Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:52Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-02-25Bitstream added on 2014-06-13T21:05:07Z : No. of bitstreams: 1 silva_hc_dr_jabo.pdf: 504257 bytes, checksum: 30971c736221bcad39aac3ecca19f149 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Uma nova formulação medicamentosa contendo ivermectina 1,5% + abamectina 0,5%, administrada via tópica “pour-on”, foi avaliada em 12 experimentos, incluindo o estabelecimento de parâmetros farmacocinéticos e determinação de resíduos destes compostos em bovinos medicados. Quanto à atividade ectoparasiticida, foram conduzidos nove ensaios, sendo quatro contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus (três com infestação natural e um com infestação artificial). Os outros cinco tiveram como alvo Haematobia irritans (dois), dois em Cochliomyia hominivorax (miíases escrotais naturais) e o último em larvas de Dermatobia hominis (berne, infestação natural). Uma avaliação anti-helmíntica (24 necropsias), completou os 12 experimentos realizados. A associação (ivermectina + abamectina) apresentou eficácia anti-ixodídica superior a 95% até o 28o dia pós-tratamento (DPT) nos três experimentos a campo. No “stall test” alcançou 100% de eficácia em oito datas observacionais e eficácia superior a 95% do 8o a 43o DPT. Contra H. irritans os valores de eficácia foram superiores a 90% do 3o ao 14o DPT, em ambos experimentos conduzidos. Eficácia bernicida acima de 90% foi observada do 7o ao 42o DPT. A nova formulação apresentou eficácia anti-helmíntica máxima (100%) contra sete das 11 espécies de helmintos diagnosticadas. Contra Haemonchus placei e Cooperia punctata os percentuais de eficácia foram de 92,22% e 95,77%, respectivamente. Os estudos farmacocinéticos revelaram valores da área sob a curva (AUC) de 1089,34 ± 237,17 ng dia/mL e de 634,34 ± 121,49 ng dia/mL, para ivermectina 1,5% e abamectina 0,5%, respectivamente. O pico de concentração máxima (Cmax) da ivermectina 1,5% (70,62 ng/ml) foi superior ao da abamectina... / A new association containing of ivermectin 1,5% + abamectin 0,5%, topical route of administration (pour-on), was evaluated in 12 experiment, incluse the pharmacokinetic parameters and residues determination this compounds in cattle medicados. As ectoparasiticide activity, was nine study, four against Rhipicephalus (Boophilus) microplus (tree with natural infestation and one with artificial infestation). The other five had like target Haematobia irritans (two), two in Cochliomyia hominivorax and last in the larvaes of Dermatobia hominis (natural infestation). An anthelmintic avaliation (24 necropsias), completed the 12 experiments. The association (ivermectin + abamectin) presented efficacy antiixodidic higher than 95% up to the 28th day post-treatment (DPT) in the tree field experiments. In the “stall test” showed 100% of efficacy in eight experimentally time and efficacy higher than 95% on the 8th to 43th DPT. Against H. irritans the efficacy values were higher than 90% on the 3th to 14th DPT, in the both experiments conducted. Efficacy anti- D. hominis higher than 90% on the 7th to 42th DPT. The new formulation presented maximal efficacy (100%) against seven of the eleven helminth especies diagnostic. Against Haemonchus placei and Cooperia punctata the percentiles efficacy were the 92,22% and 95,77%, respectivelly. The studies pharmacokinetics showed iverrmectin, present in the association, showed values area under the plasma concentration-time curve AUC of 1089,34 ± 237,17 ng day/mL and 634,34 ± 121,49 ng day/mL, for the ivermectin and abamectin, respectivelly. The time to peak plasma concentration (Cmax) of the ivermectin 1,5% (70,62 ng/ml) was higher up to abamectin 0,5% (49,33 ng/ml), in the 5th and 6th DPT (Tmax)...(Complete abstract, click electronic access below)

Introduction. Les corticoïdes sont supposés avoir des effets bénéfiques à faibles doses chez les patients en choc septique réfractaire. Ces effets ont été retrouvés dans plusieurs études utilisant l’hydrocortisone. Mais des données similaires n’existent cependant pas pour la fludrocortisone. Pourtant, l’hypothèse est que ces effets seraient liés en partie à l’action minéralocorticoïde. Or, la fludrocortisone est considérée comme un puissant minéralocorticoïde. Avant une éventuelle évaluation de la fludrocortisone chez les patients en choc septique, il est nécessaire dans un premier temps d’étudier sa pharmacocinétique (PK) et sa relation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) afin de mieux cerner ses effets et de sélectionner sa posologie efficace. Méthodes. Pour répondre aux objectifs, plusieurs travaux ont été réalisés. La modélisation en pharmacométrie par approche de population a été utilisée dans ces travaux pour caractériser la PK et la relation PK-PD de la fludrocortisone chez des volontaires sains après administration unique et répétée et la PK chez les patients en choc septique. Résultats. Chez les volontaires sains en administration unique seule ou en association avec l’hydrocortisone, la fludrocortisone a montré une demi-vie courte et proche de celle de l’hydrocortisone. Par ailleurs, la fludrocortisone présentait une puissance de l’effet minéralocorticoïde environ 200 fois plus importante que celle de l’hydrocortisone. Les simulations ont montré que la fludrocortisone nécessiterait d’être administrée à raison de quatre fois par jour. Chez les patients en choc septique, l’absorption de la fludrocortisone était très variable (7/21 des patients n’absorbaient pas la molécule) ce qui suggérait la nécessité de mettre au point une forme administrable par voie intraveineuse. A nouveau chez les volontaires sains mais en administration répétée pendant plusieurs jours, la fludrocortisone a montré une demi-vie et des paramètres pharmacocinétiques semblables à ceux retrouvés lors de la première étude et sur le plan pharmacodynamique, des effets hémodynamiques favorables (sur la réactivité vasculaire, la pression artérielle…) montrés pour la première fois avec cette molécule. Conclusion. La fludrocortisone a montré qu’elle pouvait induire les effets biologiques et hémodynamiques