Le diabète de type 2 (DT2) apparaît lorsque la sécrétion d’insuline par les cellules β des îlots du pancréas ne parvient plus à compenser la résistance à l’insuline des organes cibles. Parmi les médicaments disponibles pour traiter le DT2, deux classes agissent en améliorant la sensibilité à l’insuline : les biguanides (metformine) et les thiazolidinediones (pioglitazone et rosiglitazone). Des études suggèrent que ces médicaments protègent également la fonction des cellules β. Dans le but d’identifier des mécanismes par lesquels les médicaments insulinosensibilisateurs protègent les cellules β, nous avons étudié les effets aigus de la metformine et de la pioglitazone sur le métabolisme et la fonction des cellules INS 832/13, sécrétrices d’insuline et des îlots pancréatiques isolés de rats. Nous avons aussi validé in vivo avec des rats Wistar les principales observations obtenues en présence de pioglitazone grâce à des clamps glucidiques et par calorimétrie indirecte. Le traitement aigu des cellules β avec de la pioglitazone ou de la metformine inhibe la sécrétion d’insuline induite par le glucose en diminuant la sensibilité des cellules au glucose (inhibition en présence de concentrations intermédiaires de glucose seulement). Dans les mêmes conditions, les traitements inhibent aussi plusieurs paramètres du métabolisme mitochondrial des nutriments et, pour la pioglitazone, du métabolisme des lipides. Les composés affectent le métabolisme en suivant un patron d’inhibition similaire à celui observé pour la sécrétion d’insuline, que nous avons nommé « décélération métabolique ». La capacité de la pioglitazone à inhiber la sécrétion d’insuline et à ralentir le métabolisme mitochondrial de façon aigüe se confirme in vivo. En conclusion, nous avons identifié la décélération métabolique de la cellule β comme nouveau mode d’action pour les médicaments insulinosensibilisateurs. La décélération métabolique causée par les agents insulinosensibilisateurs les plus utilisés semble provenir d’une inhibition du métabolisme mitochondrial et pourrait être impliquée dans les bienfaits de ceux-ci dans un contexte de stress métabolique. Le fait que les deux agents insulinosensibilisateurs étudiés agissent à la fois sur la sensibilité à l’insuline et sur la sécrétion d’insuline, les deux composantes majeures du DT2, pourrait expliquer pourquoi ils sont parmi les agents antidiabétiques les plus efficaces. La décélération métabolique est une approche thérapeutique à considérer pour le traitement du DT2 et d’autres maladies métaboliques. / Type 2 diabetes (T2D) appears when insulin secretion by pancreatic β-cells fails to compensate for insulin resistance. Two classes of anti-diabetic drugs have been used to target insulin resistance: biguanides (metformin) and thiazolidinediones (pioglitazone and rosiglitazone). Some studies suggest that these compounds also protect β-cell function. In order to identify the mechanisms whereby insulin-sensitizing agents protect β-cell function, we used INS 832/13 insulin secreting cells and isolated pancreatic rat islets to study the acute effects of pioglitazone and metformin on β-cell metabolism and function. Key observations obtained with pioglitazone were also validated in vivo in Wistar rats with the use of glucose clamps and indirect calorimetry. In vitro, acute pioglitazone or metformin treatment inhibits glucose-induced insulin secretion by lowering β-cell sensitivity to glucose (inhibition only at sub-maximal glucose concentrations). The same treatments also inhibit parameters of nutrient mitochondrial metabolism and, in the case of pioglitazone, parameters of lipid metabolism. Both compounds alter metabolism following a pattern similar to that observed with insulin secretion, a pattern that we label “metabolic deceleration”. Pioglitazone also acutely inhibits insulin secretion and slows down mitochondrial metabolism in vivo. In conclusion, we identified metabolic deceleration of the pancreatic β-cell as a new mode of action for insulin-sensitizing agents. Pioglitazone and metformin both seem to cause metabolic deceleration of the β-cell via inhibition of mitochondrial metabolism. This mode of action could participate in the beneficial effects of these compounds in the context of metabolic stress. The fact that these drugs affect both insulin sensitivity and insulin secretion, the two major components of T2D, may explain why they are among the most powerful anti-diabetic agents. Metabolic deceleration is a new therapeutic approach worth considering for the treatment of T2D and other metabolic diseases.

