Le système de l’immunité innée cérébrale (SIIC) est principalement composé des cellules microgliales. En réponse à des stimuli immuns, inflammatoires ou un trauma neurologique, la microglie s’active et produit des facteurs pro et anti-inflammatoires qui d’une part coordonnent la réponse de l’immunité innée cérébrale et d’autre part modulent l’activité neuronale et, in fine, le comportement. Plus récemment, les cellules microgliales se sont révélées jouer un rôle clé dans le développement cérébral. Ainsi, par leurs activités de phagocytose, elles participent à la maturation des réseaux neuronaux. Si l’activation du SIIC permet de défendre le tissu cérébral des agressions, l’activation prolongée des cellules microgliales a aussi des effets délétères. Ainsi, dans le cerveau adulte, la production soutenue de cytokines inflammatoires contribue au développement de pathologies neurodégénératives. Au cours du développement les stimuli inflammatoires, en perturbant l’activité des cellules microgliales conduisent à une dysfonction de circuits neuronaux qui pourrait être impliquée dans des pathologies neuropsychiatriques à composante neurodéveloppementale. La compréhension de la régulation des cellules microgliales et de leur réponse est donc capitale. L’activité microgliale repose sur ses propriétés morphologique, dynamique et sa communication avec les neurones qui impliquent des profils de synthèse de facteurs (cytokines, chemokines, facteurs de croissance, etc..) et de récepteurs particuliers, la polarisation vers un phénotype pro ou anti-inflammatoire et la phagocytose. Peu d’études ont caractérisé l’ensemble des propriétés morphofonctionnelles des cellules microgliales in vivo. Par la combinaison d’approches de FACS, immunohistochimie, microscopie confocale et reconstruction en 3D, microscopie bi-photonique et dosage des facteurs de communication, il est aujourd’hui possible de mieux caractériser ces cellules afin de comprendre leur régulation par l’environnement et l’impact (bénéfique ou délétère) sur les fonctions neuronales. L’objectif général de cette thèse a été d’étudier les propriétés morphofonctionnelles des cellules microgliales in vivo dans deux situations physiopathologiques, une inflammation induite par l’administration périphérique de lipopolysaccharide (LPS) et une déficience alimentaire en acides gras polyinsaturés (AGPI) de type n-3, connus pour leurs propriétés immunomodulatrices. La première étude nous a permis de développer des outils nécessaires à l’étude de la plasticité morphofonctionnelle de la microglie et d’apporter de nouveaux éléments de compréhension de l’impact d’une inflammation périphérique sur l’activité de ces cellules in vivo. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons montré pour la première fois que le statut alimentaire maternel en AGPI n-3 influence les propriétés morphofonctionnelles des cellules microgliales au cours du développement post-natal ainsi que l’activité des réseaux neuronaux. De façon générale, nos résultats apportent des éléments de compréhension des relations entre plasticité morphologique et fonctionnelle des cellules microgliales in vivo. / The brain innate immune system is mainly composed of microglial cells. Microglia are activated in response to an immune or inflammatory stimuli or a trauma, and then produce pro- and anti-inflammatory factors. These factors drive the innate immune response and can modulate neuronal activity and in fine, learning and memory. Recently, microglia have been shown to play a key role during brain development. Via their phagocytic activity, microglial cells can participate to neuronal networks maturation. Although brain innate immune system defends brain tissue from aggression, chronic activation of microglia can also be deleterious. In the adult brain, chronic production of inflammatory cytokines can contribute to the pathogenesis of neurodegenerative diseases. During development, inflammatory stimuli modifying microglia activity and homeostasis could lead to neuropsychiatric diseases with a neurodevelopmental origin. Understanding how microglia are regulated and how they respond to various stimuli is therefore crucial.Microglia activity is characterized by morphological and dynamic properties of microglia,by its communication with neurons by its polarization into a specific phenotype, and by their phagocytic profile. Few studies have characterized all the morphofunctional properties of microglial cells in vivo. Using a combination of approaches including FACS, immunohistochemistry, confocal microscopy, 3D reconstruction, two-photon microscopy and communication factors assays, it is now possible to better characterize these cells in order to understand their regulation by the environment and the resulting impact (beneficial or deleterious) on neuronal functions. The main goal of this thesis was to study the morphofunctional properties of microglial cells in vivo in two pathophysiological states: a peripheral inflammation induced by a peripheral injection of lipopolysaccharide (LPS) and in an n-3 PUFAs nutritional state. In the first study, we developed tools to investigate microglial morphofunctional plasticity and gained a better understanding of the impact of peripheral inflammation on the activity of these cells in vivo. In the second part of this thesis, we showed for the first time that maternal nutritional status in n-3 PUFAs affect the morphofunctional properties of microglial cells and the establishment of neural circuits during the postnatal development of the pups. Overall, our results provide new insights in the relationship between morphological and functional plasticity of microglial cells in vivo.