recherchés. Les effets hémodynamiques sur la réactivité vasculaire et la pression artérielle ont été observés après une imprégnation de 5 jours d’administration répétée de la fludrocortisone notamment avec la dose de 400 µg/jour. Une évaluation de l’efficacité de la fludrocortisone chez les patients en choc septique et maintenant envisageable et nécessaire pour confirmer les résultats obtenus. / Introduction. Low doses of corticosteroids showed beneficial effects in septic shock patients. These favorable effects may be partly result from the stimulation of the mineralocorticoid receptors. This finding has led us to explore the pharmacokinetic and the effects on hemodynamic and biologic parameters of fludrocortisone which is a potent mineralocorticoid. Methods. In this work, a population approach modeling (nonlinear mixed effects modeling) was used to characterize the pharmacokinetic and the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of fludrocortisone in healthy volunteers and the pharmacokinetic in septic shock patients. Results. In healthy volunteers after single oral administration alone or in combination with hydrocortisone, fludrocortisone 50 µg showed a short and similar plasma elimination half-life that intravenous hydrocortisone. Fludrocortisone plasma concentrations and effect on urinary sodium/potassium ratio had a higher inter-individual variability as compared to hydrocortisone. Simulations suggested that the administration regimen of fludrocortisone should be reconsidered. In septic shock patient, a single oral dose of fludrocortisone at 50 µg yielded detectable plasma drug concentrations in two-thirds of adults with septic shock. Fludrocortisone pharmacokinetics showed a short plasma elimination half-life and a large inter-individual variability. These results suggested that an intravenous formulation of fludrocortisone would be useful to reduce its pharmacokinetic variability in septic patients. In healthy volunteers again, after 5 days of repeated oral administration, fludrocortisone improved pressor response to phenylephrine. This effect was observed only at the dose of 400 µg/day, suggesting that fludrocortisone at higher doses than previously administered (50 µg/day) may be useful to be effective. Furthermore, we showed that fludrocortisone had a short plasma half-live (1.94 h) which is consistent with our previously published study. After 5 day of repeated administration, fludrocortisone significantly increased blood pressure. This effect was more marked at the dose of 400 µg/day. Conclusion. Our results argue in favor of potential beneficial effects that fludrocortisone could have in septic shock patients. An evaluation of the effectiveness of fludrocortisone in these patients is now possible and necessary to confirm our results.

Esta dissertação teve como objetivo determinar parâmetros farmacocinéticos da metadona utilizada por via oral em diferentes formas farmacêuticas. A metadona foi administrada i.v. e v.o. (líquido e comprimido) (0,5 mg/kg) em cães da raça Cocker Spaniel Inglês. Foi também utilizada metadona comprimido (0,5 mg/kg) associada a cetoconazol (10 mg/kg, duas doses). As concentrações séricas resultantes foram determinadas por LC-MS/MS, empregando-se metodologia validada. Os perfis plasmáticos individuais foram avaliados por abordagem não compartimental e compartimental, utilizando os softwares Excel® 2003 e Scientist® 2.01, respectivamente, para a determinação dos parâmetros farmacocinéticos, que foram comparados estatisticamente pelo teste Wilcoxon Rank-Sum e Kruskal-Wallis (α = 0,05). Os perfis plasmáticos da metadona i.v. foram descritos pelo modelo de dois compartimentos e o da metadona oral, pelo modelo de um compartimento. Após a administração da metadona oral, todos os grupos apresentaram concentrações séricas, com exceção do grupo que utilizou o comprimido de metadona isoladamente. O grupo que utilizou solução de metadona apresentou concentrações significativamente superiores ao grupo que recebeu comprimido de metadona isolado, com detecção de níveis do fármaco aos 5 min. O grupo associado ao cetoconazol apresentou o fenômeno de duplo pico plasmático sérico. Estes resultados nos permitem sugerir que a utilização de comprimido de metadona apresenta reduzida absorção, alcançando níveis séricos não quantificáveis pela metodologia empregada. No entanto, quando co-administrada com cetoconazol ou como solução, concentrações séricas foram detectadas, o que nos permite concluir que a utilização de metadona em solução se apresenta como uma boa alternativa para a administração oral deste fármaco em cães. / To determine pharmacokinetic parameters of methadone used in different formulations and routes of administration in dogs. Methadone alone was administered iv, bucal, esophagic and v.o. (liquid and tablet) (0.5 mg/kg) in dogs English Cocker Spaniel. It was also used methadone tablet (0.5 mg/kg) associated with ketoconazole (10 mg/kg, two doses). The resulting serum concentrations were determined by LC-MS/MS, using a validated methodology. The serum concentrations were evaluated by noncompartmental and compartmental model using the software Excel ® Scientist ® 2003 and 2.01, respectively, to determine the pharmacokinetic parameters, which were statistically compared using the Wilcoxon Rank-Sum and Kruskal-Wallis ( α=0.05). The plasma profiles of methadone i.v. are described by the compartmental model and the oral methadone for a noncompartimental model. After administration of methadone, all groups presented serum concentrations but the group that used the pill alone. The group using the methadone solution had significantly higher concentrations when compared with the group that received methadone isolated v.o., and the drug was detected in 5 min. The group associated with ketoconazole showed the phenomenon of double peak plasma. The tablet formulation of methadone reduced the absorption to values not measurable by the method used, however, when co-administered with ketoconazole or as a liquid formulation, serum concentrations were detected. The liquid formulation is presented as a potential alternative to oral administration of methadone in dogs.

