alors que le rôle du cortex préfrontal dorso-médian (CPFdm) dans l’acquisition ainsi que l’expression du freezing a déjà été expérimentalement établi, son implication dans l’encodage des réponses d’évitement de peur ainsi que l’interaction entre les circuits neuronaux préfrontaux impliqués dans le freezing et/ou l’évitement restent mal compris. Afin de répondre à ces questions, nous avons développé au laboratoire un paradigme expérimental permettant à une souris d’acquérir et d’exprimer le freezing ou l’évitement lors de la présentation d'un même stimulus aversif et ceci en fonction du contexte environnant. Ainsi, nous avons pu déterminer si les mêmes circuits neuronaux dans le cortex préfrontal dorso-médian encodent les deux réponses de peur, le freezing et l’évitement. Nous avons mis en oeuvre au cours de ce travail des approches comportementales, de traçage neuroanatomique, d'immunohistochimie, d'enregistrements extracellulaires in vivo et intracellulaires in vitro ainsi que des approches optogénétiques. Nos résultats indiquent que (i) le CPFdm et les régions dorsales de la substance grise périaqueducale sont activés pendant le comportement d'évitement, (ii) une sous population de neurones du CPFdm encode le comportement d'évitement mais pas le freezing, (iii) cette population neuronale projette sur le dl/lPAG, (iv) l'activation et l'inhibition optogénétique de cette projection induit et bloque l'apprentissage de l'évitement, respectivement et (v) l'apprentissage de l'évitement est associé à la mise en place d'une plasticité des afférences préfrontales sur le dl/lPAG. Dans leur ensemble ces résultats démontrent pour la première fois que la plasticité dépendante de l'activité des neurones du CPFdm projettant sur le dl/lPAG contrôle l'apprentissage de l'évitement de peur. / Mammals, including rodents show a broad range of defensive behaviors as a mean of coping with threatful stimuli including freezing and avoidance behaviors. Several studies emphasized the role of the dorsal medial prefrontal cortex (dmPFC) in encoding the acquisition as well as the expression of freezing behavior. However the role of this structure in processing avoidance behavior and the contribution of distinct prefrontal circuits to both freezing and avoidance responses are largely unknown. To further investigate the role of dmPFC circuits in encoding passive and active fear-coping strategies, we developed in the laboratory a novel behavioral paradigm in which a mouse has the possibility to either passively freeze to an aversive stimulus or to actively avoid it as a function of contextual contingencies. Using this behavioral paradigm we investigated whether the same circuits mediate freezing and avoidance behaviors or if distinct neuronal circuits are involved. To address this question, we used a combination of behavioral, neuronal tracing, immunochemistry, single unit and patch clamp recordings and optogenetic approaches. Our results indicate that (i) dmPFC and dorsolateral and lateral periaqueductal grey (dl/lPAG) sub-regions are activated during avoidance behavior, (ii) a subpopulation of dmPFC neurons encode avoidance but not freezing behavior, (iii) this neuronal population project to the dl/lPAG, (iv) the optogenetic activation or inhibition of this pathway promoted and blocked the acquisition of conditioned avoidance and (v) avoidance learning was associated with the development of plasticity at dmPFC to dl/lPAG synapses. Together, these data demonstrate for the first time that activity-dependent plasticity in a subpopulation of dmPFC cells projecting to the dl/lPAG pathway controls avoidance learning.