L'hérédité, dans sa dimension anthropologique et sociale, apparaît comme un des enjeux de l'identité. A La Réunion, (Département français d'Outre Mer) les origines géographiques très contrastées de la population (Afrique, Madagascar, Comores, Europe, Inde et Chine), à travers le métissage, offrent un panel phénotypique très diversifié au sein de la plupart des familles. Le résultat des différentes rencontres culturelles permet de concevoir des représentations singulières touchant ce qu'il est possible d'appeler l'hérédité : la transmission au fil des générations de caractères distinctifs. Les caractères distinctifs, traits constitutifs de la personne ou du groupe, qu'ils soient liés à l'hérédité biologique et/ou culturelle sont à la base de la construction identitaire individuelle et familiale. Peut-on faire l'hypothèse comme J. Benoist et J.L. Bonniol {chercheurs français) que l'identité sociale et culturelle d'une famille (résultat de l'entrecroisement des patrimoines héréditaires) n'est pas le résultat de toute la descendance mais le résultat d'une stratégie sociale de l'hérédité ? Nous montrerons comment, à La Réunion, les représentations de ~ l'hérédité apportent une meilleure compréhension de la structure de la parenté et des relations interculturelles.

Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) sont des maladies cliniquement et génétiquement hétérogènes, qui se manifestent par la présence de signes pyramidaux (spasticité, réflexes myotatiques vifs et diffusés) et d’un déficit moteur des membres inférieurs. On distingue des formes pures et complexes de PSH, ces dernières étant associées à la présence de signes additionnels tels que troubles cognitifs, neuropathie périphérique, signes cérébelleux, etc. Les mécanismes physiopathologiques des PSH sont également hétérogènes, incluant une anomalie du transport axonal (SPG3A, SPG4, SPG10, SPG20), du métabolisme mitochondrial (SPG7, SPG13), une anomalie de la formation de la myéline (SPG1) ou un dysfonctionnement du développement neuronal (SPG2). Elles peuvent se transmettre selon le mode autosomique dominant (AD), récessif (AR), ou récessif lié au chromosome X. Actuellement, 13 loci dont 9 gènes de PS-AD sont connus, mais seulement 5 gènes responsables de PS-AR ont été identifiés, alors que 14 loci sont connus. De par leur hétérogénéité clinique, génétique et physiopathologique, les PSH sont encore des maladies mal connues. Une meilleure connaissance du phénotype associé à chaque locus/gène permettrait aux cliniciens de mieux orienter les analyses moléculaires pour un diagnostic rapide. L’établissement de corrélations génotype-phénotypes et de la fréquence des gènes impliqués dans les PSH permettrait tant aux cliniciens qu’aux biologistes de cibler les gènes, les exons à analyser ou les mutations à rechercher en priorité. L’identification des mécanismes physiopathologiques des mutations est une première étape vers des études fonctionnelles et des traitements spécifiques. Nous avons montré que la forme de PS AD liée à des mutations dans le gène SPG3A était caractérisée par un début très précoce, avant l’âge de 10 114 ans. Cette forme en générale pure de PS peut se compliquer, notamment par une neuropathie périphérique ou un syndrome cérébelleux après une longue durée d’évolution de la maladie. Ces résultats permettent d’orienter les analyses moléculaires vers le gène SPG3A avant le gène SPG4, devant tout patient qui a débuté la maladie précocement, quelque soit le tableau clinique. Nous avons montré que les mutations dans le gène SPG3A, dont les mutations récurrentes p.R239C et p.R495W dans les exons 7 et 12 peuvent apparaître de-novo, justifiant l’analyse de ce gène chez des patients isolés. Nous avons étendu le phénotype des PS AD liées à des mutations dans le gène SPG4, qui doit être analysé chez les patients présentant une PS associée à un retard mental sans malformation cérébrale. De plus, nous avons montré que les délétions de ce gène ne sont pas rares, atteignant une fréquence de 20% chez les patients présentant une PS-AD sans mutation retrouvée par DHPLC. Ceci entraîne un changement des stratégies d’analyses moléculaires utilisées chez les patients atteints de PS, avec l’instauration systématique d’un MLPA chez chaque patient. Nous avons précisé le tableau clinique des paraplégies spastiques AR liées aux loci SPG26 et 27. Nous avons réduit l’intervalle génomique de ces loci. L’identification d’autres familles liées à ces loci permettra de réduire encore plus leurs intervalles génomiques, voire d’identifier les gènes responsables de ces maladies.