Objetivos: O objetivo deste trabalho foi desenvolver modelo farmacocinético (popPK) populacional para descrever simultaneamente as concentrações das fluoroquinolonas (levofloxacino – LEV e ciprofloxacino – CIP) no plasma, pulmão e próstata na presença e ausência do inibidor da P-gp tariquidar (TAR) visando determinar a contribuição desse transportador de efluxo na distribuição tecidual desses antimicrobianos. Método: Para alcançar este objetivo as seguintes etapas foram realizadas: i) foi validado o método analítico de HPLC-fluorescência para quantificação de CIP em amostras de plasma e microdialisado; ii) foram estabelecidas as condições para microdiálise para o CIP e as taxas de recuperação in vitro, por diálise e retrodiálise, e em tecido pulmonar e prostático in vivo por retrodiálise; iii) foi avaliada a farmacocinética do LEV após administração a ratos Wistar via i.v. bolus e por nebulização intratraqueal na dose de 7mg/kg na ausência e após administração prévia de TAR (15 mg/Kg i.v.); iv) foi desenvolvido um modelo popPK para prever as concentrações do LEV simultaneamente no plasma, pulmão e próstata após administração intravenosa e intratraqueal na presença e ausência do TAR; v) foi desenvolvido o modelo popPK para descrever as concentrações de CIP simultaneamente no plasma, pulmão e próstata após administração a ratos Wistar da dose de 7 mg/kg i.v. bolus na presença e ausência de TAR (15 mg/kg i.v.); vi) Para ambos os fármacos os dados foram avaliados por análise não-compartimental e modelados por modelo de quatro compartimentos modificado, com ajuda do software NONMEN®. Resultados e Conclusões. i) Método analítico foi desenvolvido e validado com sucesso para quantificação de CIP em HPLC/fluorescência mostrando-se linear na faixa de 10–2000 ng/mL em plasma e 5–1000 ng/mL em microdialisado com coeficientes de determinação (r2) superiores a 0,99. Os valores obtidos de erro padrão relativo para ensaios de precisão intra e inter-dia foram entre 8,8 e 6,0 %, para microdialisado entre 11,1 e 7,4 % para plasma, respectivamente. Os valores de exatidão foram 86,1% entre 114.3% para microdialisado e 85,6% entre 108,2% para plasma; ii) A avaliação do CIP por microdiálise mostrou recuperação concentração independente (0,25 - 1,5 μg/mL). Além disso, não houve diferença entre as recuperações obtidas por diálise e retrodiálise para o mesmo fluxo. No fluxo selecionado para os experimentos (1,5 μL/min) as recuperações médias por diálise e retrodiálise foram 23,0 ± 2,8% e 22,8 ± 1,6 %, respectivamente. A recuperação relativa das sondas in vivo foi de 11,3 ± 1,9 e 13,1 ± 2,7 % para pulmão e próstata, respectivamente; iii) A análise dos perfis plasmáticos e teciduais LEV após dose intravenosa do grupo controle (sem TAR) mostrou boa penetração tecidual na próstata (ƒT = 0,68) e no pulmão (ƒT = 0,69). Para a mesma via de administração, o grupo TAR mostrou uma penetração praticamente inalterada para o pulmão (ƒT = 0,81) e um aumento de mais de 2 vezes na penetração prostática (ƒT= 1,64). Na dose intratraqueal houve um aumento significativo na biodisponibilidade para o grupo TAR (F = 0,86) em relação ao controle (F = 0,4). Nessa via de administração foi detectado um aumento significativo na exposição (ASC) do pulmão ao LEV no grupo TAR demonstrando que o transporte por efluxo no pulmão é mais relevante quando o fármaco é administrado pela via intratraqueal; iv) Para o LEV, o modelo popPK de quatro compartimentos foi capaz de descrever simultaneamente os dados no plasma, pulmão e próstata na presença e ausência do TAR. Além disso, o modelo para administração intravenosa foi estendido e adaptado para administração intratraqueal. Foi possível analisar o impacto do transporte por efluxo sobre a penetração tecidual do LEV por diferentes vias de administração utilizando o modelo popPK; v) A avaliação do perfil farmacocinético plasmático do CIP após administração intravenosa, na presença e ausência de TAR, demonstrou diferença significativa entre todos os parâmetros calculados por análise não-compartimental, exceto para a constante de velocidade de eliminação (= 0,05). Em relação à penetração tecidual do CIP na próstata e pulmão, não houve alteração significativa nos parâmetros de eliminação e exposição tecidual do fármaco na presença do inibidor de efluxo TAR ( = 0,05), demonstrando que o transporte por efluxo possui papel minoritário no processo de distribuição do fármaco para os tecidos estudados. O modelo popPK de quatro compartimentos foi capaz de descrever as concentrações plasmáticas totais, livres no pulmão e próstata em presença e ausência de TAR, simultaneamente; vi) O modelo popPK desenvolvido permitiu o estudo mais profundo do processo de distribuição do LEV e do CIP no pulmão e próstata. / Objectives: The aim of this study was to develop a population pharmacokinetic model (popPK) able to simultaneously describe fluoroquinolones (levofloxacin – LEV and ciprofloxacin – CIP) concentrations in plasma, lung and prostate in the presence and absence of the inhibitor of P-gp tariquidar (TAR) to determine the contribution of this efflux transporter on the tissue distribution of these antimicrobials. Methods: To achieve this goal the following steps were taken: i) An analytical method by HPLC-fluorescence was developed and validated for CIP analysis in plasma and microdialysate samples; ii) microdialysis conditions were established for CIP including determination of in vitro relative recovery by dialysis and retrodialysis. The relative recovery was also determined in vivo, in lung and prostate, by retrodialysis; iii) LEV pharmacokinetics was evaluated after intravenous (i.v.) bolus and intratracheal (i.t.) administration of 7 mg/kg dose alone and following TAR administration (15 mg/kg i.v.) to Wistar rats; iv) a popPK model was developed to describe and predict LEV concentrations in plasma, lung and prostate following