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Le système cholinergique est impliqué dans les phénomènes d’attention, de mémoire et d’apprentissage et les récepteurs cholinergiques régulent de multiples fonctions du système nerveux central. Néanmoins, leur rôle au niveau de la modulation des propriétés du cortex visuel reste à être établi. L’un des objectifs de cette thèse était d’étudier le rôle des récepteurs muscariniques impliqués dans le fonctionnement normal du cortex visuel. Nous avons pu déterminer que les récepteurs muscariniques sont impliqués dans l’établissement de nombreuses propriétés visuelles telles la taille des champs récepteurs, la sensibilité au contraste, la sélectivité à la fréquence spatiale et la finesse de la connectivité corticale. L’autre objectif était d’identifier les récepteurs cholinergiques impliqués dans la potentiation des capacités visuelles. Nous avons amélioré le traitement cognitif de l’information visuelle par stimulation électrique du télencéphale basal (noyau où sont localisés les corps cellulaires cholinergiques) et par la stimulation cholinergique par le donépézil, un inhibiteur de l’acétylcholinestérase. La combinaison répétée d’une stimulation visuelle et cholinergique (qu’elle soit électrique ou pharmacologique) améliore similairement l’activité corticale visuelle. Toutefois, les récepteurs impliqués ne sont pas les mêmes. Suite à la stimulation pharmacologique, ce sont principalement les récepteurs muscariniques qui influencent l’acuité visuelle de manière tardive et cette modulation est plus précoce lors de la stimulation électrique. Ces résultats démontrent que le couplage répétitif d’une stimulation cholinergique et d’une stimulation visuelle est en mesure d’améliorer l’activité corticale visuelle. Le fait de connaître les récepteurs cholinergiques impliqués permettra dans un futur proche de les cibler directement pour améliorer la fonction corticale. / The cholinergic system is involved in attention, learning and memory and cholinergic receptors regulate multiple functions of the central nervous system. Nevertheless, their role in modulating the properties of the visual cortex remains to be established. One of the objectives of this thesis was to study the role of muscarinic receptors involved in the normal function of the visual cortex. We have been able to determine that the muscarinic receptors are involved in the establishment of many visual properties such as the size of the receptor fields, contrast sensitivity, spatial frequency selectivity and accuracy of the cortical connectivity. The other objective was to identify the cholinergic receptors involved in the potentiation of visual abilities. We improved the cognitive processing of visual information by electrical stimulation of the basal forebrain (the nucleus where the cholinergic cell bodies are located) and by cholinergic stimulation using donepezil, an acetylcholinesterase inhibitor. The repeated combination of visual and cholinergic stimulations (whether electrical or pharmacological) similarly enhances visual cortical activity. However, the receptors involved are not the same. Following the pharmacological stimulation, it is mainly the muscarinic receptors that influence visual acuity with a delay in the receptors expression and this modulation is earlier for the electrical stimulation. These results demonstrate that repetitive coupling of cholinergic stimulation and visual stimulation can enhance visual cortical activity. Knowing the cholinergic receptors involved will allow in a near future to target them directly to improve cortical function.

Le réseau neuronal de l’hippocampe joue un rôle central dans la mémoire en modifiant de façon durable l’efficacité de ses synapses. Dans les interneurones de la couche oriens/alveus (O/A), l’induction de la potentialisation à long terme (PLT) requiert les courants postsynaptiques excitateurs évoqués par les récepteurs métabotropes du glutamate de sous-type 1a (CPSEmGluR1a) et l’entrée subséquente de Ca2+ via des canaux de la famille des transient receptor potential (TRP). Le but de ce projet était d’identifier les canaux TRP responsables des CPSEmGluR1a et d’explorer les mécanismes moléculaires régulant leur ouverture. Nous avons déterminé par des enregistrements électrophysiologiques que les CPSEmGluR1a étaient spécifiques aux interneurones O/A et qu’ils étaient indépendants de la phospholipase C. Nous avons ensuite examiné l’expression des TRPC et leur interaction avec mGluR1a par les techniques de RT-PCR, d’immunofluorescence et de co-immunoprécipitation. Nos résultats montrent que TRPC1 et mGluR1a s’associent dans l’hippocampe et que ces deux protéines sont présentes dans les dendrites des interneurones O/A. En revanche, TRPC4 ne semble s’associer à mGluR1a qu’en système recombinant et leur colocalisation paraît limitée au corps cellulaire. Finalement, nous avons procédé à des enregistrements d’interneurones dans lesquels l’expression des TRPC a été sélectivement supprimée par la transfection d’ARN interférant et avons ainsi démontré que TRPC1, mais non TRPC4, est une sous-unité obligatoire du canal responsable des CPSEmGluR1a. Ces travaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à la base de la transmission synaptique des interneurones O/A et de mettre en évidence un rôle potentiel de TRPC1 dans la PLT. / The hippocampal neuronal network plays a crucial role in memory by producing long lasting changes in the efficacy of its synapses. In interneurons of stratum oriens/alveus (O/A), long term potentiation (LTP) induction requires metabotropic glutamate receptor subtype 1a (mGluR1a)-evoked excitatory postsynaptic currents (EPSCs) and subsequent Ca2+ entry through transient receptor potential (TRP) channels. The objectives of this project were to identify the TRP channels that mediate mGluR1a-evoked EPSCs and to explore molecular mechanisms that underlie their activation. Electrophysiological recordings showed that mGluR1a-evoked EPSCs were specifically observed in O/A interneurons and they were phospholipase C-independent. We then examined TRPC expression and their interaction with mGluR1a by RT-PCR, immunofluorescence and co-immunoprecipitation techniques. Our results show that TRPC1 and mGluR1a associate in hippocampus and that both proteins have overlapping distributions in dendrites of O/A interneurons. In contrast, TRPC4 seems to associate with mGluR1a only in recombinant system and their co-localization appears to be limited to the cell body. Finally, we performed recordings of interneurons in which TRPC expression was selectively suppressed by small interfering RNAs and we found that TRPC1, but not TRPC4, is an obligatory subunit of the channel that mediate mGluR1a-evoked EPSCs. This work brought new insight on molecular mechanisms underlying synaptic transmission of O/A interneurons and uncovered a potential role for TRPC1 in LTP.