Les perturbateurs endocriniens ont la capacité d'altérer les systèmes hormonaux des invertébrés. Lorsqu'elles sont rejetées dans le milieu aquatique, elles peuvent moduler le signalement de systèmes hormonaux centraux et, par conséquent, avoir un impact sur la physiologie et l'aptitude phénotypique des invertébrés aquatiques. Le changement de sexe et l'accumulation de l'hémoglobine chez Daphnia magna sont connus pour être des réponses aux perturbateurs endocriniens affectant le système de l'hormone juvénile. Cependant, dans plusieurs cas, notamment avec les effluents d'usines de pâte et papier et avec les substances pures des arbres, la détection, les effets et les mécanismes d'action de ces pollutions n'ont jamais été évalués. Notre premier objectif est alors de développer et de tester un bioindicateur de pollutions endocriniennes juvéniles chez le crustacé D. magna. Dans ce but, la modification de l'expression de l'hémoglobine impliquant le récepteur de l'hormone juvénile (JHR) est évaluée en utilisant la méthode PCR avec des amorces spécifiques au gène Hb2 chez les daphnies. De plus, la mesure de l'augmentation du phénotype mâle lorsque les daphnies sont exposées à des effluents d'usine de pâte et papier ou à une substance pure des arbres est faite par la méthode comparative. Nos résultats montrent que le pyriproxyfène, qui est un analogue de l'hormone juvénile servant de contrôle positif, induit plus de 2 fois le gène Hb2 à 1.6 µg/L et cause aussi une augmentation du phénotype mâle chez les rejetons. Les effluents ayant subi un traitement primaire (10% v/v), induisent plus de 2 fois l'expression du gène Hb2, contrairement aux effluents avec traitement secondaire (50% v/v) qui ne cause pas d'induction. Un analogue de l'hormone juvénile détecté dans les effluents primaires, la juvabione, est capable d'augmenter l'expression du gène Hb2, à de faibles concentrations (3.75 µg/L). Une exposition prolongée causant une diminution du niveau d'oxygène cause cependant une faible augmentation de l'expression du gène Hb2. Nos résultats indiquent que l'induction du gène Hb2 peut être utilisée afin de détecter les analogues de l'hormone juvénile; les juvénoïdes. Le second objectif est de détecter les effets physiologiques et phénotypiques des pollutions potentiellement juvénoïdes. Afin de déterminer ces effets sur la première génération de D. magna, nous avons mesuré le temps de mue des femelles et le nombre de néonates par portée. Pour leurs progénitures, le changement de phénotype sexuel sous le contrôle de l'hormone juvénile, la taille et la mortalité sont les paramètres testés. Avec les effluents primaires (2.5% v/v) un nouveau phénotype a été repéré: le phénotype "juvénile". De plus, une prolongation de la mue et une diminution du nombre de néonates par femelle furent observées. En revanche, avec les effluents secondaires, trois des quatres effluents testés n'ont pas démontré ces effets. Nos résultats suggèrent que ces différences entre les deux types d'effluents peuvent être attribuées au fait que le traitement secondaire diminue fortement la concentration de certaines substances naturelles des arbres comme la juvabione. En effet, la juvabione, à faible concentration (2.25 µg/L), empêche le développement de néonates et augmente le temps de la mue. L'analyse des résultats démontre aussi l'importance de faire des tests sur les adultes et sur les néonates pour de meilleurs résultats. En conclusion, l'induction du gène Hb2 combinée à des indicateurs biologiques comme le temps de la mue et le changement de phénotype sexuel, ont permis de détecter les effets potentiellement juvénoïdes et anti-ecdystéroïdes des effluents primaires et de la juvabione. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Hormone juvénile, Gène Hb2, Phénotype, Effluents d'usines de pâte et papier, Daphnia magna.