i.v. and i.t. dosing with and without TAR co-administration; v) the popPK model developed was used to describe CIP concentrations in plasma, lung and prostate after i.v. bolus administration of 7 mg/kg in presence and absence of TAR; vi) For both drugs non-compartmental analysis was performed besides data modeling by four compartment model using NONMEN®. Results and Conclusions i) The analytical method was developed and successfully validated for quantification of CIP by HPLC/fluorescence. The method was linear in the range of 10-2000 ng/mL in plasma and 5-1000 ng/mL in tissues microdialysate samples with coefficients of determination (r2) higher than 0.99. The relative standard error (RSD) obtained for intra and inter-day precision were lower than 8.8% and 6.0% for microdialysate and lower than 11.1 and 7.4% for plasma, respectively. The accuracy was 86.1% to 114.3% for microdialysate and 85.6 to 108.2 % for plasma samples; ii) the evaluation of CIP microdialysis probes relative recovery in vitro showed that the recovery was concentration independent (0.25 to 1.5 μg/mL). In addition, there was no statistical difference between the recoveries determined by dialysis and retrodialysis at the same flow rate. Using the selected flow rate (1.5 μL/min) the recoveries by dialysis and retrodialysis were 23.0 ± 2.8% and 22.8 ± 1.6%, respectively. CIP relative recoveries in vivo by retrodialysis were 11.3 ± 1.9 and 13.1 ± 2.7% for lung and prostate, respectively; iii) the analysis of LEV plasma and tissues concentration-time profiles after i.v. dosing showed a good tissue penetration of LEV in the prostate (ƒT = 0.68) and lung (ƒT = 0.69). For the same route of administration, TAR group showed virtually the same penetration into lung (ƒT = 0.81) and an increase of over 2 fold in drug levels in prostate (ƒT = 1.64). For the i.t. dose, there was a significant increase on LEV bioavailability for TAR group (F = 0.86) compared to control (F = 0.4). Furthermore, a significant increase was detected on lung exposure to LEV for TAR group indicating that efflux transport in the lung is more relevant when the drug is administered by the i.t. route; iv) For LEV, a four compartment model was able to describe the data simultaneously in plasma, lung and prostate in the presence and absence of TAR. Moreover, the intravenous model was extended to adapt the intratracheal dosing route. The popPK model allowed to analyze the impact of efflux transport on tissue LEV penetration of different routes of administration; v) the evaluation of plasma CIP profiles after i.v. dosing with and without TAR showed a significant difference in all parameters determined by non-compartmental analysis in the TAR group, except the elimination rate constant (α = 0.05). The CIP tissue penetration in prostate and lung, no significant difference was observed in tissues exposure and elimination rate when TAR was present demonstrating that efflux transporter play a minor role on CIP distribution to tissues investigated (α = 0.05). The popPK model with four compartments was able to describe CIP concentrations in plasma, lung and prostate in the presence and absence of TAR, simultaneously; vi) the popPK model developed allowed a more detailed investigation of LEV and CIP distribution process in lung and prostate.

Esta dissertação teve como objetivo determinar parâmetros farmacocinéticos da metadona utilizada por via oral em diferentes formas farmacêuticas. A metadona foi administrada i.v. e v.o. (líquido e comprimido) (0,5 mg/kg) em cães da raça Cocker Spaniel Inglês. Foi também utilizada metadona comprimido (0,5 mg/kg) associada a cetoconazol (10 mg/kg, duas doses). As concentrações séricas resultantes foram determinadas por LC-MS/MS, empregando-se metodologia validada. Os perfis plasmáticos individuais foram avaliados por abordagem não compartimental e compartimental, utilizando os softwares Excel® 2003 e Scientist® 2.01, respectivamente, para a determinação dos parâmetros farmacocinéticos, que foram comparados estatisticamente pelo teste Wilcoxon Rank-Sum e Kruskal-Wallis (α = 0,05). Os perfis plasmáticos da metadona i.v. foram descritos pelo modelo de dois compartimentos e o da metadona oral, pelo modelo de um compartimento. Após a administração da metadona oral, todos os grupos apresentaram concentrações séricas, com exceção do grupo que utilizou o comprimido de metadona isoladamente. O grupo que utilizou solução de metadona apresentou concentrações significativamente superiores ao grupo que recebeu comprimido de metadona isolado, com detecção de níveis do fármaco aos 5 min. O grupo associado ao cetoconazol apresentou o fenômeno de duplo pico plasmático sérico. Estes resultados nos permitem sugerir que a utilização de comprimido de metadona apresenta reduzida absorção, alcançando níveis séricos não quantificáveis pela metodologia empregada. No entanto, quando co-administrada com cetoconazol ou como solução, concentrações séricas foram detectadas, o que nos permite concluir que a utilização de metadona em solução se apresenta como uma boa alternativa para a administração oral deste fármaco em cães. / To determine pharmacokinetic parameters of methadone used in different formulations and routes of administration in dogs. Methadone alone was administered iv, bucal, esophagic and v.o. (liquid and tablet) (0.5 mg/kg) in dogs English Cocker Spaniel. It was also used methadone tablet (0.5 mg/kg) associated with ketoconazole (10 mg/kg, two doses). The resulting serum concentrations were determined by LC-MS/MS, using a validated methodology. The serum concentrations were evaluated by noncompartmental and compartmental model using the software Excel ® Scientist ® 2003 and 2.01, respectively, to determine the pharmacokinetic parameters, which were statistically compared using the Wilcoxon Rank-Sum and Kruskal-Wallis ( α=0.05). The plasma profiles of methadone i.v. are described by the compartmental model and the oral methadone for a noncompartimental model. After administration of methadone, all groups presented serum concentrations but the group that used the pill alone. The group using the methadone solution had significantly higher concentrations when compared with the group that received methadone isolated v.o., and the drug was detected in 5 min. The group associated with ketoconazole showed the phenomenon of double peak plasma. The tablet formulation of methadone reduced the absorption to values not measurable by the method used, however, when co-administered with ketoconazole or as a liquid formulation, serum concentrations were detected. The liquid formulation is presented as a potential alternative to oral administration of methadone in dogs.