Le trouble de stress post-traumatique (TSPT) est un trouble de type anxieux se déclenchant généralement suite à une expérience traumatisante. Des structures cérébrales telles que le cortex préfrontal, l’hippocampe ou encore l’amygdale, appartenant au réseau impliqué dans l’apprentissage et les mémoires émotionnelles, sont particulièrement altérées. Ce réseau étant extrêmement bien conservé au cours de l’évolution, la mise en place et le maintien des mémoires aversives peut être étudiés chez le rongeur par un paradigme pavlovien de peur conditionnée. Notre équipe a identifié une forte expression du transporteur vésiculaire du glutamate, VGLUT3 dans l’amygdale basolatérale (BLA). VGLUT3, comme les autres transporteurs vésiculaires du glutamate (VGLUTs), permet l’internalisation du glutamate dans les vésicules synaptiques. Il se distingue des autres VGLUTs par sa distribution et ses fonctions atypiques. Mes travaux de recherche nous ont permis d’identifier les populations neuronales exprimant VGLUT3 dans la BLA, et de définir son rôle dans les processus de mémoires aversives. La caractérisation anatomique a révélé que : 1/ VGLUT3 est uniquement présent dans une sous-population d’interneurones GABAergiques de la BLA, et 2/ VGLUT3 est exprimé dans les terminaisons cholinergiques et sérotoninergiques de la BLA, permettant d’identifier deux populations de neurones de projections possédant VGLUT3. L’étude du rôle fonctionnel de VGLUT3 a été réalisé par l’utilisation d’une approche génétique couplée à une approche virale pour invalider VGLUT3 dans les terminaisons GABAergiques, sérotoninergiques ou bien cholinergiques. Les souris présentant une inactivation constitutive de VGLUT3 montrent une généralisation au contexte et une extinction rapide. L’inactivation spécifique de VGLUT3 dans la BLA ou dans le cerveau antérieur basal – site d’origine des neurones de projections cholinergiques vers la BLA perturbent également les mémoires aversives, soulignant le rôle spécifique de VGLUT3 dans les réponses modulant la peur à travers sa présence dans l’amygdale basolatérale. Ces nouvelles données permettront de mieux comprendre le fonctionnement et le rôle de VGLUT3 dans les mémoires émotionnelles, et d’explorer son éventuelle implication dans des troubles de l’anxiété tel le TSPT. / Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) is an anxiety-like disorder usually triggered by a traumatic experience. Brain structures such as the prefrontal cortex, the hippocampus or the amygdala belonging to the learning and emotional memories network, are particularly affected. As this network is extremely well conserved during evolution, acquisition and consolidation of aversive memories can be studied by a Pavlovian fear conditioning paradigm in rodents. Our team has identified a strong expression of the vesicular glutamate transporter, VGLUT3 in the basolateral amygdala (BLA). VGLUT3 allows, like all vesicular transporters, neurotransmitter internalization, here the glutamate in synaptic vesicles. VGLUT3 is atypical because of its distribution and its functions. The aim of my work is to identify the neuronal population expressing VGLUT3 in the amygdala as well as its role in processing aversive memories. The anatomical characterisation revealed: 1/ VGLUT3 mRNA in BLA GABAergic interneurons, 2/ VGLUT3 protein in cholinergic and serotoninergic terminals in the BLA, identifying two populations of projecting neurons expressing VGLUT3. To decipher the functional role of VGLUT3, we used viral and genetic approaches to ablate VGLUT3 either in GABAergic, serotoninergic or cholinergic terminals. Mice lacking VGLUT3 constitutively show contextual generalization and rapid extinction. Specific inactivation of VGLUT3 in BLA impairs aversive memories, shedding light on a specific role of VGLUT3 in modulating fear responses through its presence in BLA interneurons. These new data will be discussed in the context of PTSD and would open a new direction for the development of therapeutic treatment.

L'expression faciale de peur constitue un important vecteur d'information sociale mais aussi environnementale. En condition naturelle, les visages apeurés apparaissent principalement dans notre champ visuel périphérique. Cependant, les mécanismes cérébraux qui sous-tendent la perception de l'expression faciale de peur en périphérie restent largement méconnus. Nous avons démontré, grâce à des études comportementales, des enregistrements magnétoencéphalographiques et intracrâniens, que la perception de l'expression faciale de peur est efficace en grande périphérie. La perception de la peur en périphérie génère une réponse rapide de l'amygdale et du cortex frontal, mais également une réponse plus tardive dans les aires visuelles occipitales et temporales ventrales. Le contrôle attentionnel est capable d'inhiber la réponse précoce à l'expression de peur, mais également d'augmenter les activités postérieures plus tardives liées à la perception des visages. Nos résultats montrent non seulement que les réseaux impliqués dans la perception de la peur sont adaptés à la vision périphérique, mais ils mettent également en avant une nouvelle forme d'investigation des mécanismes de traitement de l'expression faciale, pouvant conduire à une meilleure compréhension des mécanismes de traitement des messages sociaux dans des situations plus écologiques.