Grâce à la forte association entre la nage et l'utilisation d'habitat chez les poissons, la morphologie influence davantage le mouvement comparativement à d'autres groupes d'organisme. Toutefois, malgré le nombre grandissant d'études qui explorent le comportement de déplacement chez les poissons et la morphologie individuelle, cette étude est la première, à notre connaissance, qui relie ces deux aspects du phénotype. Nous avons suivi le déplacement d'une communauté de poissons d'une rivière de la région des Laurentides (QC, Canada) durant 16 semaines à l'aide d'étiquettes à transpondeurs passifs intégrés (PIT tags). Sur une distance de 1 km, différentes sections correspondant à différents microhabitats (rapides, fosses, coulées) ont été visitées chaque semaine afin de tracer le parcours hebdomadaire de chaque individu marqué de plusieurs espèces de poissons. L'hétérogénéité d'habitat que l'on observe en rivières permet l'évaluation du lien entre l'adaptation aux conditions locales, la variation phénotypique au niveau interindividuelle ainsi que le comportement de déplacement. Les fluctuations temporelles de température et de niveau d'eau ont aussi été mesurées sur une base horaire grâce à l'emploi d'enregistreurs de donnés placés le long du tronçon de la rivière. Les populations observées ont toutes présenté une diversité de comportement de déplacement, soit stationnaires, mobiles ou émigrant. Malgré les grandes fluctuations environnementales durant l'été, seulement une petite partie des individus marqués se sont déplacés, ce qui suggère que la dynamique environnementale n'agit pas en tant que déclencheur au mouvement. De plus, toutes les espèces ont présenté des différences morphologiques selon leur préférence d'habitat et le type de comportement de déplacement adopté. Selon ce dernier facteur, les différences étaient constantes puisque les individus provenant de différentes espèces convergeaient à travers plusieurs aspects de leur morphologie. Nos résultats supportent l'hypothèse de l'hétérogénéité de la population, qui attribue la présence de deux sous-groupes phénotypiquement distincts à l'intérieur d'une population. Les futures recherches devront se consacrer à comprendre comment ce polymorphisme est maintenu au sein des populations et son implication à l'évolution et à la coexistence des espèces. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Communautés de poissons, mouvement, morphologie, comportement de déplacement, individu, PIT tags, dynamique de l'habitat, ruisseaux.

La forme native des hétérodimères de tubulines, indispensable à leur incorporation aux microtubules, est obtenue après prise en charge des tubulines par différentes protéines chaperonnes. Arl2 (ADP Ribosylation Factor-like Protein 2) est une protéine qui régule l'action de certaines protéines chaperonnes des tubulines. En utilisant des modèles de cancer du sein, nous avons montré dans ce travail que des modifications de l'expression d'Arl2 induisaient (1) des perturbations importantes de la dynamique microtubulaire et de la mitose ; (2) une chimiorésistance à différents agents anticancéreux par un mécanisme dépendant de la phosphatase PP2A et associé au facteur de transcription p53 ; (3) des modifications de la croissance tumorale. Les résultats obtenus ont permis d'établir, pour la première fois, un lien entre des événements régulant la production de tubulines fonctionnelles et des perturbations au niveau des phénotypes microtubulaires et cellulaires de cellules cancéreuses humaines. Ce travail ouvre des perspectives nouvelles dans l'identification de facteurs influençant à la fois la chimiorésistance et le développement tumoral de cellules cancéreuses mammaires.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le cancer du sein est une pathologie hétérogène au plan clinique et au moins 5 sous-types moléculaires ont pu être définis sur la base de différences d’expression ARNm. Ces sous-types présentent des différences de profils d’anomalies génomiques et de méthylation des cytosines. Ces différences génétiques et épigénétiques s’expliqueraient par des types cellulaires d’origines distincts au sein de l’épithélium mammaire, toutefois, ceci n’a pas été confirmé clairement à ce jour. Alternativement, il a été proposé que l’activation de voies oncogéniques différentes pouvait avoir un impact significatif sur les modifications génétiques ou épigénétiques. Dans ce travail nous avons voulu vérifier cette hypothèse en l’appliquant