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:05Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-12-18Bitstream added on 2014-06-13T20:18:51Z : No. of bitstreams: 1 simoni_rf_me_botfm.pdf: 286447 bytes, checksum: 285c09bd4daeaa3c8d21ed54be946f3b (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A constante de equilíbrio entre o plasma e o sítio efetor (ke0) é utilizada pelos modelos farmacocinéticos para prever a concentração do fármaco em seu local de ação (Ce). Seria interessante que a Ce de propofol fosse semelhante na perda e na recuperação da consciência. O objetivo desse estudo foi avaliar o desempenho clínico de duas diferentes ke0 (rápida = 1,21 min-1 e lenta = 0,26 min-1) com relação à concentração de propofol prevista em seu local de ação durante a perda e a recuperação da consciência usando o modelo farmacocinético de Marsh. Material e Método – Participaram desse estudo 20 voluntários adultos, sadios e do sexo masculino. Em todos os voluntários foi administrado propofol em regime de infusão alvo-controlada modelo farmacocinético de Marsh ke0 rápida e em outra oportunidade foi usado, o mesmo modelo farmacocinético com a ke0 lenta. Inicialmente, o propofol foi infundido em concentração-alvo plasmática de 3,0 μg.mL-1. A perda da consciência e recuperação da consciência foi baseada na resposta ao estímulo verbal. A concentração de propofol prevista em seu local de ação foi anotada no momento da perda e recuperação da consciência. Resultados - Na perda e recuperação da consciência, a concentração média de propofol prevista em seu local de ação pela ke0 rápida foi diferente (3,64 ± 0,78 e 1,47 ± 0,29 μg.mL-1, respectivamente, p < 0,0001), enquanto que com a ke0 lenta a concentração média de propofol prevista em seu local de ação foi semelhante (2,20 ± 0,70 e 2,13 ± 0,43 μg.mL-1, respectivamente, p = 0,5425). Conclusão - Do ponto de vista clínico, a ke0 lenta (0,26 min-1) incorporada ao modelo farmacocinético de Marsh apresentou melhor desempenho que a ke0 rápida (1,21 min-1), uma vez que a concentração de propofol prevista em seu local de ação na perda e recuperação da consciência foi... / The ke0 can be defined as the proportional variation of the gradient of concentration between the plasma and the effect-site in relation to the unit of time. Theoretically, the higher the value of the ke0, the faster the drug enters the effectsite. Therefore, drugs with short T½ke0 have high ke0s and fast onset of action. The aim of this study was to assess the clinical performance of two different ke0s (fast and slow) in terms of propofol effect-site concentration (Ce) during the loss and recovery of consciousness, using Marsh's pharmacokinetic model. Method: Twenty healthy male adult volunteers participated in this study. Propofol was first administered to the individual volunteer using Marsh's pharmacokinetic targetcontrolled infusion model with ke0 of 1.21 min-1 and, on another opportunity, with the same pharmacokinetic model but ke0 of 0.26 min-1. Propofol was infused in plasma target-concentration of 3.0 μg.mL-1. Loss and recovery of consciousness was defined as response of the volunteer to verbal stimulus. The Ce was registered at the moments of loss and recovery of consciousness. Results: At loss and recovery of consciousness, propofol Ce means predicted by the fast ke0 were different (3.64 ± 0.78 and 1.47 ± 0.29 μg.mL-1, respectively, p < 0.0001), whereas with the slow ke0 the predicted Ce means were similar (2.20 ± 0.70 and 2.13 ± 0.43 μg.mL-1, respectively, p = 0.5425). Conclusion: It can be concluded that slow ke0 (0.26 min-1) incorporated into Marsh's pharmacokinetic model showed better clinical performance than fast ke0 (1.21 min-1), since the predicted effect-site concentrations of propofol at loss and recovery of consciousness were similar. Key words: Intravenous anesthesia: propofol, pharmacokinetic model; Monitoring: bispectral index.

Orientador: Pedro Thadeu Galvão Vianna / Banca: Eliana Marisa Ganem / Banca: Gilberto Denucci / Resumo: A constante de equilíbrio entre o plasma e o sítio efetor (ke0) é utilizada pelos modelos farmacocinéticos para prever a concentração do fármaco em seu local de ação (Ce). Seria interessante que a Ce de propofol fosse semelhante na perda e na recuperação da consciência. O objetivo desse estudo foi avaliar o desempenho clínico de duas diferentes ke0 (rápida = 1,21 min-1 e lenta = 0,26 min-1) com relação à concentração de propofol prevista em seu local de ação durante a perda e a recuperação da consciência usando o modelo farmacocinético de Marsh. Material e Método - Participaram desse estudo 20 voluntários adultos, sadios e do sexo masculino. Em todos os voluntários foi administrado propofol em regime de infusão alvo-controlada modelo farmacocinético de Marsh ke0 rápida e em outra oportunidade foi usado, o mesmo modelo farmacocinético com a ke0 lenta. Inicialmente, o propofol foi infundido em concentração-alvo plasmática de 3,0 μg.mL-1. A perda da consciência e recuperação da consciência foi baseada na resposta ao estímulo verbal. A concentração de propofol prevista em seu local de ação foi anotada no momento da perda e recuperação da consciência. Resultados - Na perda e recuperação da consciência, a concentração média de propofol prevista em seu local de ação pela ke0 rápida foi diferente (3,64 ± 0,78 e 1,47 ± 0,29 μg.mL-1, respectivamente, p < 0,0001), enquanto que com a ke0 lenta a concentração média de propofol prevista em seu local de ação foi semelhante (2,20 ± 0,70 e 2,13 ± 0,43 μg.mL-1, respectivamente, p = 0,5425). Conclusão - Do ponto de vista clínico, a ke0 lenta (0,26 min-1) incorporada ao modelo farmacocinético de Marsh apresentou melhor desempenho que a ke0 rápida (1,21 min-1), uma vez que a concentração de propofol prevista em seu local de ação na perda e recuperação da consciência foi... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The ke0 can be defined as the proportional variation of the gradient of concentration between the plasma and the effect-site in relation to the unit of time. Theoretically, the higher the value of the ke0, the faster the drug enters the effectsite. Therefore, drugs with short T½ke0 have high ke0s and fast onset of action. The aim of this study was to assess the clinical performance of two different ke0s (fast and slow) in terms of propofol effect-site concentration (Ce) during the loss and recovery of consciousness, using Marsh's pharmacokinetic model. Method: Twenty healthy male adult volunteers participated in this study. Propofol was first administered to the individual volunteer using Marsh's pharmacokinetic targetcontrolled infusion model with ke0 of 1.21 min-1 and, on another opportunity, with the same pharmacokinetic model but ke0 of 0.26 min-1. Propofol was infused in plasma target-concentration of 3.0 μg.mL-1. Loss and recovery of consciousness was defined as response of the volunteer to verbal stimulus. The Ce was registered at the moments of loss and recovery of consciousness. Results: At loss and recovery of consciousness, propofol Ce means predicted by the fast ke0 were different (3.64 ± 0.78 and 1.47 ± 0.29 μg.mL-1, respectively, p < 0.0001), whereas with the slow ke0 the predicted Ce means were similar (2.20 ± 0.70 and 2.13 ± 0.43 μg.mL-1, respectively, p = 0.5425). Conclusion: It can be concluded that slow ke0 (0.26 min-1) incorporated into Marsh's pharmacokinetic model showed better clinical performance than fast ke0 (1.21 min-1), since the predicted effect-site concentrations of propofol at loss and recovery of consciousness were similar. Key words: Intravenous anesthesia: propofol, pharmacokinetic model; Monitoring: bispectral index. / Mestre

Objetivos: O objetivo deste trabalho foi desenvolver modelo farmacocinético (popPK) populacional para descrever simultaneamente as concentrações das fluoroquinolonas (levofloxacino – LEV e ciprofloxacino – CIP) no plasma, pulmão e próstata na presença e ausência do inibidor da P-gp tariquidar (TAR) visando determinar a contribuição desse transportador de efluxo na distribuição tecidual desses antimicrobianos. Método: Para alcançar este objetivo as seguintes etapas foram realizadas: i) foi validado o método analítico de HPLC-fluorescência para quantificação de CIP em amostras de plasma e microdialisado; ii) foram estabelecidas as condições para microdiálise para o CIP e as taxas de recuperação in vitro, por diálise e retrodiálise, e em tecido pulmonar e prostático in vivo por retrodiálise; iii) foi avaliada a farmacocinética do LEV após administração a ratos Wistar via i.v. bolus e por nebulização intratraqueal na dose de 7mg/kg na ausência e após administração prévia de TAR (15 mg/Kg i.v.); iv) foi desenvolvido um modelo popPK para prever as concentrações do LEV simultaneamente no plasma, pulmão e próstata após administração intravenosa e intratraqueal na presença e ausência do TAR; v) foi desenvolvido o modelo popPK para descrever as concentrações de CIP simultaneamente no plasma, pulmão e próstata após administração a ratos Wistar da dose de 7 mg/kg i.v. bolus na presença e ausência de TAR (15 mg/kg i.v.); vi) Para ambos os fármacos os dados foram avaliados por análise não-compartimental e modelados por modelo de quatro compartimentos modificado, com ajuda do software NONMEN®. Resultados e Conclusões. i) Método analítico foi desenvolvido e validado com sucesso para quantificação de CIP em HPLC/fluorescência mostrando-se linear na faixa de 10–2000 ng/mL em plasma e 5–1000 ng/mL em microdialisado com coeficientes de determinação (r2) superiores a 0,99. Os valores obtidos de erro padrão relativo para ensaios de precisão intra e inter-dia foram entre 8,8 e 6,0 %, para microdialisado entre 11,1 e 7,4 % para plasma, respectivamente. Os valores de exatidão foram 86,1% entre 114.3% para microdialisado e 85,6% entre 108,2% para plasma; ii) A avaliação do CIP por microdiálise mostrou recuperação concentração independente (0,25 - 1,5 μg/mL). Além disso, não houve diferença entre as recuperações obtidas por diálise e retrodiálise para o mesmo fluxo. No fluxo selecionado para os experimentos (1,5 μL/min) as recuperações médias por diálise e retrodiálise foram 23,0 ± 2,8% e 22,8 ± 1,6 %, respectivamente. A recuperação relativa das sondas in vivo foi de 11,3 ± 1,9 e 13,1 ± 2,7 % para pulmão e próstata, respectivamente; iii) A análise dos perfis plasmáticos e teciduais LEV após dose intravenosa do grupo controle (sem TAR) mostrou boa penetração tecidual na próstata (ƒT = 0,68) e no pulmão (ƒT = 0,69). Para a mesma via de administração, o grupo TAR mostrou uma penetração praticamente inalterada para o pulmão (ƒT = 0,81) e um aumento de mais de 2 vezes na penetração prostática (ƒT= 1,64). Na dose intratraqueal houve um aumento significativo na biodisponibilidade para o grupo TAR (F = 0,86) em relação ao controle (F = 0,4). Nessa via de administração foi detectado um aumento significativo na exposição (ASC) do pulmão ao LEV no grupo TAR demonstrando que o transporte por