Texte remanié de: Diss.--Frankfurt am Main--Univ., 2000. / Textes en allemand et en anglais. Bibliogr. p. 199-210.

Plusieurs études ont révélé des liens intimes entre angoisse et douleur. Or, la douleur chronique met un terme à l'espoir de guérison et la perspective d'une souffrance interminable se présente comme une sombre éventualité pour celui qui en est atteint. Dans le cadre d'une recherche entre psychanalyse et phénoménologie, la présente étude se penche sur les angoisses subies par les malades souffrant de douleur chronique dans le contexte actuel de la réadaptation de la douleur. Pour accomplir son objectif, cette thèse comporte deux volets à la fois séparés et reliés entre eux. Deux recherches encadrent conjointement la problématique de l'étude et ouvrent la discussion sur une réflexion plus vaste sur l'angoisse de mort et sa place dans notre approche de la souffrance humaine. La première recherche utilise la notion de relation d'objet kleinienne pour explorer les témoignages de trois malades souffrant de douleur arthritique rhumatoïde chronique et démontrer comment les angoisses infantiles constituent la signification primitive de l'expérience de leur douleur. L'étude interprète les histoires recueillies au moyen d'un test projectif et démontre comment les histoires des participants fluctuent entre les angoisses d'anéantissement du moi et celles de destruction de l'objet. L'auteur soutient qu'une compréhension de la souffrance primitive est nécessaire, non seulement pour saisir l'histoire infantile de la douleur, mais également pour permettre aux malades de travailler sur la nature idiopathique de leur épreuve. La deuxième recherche se sert d'une approche phénoménologique pour explorer comment la psychologie de la santé interprète la souffrance et la douleur. En réponse à une interview semi-structurée, trois psychologues de la santé décrivent leur expérience auprès de patients souffrant de douleur chronique et expliquent leur compréhension des angoisses associées à la douleur. Le concept de souffrance en psychologie de la santé décrit la douleur que les malades ressentent souvent comme une menace de désintégration. La recherche pose la question de savoir jusqu'à quel point la psychologie de la santé exclut la signification de telles menaces en éliminant la signification primitive de la douleur. Elle indique que le cadre de la psychologie de la santé impose de sérieuses limites à l'écoute de la souffrance, à la subjectivité et à l'expérience de la douleur, en éliminant toute référence au contenu de l'angoisse et à l'expérience intérieure du patient.

La peur est traditionnellement comprise comme une " émotion fondamentale " ; en cette formule obscure on entend communément la peur comme une conséquence psycho-physiologique d'un stimulus objectif. La peur se voit ainsi définie en sa périphérie causaliste. Dès lors, l'antienne définitionnelle ne parvient jamais (ni ne cherche) à la cerner en sa phénoménalité. C'est en cette aporie que le présent travail s'insère. En outre, précisément, ladite aporie hante la philosophie durandienne (Durand, 1960) faisant de la peur à la fois une conséquence du temps ennemi et un profond et essentiel dynamisme de l'imaginaire. L'imaginaire trouverait ainsi son essence dans l'extériorité du monde perdant ainsi sa marque transcendantale. Toutefois, en s'affranchissant de la théorie ordinaire de la peur, en tentant de la comprendre en sa phénoménalité, et pour cela en s'appuyant sur la profonde réflexion henryenne dévoilant l'affectivité comme Essence de la Manifestation (Henry, 1963), il paraît possible d'enrayer cette progressive aliénation de l'imaginaire. L'affectivité, et conséquemment la peur, comprises comme cette essence transcendantale, l'imaginaire dynamisé par elles retrouve un ancrage éidétique stable. Ce dynamisme aux pieds ancrés dans la transcendantalité et aux mains qui façonnent structurellement les constellations d'images, c'est le schème ; non plus ce schème qui se perdait dans les mystères du réflexe, de l'instinct, de la pulsion, etc. mais ce schème issu du plus essentiel des savoirs - le savoir affectif immanent de soi : le schème est affectif, il est la transcendance affective qui de l'affectivité structure l'imaginaire, manifeste le monde. En empruntant les voies de la phénoménologie bachelardienne, ce schème affectif - ici anxiologique - peut être retrouvé. Nous verrons qu'il est double - pénétrant et constricteur - et qu'il se joue sur différentes voix (passive, intermédiaire, active). Afin de montrer l'étendue et l'efficace de cette schématique mais également afin de répondre aux exigences contextuelles qui portent le présent travail (partenariat avec le Commissariat à l'Énergie Atomique de Grenoble), nous parcourrons l'imaginaire anxiologique de la technologie RadioFrequency Identification (RFID). Loin de n'être qu'un simple et froid agrégat de silice permettant de nouvelles données et de nouveaux flux informationnels, la RFID est un produit technique, est un produit humain. Comme tel, elle n'a de réalité et de possibilité que sur le fonds anthropologique duquel elle émerge. Et ce fonds regorge d'yeux, de crocs et de venins pénétrants, de mains, de toiles et de filets constricteurs.