à un modèle de cellules épithéliales mammaires normales primaires humaines, que nous avons isolé des à partir de glandes mammaires. Ces cellules ont été transformées en deux étapes par transduction avec (i) un shARN ciblant TP53, (ii) un oncogène. Nous avons sélectionné 3 oncogènes qui activent des voies de signalisations distinctes CCNE1, HRAS-v12 et WNT1. Nous avons établi un modèle de transformation tumorale en trois étapes, cellules normales, immortalisées et transformées, permettant de suivre les modifications moléculaires associées à chaque étape et de vérifier si l’activation de voies oncogéniques distinctes produisait des profils d’anomalies différents. Les différents modèles ont été analysés par CGH-array, RRBS, transcriptome et miRNA à des temps de culture définis.Nos résultats montrent que l’activation de la voie RAS aboutit à des profils d’anomalies génétiques et de méthylation des CpG radicalement différents de ceux obtenus après surexpression des gènes CCNE1 et WNT1. Ces différences apparaissent très rapidement après transduction des oncogènes alors que les profils des cellules CCNE1 et WNT1 divergent plus tardivement. Enfin, l’inactivation de p53 n’induit pas par elle-même une instabilité élevée, mais produit un contexte de plasticité favorable aux modifications génétiques et épigénétique.Par ailleurs, nous avons noté des différences phénotypiques entre les HMEC RAS (mésenchymateuses) et les HMEC CCNE1 et les HMEC WNT1 (épithéliales). Dans ce travail, je montre que les HMEC shp53 immortalisées présentent une plasticité phénotypique, une partie des cellules entrant en EMT spontanément, l’autre restant épithéliales. J’ai montré que la transduction RAS sélectionnait les cellules ayant effectué une EMT, alors que la transduction de CCNE1 ou WNT1 sélectionnait les cellules épithéliales. J’ai cherché à identifier les déterminants de ces changements phénotypiques et mes résultats suggèrent qu’ils résultent d’une balance entre une signalisation TGFB1/BMP1, qui favorise l’EMT, et BMP4/WNT7 qui favorise la MET. / Breast cancer is a heterogeneous pathology. Based on the differences of mRNA expression, at least five molecular subtypes have been defined. These subtypes show differences in profiles of genomic abnormalities and CpG methylation. These molecular subtypes are thought to originate from different cell lineages in the mammary gland. However, this has not yet been clearly demonstrated. Alternatively, it has been proposed that the activation of different oncogenic pathways could have a significant impact on genetic or epigenetic changes.We wanted to verify this hypothesis by applying it to a normal primary human mammary epithelial cells (HMEC) model, which we isolated from normal mammary explants. These cells were transformed in two step process by sequential transduction of (i) a shRNA targeting TP53, (ii) an oncogene. We selected 3 oncogenes that activate distinct signaling pathways CCNE1, HRAS-v12 and WNT1. Our tumor transformation model was established in three-step, normal, immortalized and transformed cells, allowing us to monitor the molecular changes associated with each step and to verify whether the activation of distinct oncogenic pathways produced different profiles of genetic and epigenetic modifications. The different models were analyzed at defined culture times by CGH-array, RRBS, transcriptome and miRNA. Our results show that genetic abnormalities and CpG methylation profiles are different between cells where the RAS pathway was activated and cells overexpressing WNT1 or CCNE1. These differences appear rapidly after oncogene transduction, whereas the profiles of the CCNE1 and WNT1 cells diverged later. Finally, inactivation of p53 by itself does not induce high instability, but produces a context of plasticity favorable to genetic and epigenetic changes.In addition, we noted phenotypic differences between HMEC RAS (mesenchymal) and HMEC CCNE1 and HMEC WNT1 (epithelial). In this work, I show that the immortalized HMEC shp53 exhibit a phenotypic plasticity, where some cells enter a spontaneous EMT and the others remain epithelial. I showed that RAS transduction selected cells that are undergoing an EMT, whereas transduction with CCNE1 or WNT1 selected the epithelial cells. I have sought to identify the determinants of these phenotypic changes and my results suggest that a balance exists between TGFβ1 / BMP1 signaling, which promotes EMT, and BMP4 / WNT7a which promotes TEM.