efluxo no pulmão é mais relevante quando o fármaco é administrado pela via intratraqueal; iv) Para o LEV, o modelo popPK de quatro compartimentos foi capaz de descrever simultaneamente os dados no plasma, pulmão e próstata na presença e ausência do TAR. Além disso, o modelo para administração intravenosa foi estendido e adaptado para administração intratraqueal. Foi possível analisar o impacto do transporte por efluxo sobre a penetração tecidual do LEV por diferentes vias de administração utilizando o modelo popPK; v) A avaliação do perfil farmacocinético plasmático do CIP após administração intravenosa, na presença e ausência de TAR, demonstrou diferença significativa entre todos os parâmetros calculados por análise não-compartimental, exceto para a constante de velocidade de eliminação (= 0,05). Em relação à penetração tecidual do CIP na próstata e pulmão, não houve alteração significativa nos parâmetros de eliminação e exposição tecidual do fármaco na presença do inibidor de efluxo TAR ( = 0,05), demonstrando que o transporte por efluxo possui papel minoritário no processo de distribuição do fármaco para os tecidos estudados. O modelo popPK de quatro compartimentos foi capaz de descrever as concentrações plasmáticas totais, livres no pulmão e próstata em presença e ausência de TAR, simultaneamente; vi) O modelo popPK desenvolvido permitiu o estudo mais profundo do processo de distribuição do LEV e do CIP no pulmão e próstata. / Objectives: The aim of this study was to develop a population pharmacokinetic model (popPK) able to simultaneously describe fluoroquinolones (levofloxacin – LEV and ciprofloxacin – CIP) concentrations in plasma, lung and prostate in the presence and absence of the inhibitor of P-gp tariquidar (TAR) to determine the contribution of this efflux transporter on the tissue distribution of these antimicrobials. Methods: To achieve this goal the following steps were taken: i) An analytical method by HPLC-fluorescence was developed and validated for CIP analysis in plasma and microdialysate samples; ii) microdialysis conditions were established for CIP including determination of in vitro relative recovery by dialysis and retrodialysis. The relative recovery was also determined in vivo, in lung and prostate, by retrodialysis; iii) LEV pharmacokinetics was evaluated after intravenous (i.v.) bolus and intratracheal (i.t.) administration of 7 mg/kg dose alone and following TAR administration (15 mg/kg i.v.) to Wistar rats; iv) a popPK model was developed to describe and predict LEV concentrations in plasma, lung and prostate following i.v. and i.t. dosing with and without TAR co-administration; v) the popPK model developed was used to describe CIP concentrations in plasma, lung and prostate after i.v. bolus administration of 7 mg/kg in presence and absence of TAR; vi) For both drugs non-compartmental analysis was performed besides data modeling by four compartment model using NONMEN®. Results and Conclusions i) The analytical method was developed and successfully validated for quantification of CIP by HPLC/fluorescence. The method was linear in the range of 10-2000 ng/mL in plasma and 5-1000 ng/mL in tissues microdialysate samples with coefficients of determination (r2) higher than 0.99. The relative standard error (RSD) obtained for intra and inter-day precision were lower than 8.8% and 6.0% for microdialysate and lower than 11.1 and 7.4% for plasma, respectively. The accuracy was 86.1% to 114.3% for microdialysate and 85.6 to 108.2 % for plasma samples; ii) the evaluation of CIP microdialysis probes relative recovery in vitro showed that the recovery was concentration independent (0.25 to 1.5 μg/mL). In addition, there was no statistical difference between the recoveries determined by dialysis and retrodialysis at the same flow rate. Using the selected flow rate (1.5 μL/min) the recoveries by dialysis and retrodialysis were 23.0 ± 2.8% and 22.8 ± 1.6%, respectively. CIP relative recoveries in vivo by retrodialysis were 11.3 ± 1.9 and 13.1 ± 2.7% for lung and prostate, respectively; iii) the analysis of LEV plasma and tissues concentration-time profiles after i.v. dosing showed a good tissue penetration of LEV in the prostate (ƒT = 0.68) and lung (ƒT = 0.69). For the same route of administration, TAR group showed virtually the same penetration into lung (ƒT = 0.81) and an increase of over 2 fold in drug levels in prostate (ƒT = 1.64). For the i.t. dose, there was a significant increase on LEV bioavailability for TAR group (F = 0.86) compared to control (F = 0.4). Furthermore, a significant increase was detected on lung exposure to LEV for TAR group indicating that efflux transport in the lung is more relevant when the drug is administered by the i.t. route; iv) For LEV, a four compartment model was able to describe the data simultaneously in plasma, lung and prostate in the presence and absence of TAR. Moreover, the intravenous model was extended to adapt the intratracheal dosing route. The popPK model allowed to analyze the impact of efflux transport on tissue LEV penetration of different routes of administration; v) the evaluation of plasma CIP profiles after i.v. dosing with and without TAR showed a significant difference in all parameters determined by non-compartmental analysis in the TAR group, except the elimination rate constant (α = 0.05). The CIP tissue penetration in prostate and lung, no significant difference was observed in tissues exposure and elimination rate when TAR was present demonstrating that efflux transporter play a minor role on CIP distribution to tissues investigated (α = 0.05). The popPK model with four compartments was able to describe CIP concentrations in plasma, lung and prostate in the presence and absence of TAR, simultaneously; vi) the popPK model developed allowed a more detailed investigation of LEV and CIP distribution process in lung and prostate.