Cette thèse a pour objectif majeur d’examiner l’émergence des émotions en situation de menace du stéréotype et leurs implications sur la performance cognitive des individus stigmatisés. Nous poursuivons deux objectifs. Dans un premier temps, nous souhaitons montrer que la situation de menace du stéréotype est propice non seulement au déclenchement de peur mais aussi de colère chez les individus stigmatisés. Dans ce cadre, nous postulons que l’adhésion ou non des individus au stéréotype de leur groupe d’appartenance déterminerait respectivement l’émergence de peur ou de colère. Cinq études expérimentales permettent de valider cette hypothèse. Dans un second temps, nous examinons les processus par lesquels ces deux émotions interviennent dans la chute de performance classiquement observée en menace du stéréotype. Sur la base de la théorie des tendances à l’action et des théories cognitives, nous proposons que la peur et la colère ressenties par les individus stigmatisés dans cette situation, sont responsables de ses conséquences délétères sur leur performance. La peur est associée à une tendance d’évitement qui empêcherait les individus négativement stéréotypés de s’impliquer dans la tâche qui permet l’application du stéréotype. La colère, quant à elle, favorise une tendance d’approche et un traitement heuristique de l’information qui, associés, précipiteraient les réponses des individus stigmatisés et empêcheraient le traitement approfondi de la tâche. Par leur tendance d’action, peur et colère pourraient contribuer à la réduction des performances en situation de menace du stéréotype. Trois études expérimentales permettent de valider cette idée.Cette thèse propose une explication alternative à l’effet délétère classiquement observé de la menace du stéréotype sur les performances des individus stigmatisés et pointe l’importance de prendre en considération les conséquences comportementales et cognitives des émotions dans cette situation. / The aim of this research is to examine the emergence of emotions in stereotype threat and its implications on performances of stigmatized individuals. We have two purposes. First, we want to show that stereotype threat situation triggers not only fear but also anger in stigmatized individuals. We postulate that endorsement or non endorsement to the group stereotype would respectively determine the emergence of fear or anger. Five experiments confirm our hypothesis. Then we examine processes through which fear and anger have deleterious effect on performances in stereotype threat situation. We suggest that fear and anger have deleterious effect because of the action tendencies and the cognitive processing of information that they trigger. Fear triggers an avoidance action tendency which could prevent stigmatized individuals to get involved in the task. Anger triggers an approach action tendency and a heuristic processing of information which could lead to rush towards the task without processing information deeply. Three experiments confirm our hypothesis. This research suggests an alternative explanation to the deleterious effect of stereotype threat on performances and highlights the importance to take into account the behavioral and cognitive consequences of emotions in the stereotype threat situation.

Conditionnement à la peur est un paradigme réussi pour comprendre les substrats neuronaux de l’apprentissage et de l’émotion. Dans cette thèse, je présente deux modèles informatiques des structures du cerveau qui sous-tendent l'acquisition de la peur conditionnée. Le première modèle est utilisé pour enquêter sur l’effet des changements de l’inhibition tonique sur le traitement des informations reçues. On confirme que la diminution de l’inhibition tonique d’une population augmente la réactivité du réseau. Ensuite, le modèle est analysé d’une perspective fonctionnelle et des prédictions qui découlent de cette proposition sont discutées. En outre, je présenterai un modèle systématique, basé sur un type de modèle de conditionnement récemment introduit utilisant des variables latentes. Je propose que l’interaction entre les neurones dans l’amygdale basale code pour l’interface entre ces variables latentes. Le modèle couvre une large gamme d’effets et l’analyse produit un certain nombre de prédictions vérifiables. / Fear conditioning is a successful paradigm for studying neural substrates of emotional learning. In this thesis, two computational models of the underlying neural circuitry are presented. First, the effects of changes in neuronal membrane conductance on input processing are analyzed in a biologically realistic model. We show that changes in tonic inhibitory conductance increase the responsiveness of the network to inputs. Then, the model is analyzed from a functional perspective and predictions that follow from this proposition are discussed. Next, a systems level model is presented based on a recent high-level approach to conditioning. It is proposed that the interaction between fear and extinction neurons in the basal amygdala is a neural substrate of the switching between latent states, allowing the animal to infer causal structure. Important behavioral and physiological results are reproduced and predictions and questions that follow from the main hypothesis are considered.