Les antigènes de groupes sanguins érythrocytaires peuvent être responsables d’une allo-immunisation anti-érythrocytaire et d’accidents immuno-hémolytiques lors de transfusion ou de grossesse. La transfusion des populations d’Afrique sub-saharienne est complexifiée par l’absence d’expression d’antigènes publics, l’expression d’antigènes privés et l’expression d’antigènes partiels en particulier pour le système RH. L’étude des systèmes de groupes sanguins d’intérêt transfusionnel chez les donneurs de Bamako a confirmé l’efficacité de la stratégie du génotypage multiplex incluant des polymorphismes d’appels pour identifier des donneurs rares, qui permet d’accéder aux phénotypes déduits des prélèvements. L’exploration du système RH réalisée par séquençage chez les Dogons et les Peulhs de Mopti met clairement en évidence que la diversité allélique et la fréquence de certains allèles RH sont fonction de l’ethnicité. Un nouvel haplotype associant un allèle RHD*DIVa codant pour un antigène D partiel, des antigènes ce potentiellement partiels, et une réactivité partielle anti-C, a été identifié chez les Dogons. L’exploration des allèles codant pour les antigènes de haute et basse fréquence en Afrique subsaharienne d’Est en Ouest constitue un exemple d’étude qui distingue clairement les populations d’Afrique subsaharienne de celles d’Europe par des différences de fréquences des allèles définissant la diversité génétique d’une population par rapport à une autre. Des orientations stratégiques en fonction du contexte local ont été identifiées pour l’évolution de la transfusion au Mali dans les prochaines années. / Blood group antigens may be responsible for alloimmunization and immuno-hemolytic accidents during transfusion or pregnancy. The transfusion of of sub-Saharan Africa populations is complex due to absence of high antigens expression, low antigens expression and partial antigens expression particularly for RH system.The study of blood group for transfusion of interest among donors in Bamako confirmed the effectiveness of multiplex genotyping strategy including polymorphisms calls to identify the rare donors, which permit access to phenotypes derived samples. In a second phase, the exploration of RH blood group system by sequencing among Dogon and Fulani in Mopti clearly shows that the allelic diversity and the frequency of some alleles RH depend on the ethnicity. A new haplotype RHD*DIVa/RHCE*ceTI(D2) combining an RHD*DIVa allele encoding a partial D antigen, potentially partial ce antigens, and a partial reactivity with anti-C, was identified among Dogon. In a third phase, the exploration of alleles encoding of the high and low frequency antigens in sub-Saharan Africa from East to West is an example of a study that clearly makes a difference between the populations of sub-Saharan African and those of Europe in terms of frequencies of alleles that define genetic diversity of one population compared to another. Thus, knowledge of ethnicity is more relevant than knowing the geographical origin in order to optimize transfusion in Saharan Africa and in European countries where some of these populations live. Guidelines strategic in relation with the local context have been identified for development of transfusion for next years in Mali.

L’identification de l’information génétique comme support de l’hérédité a accordé aux gènes une importance majeure dans l’étude de l’évolution et des mécanismes permettant la mise en place des caractères. Cependant, les processus permettant à une variation génétique de se traduire en variation phénotypique sont complexes et leur identification est centrale pour la compréhension de l’évolution.On parle de relation génotype-phénotype pour désigner la fonction qui relie l’espace des gènes à celui des caractères. Étudier les propriétés de cette relation permet d’identifier des mécanismes pouvant altérer les trajectoires évolutives et améliorer notre compréhension de l’évolution de systèmes vivants. Je défends notamment l’intérêt d’étudier mécanistiquement les processus par lesquels une variation génétique donne naissance à une variation phénotypique, et emploie, pour ce faire, un modèle de réseau de régulation transcriptionnelle.Ici, j’étudie les effets d’une information environnementale sur la relation génotype-phénotype et ses propriétés (notamment sa canalisation, sa robustesse à des perturbations génétiques ou environnementales). Pour ce faire, l’évolution de réseaux de régulation simulés est étudiée en présence d’un gène senseur de l’environnement ou d’une forme d’hérédité non génétique.Ce manuscrit débute par une discussion générale de l’intérêt des approches par modélisation, notamment pour l’étude de phénomènes complexes. Enfin, les résultats obtenus sont présentés en regard des discussions sur la nécessité d’une « synthèse évolutive étendue » pour décrire le processus évolutif d’une manière difficilement accessible par une approche gène-centrée. / The identification of genetic information as the as a physical basis for heredity put genes in the spotlight for the study of evolution and of the mechanisms shaping characters. However, the processes allowing genetic variation to translate into phenotypic variation are complex and their identification is crucial for the study of evolution.Genotype-phenotype relationship designates the function connecting the genotype and the phenotype spaces. Studying its properties will shed the light on mechanisms able to alter evolutionary trajectories and improve our understanding of the evolutionary process. I defend the importance of a mechanistic study of the processes translating genetic variation into a phenotypic one and use a model of transcriptional regulation networks to do so.This study tackles the topic of the effects of an environmental information on the genotype-phenotype relationship and its properties (especially canalization, the robustness of a phenotype to genetic or environmental disturbances). To do so, I studied the evolution of simulated regulatory networks in presence of a gene acting as an environmental sensor as well as in presence of non genetic inheritance.This document begins with a general discussion on the purpose of modelling approaches and the insights they bring on the study of complex phenomena. The results are discussed in the light of the debates on the necessity of an « evolutionary extended synthesis » to describe the evolutionary processes in a way hardly available with the gene-centered approach