Esta dissertação teve como objetivo determinar parâmetros farmacocinéticos da metadona utilizada por via oral em diferentes formas farmacêuticas. A metadona foi administrada i.v. e v.o. (líquido e comprimido) (0,5 mg/kg) em cães da raça Cocker Spaniel Inglês. Foi também utilizada metadona comprimido (0,5 mg/kg) associada a cetoconazol (10 mg/kg, duas doses). As concentrações séricas resultantes foram determinadas por LC-MS/MS, empregando-se metodologia validada. Os perfis plasmáticos individuais foram avaliados por abordagem não compartimental e compartimental, utilizando os softwares Excel® 2003 e Scientist® 2.01, respectivamente, para a determinação dos parâmetros farmacocinéticos, que foram comparados estatisticamente pelo teste Wilcoxon Rank-Sum e Kruskal-Wallis (α = 0,05). Os perfis plasmáticos da metadona i.v. foram descritos pelo modelo de dois compartimentos e o da metadona oral, pelo modelo de um compartimento. Após a administração da metadona oral, todos os grupos apresentaram concentrações séricas, com exceção do grupo que utilizou o comprimido de metadona isoladamente. O grupo que utilizou solução de metadona apresentou concentrações significativamente superiores ao grupo que recebeu comprimido de metadona isolado, com detecção de níveis do fármaco aos 5 min. O grupo associado ao cetoconazol apresentou o fenômeno de duplo pico plasmático sérico. Estes resultados nos permitem sugerir que a utilização de comprimido de metadona apresenta reduzida absorção, alcançando níveis séricos não quantificáveis pela metodologia empregada. No entanto, quando co-administrada com cetoconazol ou como solução, concentrações séricas foram detectadas, o que nos permite concluir que a utilização de metadona em solução se apresenta como uma boa alternativa para a administração oral deste fármaco em cães. / To determine pharmacokinetic parameters of methadone used in different formulations and routes of administration in dogs. Methadone alone was administered iv, bucal, esophagic and v.o. (liquid and tablet) (0.5 mg/kg) in dogs English Cocker Spaniel. It was also used methadone tablet (0.5 mg/kg) associated with ketoconazole (10 mg/kg, two doses). The resulting serum concentrations were determined by LC-MS/MS, using a validated methodology. The serum concentrations were evaluated by noncompartmental and compartmental model using the software Excel ® Scientist ® 2003 and 2.01, respectively, to determine the pharmacokinetic parameters, which were statistically compared using the Wilcoxon Rank-Sum and Kruskal-Wallis ( α=0.05). The plasma profiles of methadone i.v. are described by the compartmental model and the oral methadone for a noncompartimental model. After administration of methadone, all groups presented serum concentrations but the group that used the pill alone. The group using the methadone solution had significantly higher concentrations when compared with the group that received methadone isolated v.o., and the drug was detected in 5 min. The group associated with ketoconazole showed the phenomenon of double peak plasma. The tablet formulation of methadone reduced the absorption to values not measurable by the method used, however, when co-administered with ketoconazole or as a liquid formulation, serum concentrations were detected. The liquid formulation is presented as a potential alternative to oral administration of methadone in dogs.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / Cetorolaco de trometamina (Cetorolaco) à um antiinflamatÃrio nÃo esteroidal (AINE) usado no tratamento da dor. O uso da formulaÃÃo sublingual tem diversas vantagens, como por exemplo, aumento da biodisponibilidade e fÃcil administraÃÃo, especialmente em pacientes que tem dificuldades para engolir. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o perfil farmacocinÃtico da formulaÃÃo sublingual do Cetorolaco em voluntÃrios brasileiros do sexo masculino. Este foi um estudo aberto, nÃo randomizado, 01 perÃodo, 01 tratamento, com dose Ãnica de rÃpida absorÃÃo, em que foi administrado um comprimido de 30 mg de Cetorolaco por via sublingual. Foram incluÃdos apenas voluntÃrios brasileiros sadios. ApÃs uma noite internados, os voluntÃrios receberam uma dose Ãnica da formulaÃÃo sublingual. Amostras de plasma foram obtidas em um perÃodo de 24 horas apÃs a administraÃÃo. A concentraÃÃo plasmÃtica de Cetorolaco foi analisada por Cromatrografia LÃquida de Alta EficiÃncia acoplada a um EspectrÃmetro de Massa para anÃlise dos parÃmetros farmacocinÃticos, incluindo o Cmax, ASC0-24, e ASC0-&#8734;. A tolerabilidade foi avaliada pelo monitoramento dos sinais vitais, resultados das anÃlises laboratoriais, anamnese e exame fÃsico com os voluntÃrios. 14 voluntÃrios do sexo masculino foram incluÃdos e completaram o estudo. Os valores dos parÃmetros farmacocinÃticos (mÃdia  desvio padrÃo, exceto mediana para o tempo do Tmax) calculados para a formulaÃÃo foram os seguintes: ASC0-&#8734; (9682  1908 ng*h/mL); ASC0-24 (9346  1789 ng*h/mL); Cmax (2605  465 ng/mL); Tmax (0,58  0,22 h); t1/2 (5,76  0,69 h) and Ke (0,12  0,02 1/h). A formulaÃÃo do cetorolaco foi bem tolerada na dose administrada e nenhuma reaÃÃo adversa foi observada. A vantagem do uso da formulaÃÃo sublingual de Cetorolaco à sua administraÃÃo prÃtica. Essa pode ser uma escolha para dor moderada e grave, especialmente em pacientes em que a via parenteral à indesejada ou impraticÃvel, ou para aqueles que tenham dificuldade de engolir. Os mÃtodos foram aplicados com sucesso, sendo possÃvel analisar os parÃmetros farmacocinÃticos e avaliar a seguranÃa da formulaÃÃo do comprimido de 30mg do cetorolaco de trometamina administrado por via sublingual em voluntÃrios saudÃveis. / Ketorolac tromethamine (ketorolac) is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) used in the treatment of pain. The use of a sublingual analgesic has several advantages such as increased bioavailability and ease of administration, especially in patients who have difficulty swallowing. Thus, the aim of this study was to evaluate the pharmacokinetic profile of a formulation of ketorolac in Brazilian male volunteers. This was an open, non-randomized, 01 period, 01 treatment, single dose under fasting conditions study where was administered 30 mg sublingual tablet formulation of ketorolac. Healthy Brazilians male were eligible for inclusion. After an overnight fast, subjects received a single sublingual dose of the formulation. Plasma samples were obtained over a 24-hour period after administration. Plasma ketorolac concentrations were analyzed by High Performance Liquid Chromatography coupled Mass Spectrometry for analysis of pharmacokinetic properties, including Cmax, AUC0-24, and AUC0-&#8734;. Tolerability was assessed by vital sign monitoring, laboratory analysis results, anamnesis and physical examination. A total of 14 male subjects were enrolled and completed the study. The pharmacokinetics parameters values (mean  standard deviation, except median for time to Tmax) calculated for formulation were as follows: AUC0-&#8734; (9682  1908 ng*h/mL); AUC0-24 (9346  1789 ng*h/mL); Cmax (2605  465 ng/mL); Tmax (0,58  0,22 h); t1/2 (5,76  0,69 h) and Ke (0,12  0,02 1/h). The ketorolac formulation was well tolerated at the administered dose and no adverse reactions were observed. The advantage of the use of the sublingual formulation of ketorolac is its practical administration. It can be the treatment of choice for moderate and severe pain, especially in patients where parenteral route is undesirable or impracticable, or those who have difficulty of swallowing. The methods were successfully applied, it is possible to analyze the pharmacokinetic parameters and assess the safety of the tablet formulation of 30 mg of ketorolac tromethamine administered sublingually in healthy volunteers.