Le système endocannabinoïde régule de nombreuses fonctions physiologiques. Dans le cerveau, cette régulation est exercée principalement par l’activation des récepteurs CB1. En effet, ces derniers jouent un rôle clef dans la régulation des neurotransmissions excitatrices et inhibitrices, y compris dans des régions cérébrales impliquées dans la gestion des processus émotionnels. Les données existantes indiquent que les récepteurs CB1 exercent un contrôle tonique sur certaines dimensions de l’émotion (e.g. anxiété, peur), mais le rôle joué par ces récepteurs dans les conséquences émotionnelles de l’exposition répétée à des stimuli attractifs ou aversifs n’a été que peu analysé. L’objectif de nos travaux a donc été d’examiner chez la souris le rôle des récepteurs CB1 (i) dans l’adhérence à un exercice physique volontaire répété, et dans les impacts émotionnels (ii) de l’exercice volontaire répété, et (iii) du stress par défaites sociales répété. Cet examen a été réalisé principalement à l’aide d’outils génétiques (mutants constitutifs et conditionnels du récepteur CB1) mais également à l’aide d’outils pharmacologiques (antagonistes sélectifs des récepteurs CB1). L’utilisation de ces outils nous a permis d’identifier un rôle spécifique des récepteurs CB1 des neurones GABAergiques de l’aire tegmentale ventrale dans le contrôle des performances d’exercice physique volontaire sur roue chez la souris. De plus, les données comportementales obtenues indiquent que les récepteurs CB1 portés par les neurones glutamatergiques corticaux jouent un rôlecrucial dans les profils d’anxiété et d’extinction de peur observés après un exercice physique volontaire répété. Enfin, une dernière série d’études a permis de distinguer les impacts respectifs del’enrichissement de l’hébergement d’une part, et de la pratique de l’exercice d’autre part, dans les conséquences de l’exercice volontaire sur les comportements émotionnels et la neurogenèse hippocampique.Un second volet de recherche a permis de définir les rôles respectifs des récepteurs CB1 portés pardifférentes populations neuronales dans l’impact psychoneuroendocrinien (comportement, métabolisme, réactivité corticotrope) du stress social par défaites répétées. En particulier, ce travail asouligné l’impact majeur des récepteurs CB1 des neurones sérotonergiques dans les modifications depoids corporel et d’appétence pour le sucre induites par le stress répété. De plus, les résultats obtenus chez des animaux contrôles et des animaux stressés ont mis en avant le rôle des récepteursCB1 des neurones glutamatergiques corticaux et des neurones exprimant le facteur Sim1 (i.e. majoritairement hypothalamiques) dans les processus d’extinction de la mémoire de peur conditionnée au son. / The endocannabinoid system regulates a plethora of physiological functions. In the central nervoussystem, such a regulation is mainly achieved through the stimulation of CB1 receptors. Thus, these receptors exert a key control over excitatory and inhibitory transmissions, including in brain areas ubserving emotional processes. The data gathered so far have provided evidence for a tonic controlof several dimensions of emotionality (e.g. anxiety, fear) by CB1 receptors, but the role played by these receptors in the emotional consequences of the repeated exposure to positive or to negative stimuli has been poorly addressed. Thus, the aims of this work were to examine the role of CB1 receptors (i) in voluntary exercise (wheel running) performance, and in several emotional effects of(ii) repeated voluntary exercise and (iii) repeated social stress in mice. This task was mainly achievedthrough the use of genetic (constitutive and conditional CB1 receptor mutants) and, albeit to a lowerextent, pharmacological (CB1 receptor antagonists) tools.The aforementioned tools allowed us to assign to CB1 receptors located on ventral tegmental area GABAergic neurons a tonic stimulatory influence on voluntary running performance. Moreover, behavioural experiments led us to conclude that CB1 receptors located on cortical glutamatergic neurons are involved in the anxiety and fear extinction patterns observed in animals given repeatedaccess to exercise. Lastly, a series of studies allowed us to distinguish between the respective impacts of housing enrichment and exercise in the consequences of wheel running on emotional behaviours and hippocampal neurogenesis.A second set of experiments defined the respective roles played by distinct neuronal CB1 receptor populations in the psychoneuroendocrine effects of repeated social stress. Thus, this work presentedevidence for a tonic role exerted by CB1 receptors located on central serotonergic neurones in stresselicited changes in body weight growth and hedonia for sucrose. Besides, CB1 receptors located on cortical glutamatergic neurons or on Sim1-expressing neurons (which are mainly present in the paraventricular hypothalamus) were found to exert major roles in the extinction of cued fear memory in unstressed and/or stressed animals.

Bien que la plupart des personnes soient exposées à un traumatisme au cours de leur vie, toutes ne développent pas de stress-post traumatique (PTSD). La prévalence de vie du PTSD est en effet estimée à 10%. Il peut survenir à la suite d’un événement traumatique tel un accident, agression, deuil, viol ou incendie, mais aussi un désastre naturel (inondation, tremblement de terre…) ou humain (guerre, terrorisme…). En raison de l’augmentation contemporaine des sources traumatiques, les rapports récents de l'Organisation Mondiale de la Santé décrivent le PTSD comme un problème de santé mondiale croissant, en raison de sa fréquence, sévérité, comorbidité et de son coût élevé. Un corpus de recherche enquête sur divers aspects du PTSD concernés par les pensées intrusives, l'hypervigilance, les déficits émotionnels, les troubles cognitifs et les problèmes de mémoire.Comme d'autres problèmes de santé mentale, le PTSD est à ce jour assez méconnu. Comme d'autres troubles anxieux, il est surtout marqué par une peur excessive. Il n'est donc pas surprenant que l'hypothèse la plus répandue dans le PTSD soit celle d'un déficit du traitement de la peur. S’il est vrai que la conceptualisation du PTSD comme un trouble de la peur parait phénoménologiquement étroite, elle a été néanmoins pragmatique en permettant l’approfondissement de la recherche translationnelle de l'animal à l’humain, en passant par la paillasse. Les études sur le sujet ont suggéré que les déficiences centrales et périphériques du PTSD tourneraient autour d’altérations du réseau neuronal de la peur. Ceci impliquerait un dérèglement des mécanismes qui sous-tendent le conditionnement à la peur, ainsi que le traitement des émotions et de l'attention, qui sont en effet bouleversés dans le PTSD. / Although most people encounter at least one traumatic event over their lifetime, not all of them will develop post-traumatic stress disorder (PTSD). Lifetime prevalence of full-blown PTSD, known as an anxiety disorder, is in fact around 10%. In addition to accidents, aggression, grief, rape, fires, traumatic events can be caused by natural (flooding, earthquake…) or man-made stressors (war, terrorism…). With the contemporary rise in traumatic sources the World Health Organization recent reports describe PTSD as an increasing global health issue, due to its high frequency, severity, comorbidity and cost. A body of research has thus started investigating various aspects of PTSD concerned with intrusive thoughts, hypervigilance, emotional deficits, cognitive disturbances and memory issues. Similarly to other mental health problems, much remains unknown about PTSD, and similarly to other anxiety disorders it is marked by excessive fear. It comes as no surprise that the most prevalent hypothesis in PTSD is that of a fear-processing deficit. Conceptualizing PTSD as a fear disorder can be phenomenologically quite narrow. It has been nonetheless pragmatic in allowing thorough translational research from animal to bench-side and clinical studies. Most studies have suggested that central and peripheral impairments in PTSD revolve around altered neural fear processing network. These alterations involve mechanisms implicated in fear conditioning, as well as emotional and attentional processing, all of which are altered in PTSD.