Le réseau neuronal de l’hippocampe joue un rôle central dans la mémoire en modifiant de façon durable l’efficacité de ses synapses. Dans les interneurones de la couche oriens/alveus (O/A), l’induction de la potentialisation à long terme (PLT) requiert les courants postsynaptiques excitateurs évoqués par les récepteurs métabotropes du glutamate de sous-type 1a (CPSEmGluR1a) et l’entrée subséquente de Ca2+ via des canaux de la famille des transient receptor potential (TRP). Le but de ce projet était d’identifier les canaux TRP responsables des CPSEmGluR1a et d’explorer les mécanismes moléculaires régulant leur ouverture. Nous avons déterminé par des enregistrements électrophysiologiques que les CPSEmGluR1a étaient spécifiques aux interneurones O/A et qu’ils étaient indépendants de la phospholipase C. Nous avons ensuite examiné l’expression des TRPC et leur interaction avec mGluR1a par les techniques de RT-PCR, d’immunofluorescence et de co-immunoprécipitation. Nos résultats montrent que TRPC1 et mGluR1a s’associent dans l’hippocampe et que ces deux protéines sont présentes dans les dendrites des interneurones O/A. En revanche, TRPC4 ne semble s’associer à mGluR1a qu’en système recombinant et leur colocalisation paraît limitée au corps cellulaire. Finalement, nous avons procédé à des enregistrements d’interneurones dans lesquels l’expression des TRPC a été sélectivement supprimée par la transfection d’ARN interférant et avons ainsi démontré que TRPC1, mais non TRPC4, est une sous-unité obligatoire du canal responsable des CPSEmGluR1a. Ces travaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à la base de la transmission synaptique des interneurones O/A et de mettre en évidence un rôle potentiel de TRPC1 dans la PLT. / The hippocampal neuronal network plays a crucial role in memory by producing long lasting changes in the efficacy of its synapses. In interneurons of stratum oriens/alveus (O/A), long term potentiation (LTP) induction requires metabotropic glutamate receptor subtype 1a (mGluR1a)-evoked excitatory postsynaptic currents (EPSCs) and subsequent Ca2+ entry through transient receptor potential (TRP) channels. The objectives of this project were to identify the TRP channels that mediate mGluR1a-evoked EPSCs and to explore molecular mechanisms that underlie their activation. Electrophysiological recordings showed that mGluR1a-evoked EPSCs were specifically observed in O/A interneurons and they were phospholipase C-independent. We then examined TRPC expression and their interaction with mGluR1a by RT-PCR, immunofluorescence and co-immunoprecipitation techniques. Our results show that TRPC1 and mGluR1a associate in hippocampus and that both proteins have overlapping distributions in dendrites of O/A interneurons. In contrast, TRPC4 seems to associate with mGluR1a only in recombinant system and their co-localization appears to be limited to the cell body. Finally, we performed recordings of interneurons in which TRPC expression was selectively suppressed by small interfering RNAs and we found that TRPC1, but not TRPC4, is an obligatory subunit of the channel that mediate mGluR1a-evoked EPSCs. This work brought new insight on molecular mechanisms underlying synaptic transmission of O/A interneurons and uncovered a potential role for TRPC1 in LTP.

L'athérosclérose est la principale cause de maladies coronariennes, affectant les artères de grand et moyen calibre. C'est une maladie inflammatoire chronique caractérisée par des plaques situées dans la couche de l’intima, composées de cellules inflammatoires, de cellules musculaires lisses, de composants fibreux et de lipides. Qu'il provienne de source alimentaire ou hépatique, le cholestérol qui s'accumule dans les macrophages des tissus périphériques, comme la paroi artérielle, engendre une réaction inflammatoire et doit être conséquemment mobilisé à l'aide d’accepteurs de cholestérol comme les lipoprotéines de haute densité (HDL). Ce processus spécifique est appelé transport inverse du cholestérol (mRCT). Des études ont démontré que l'apolipoprotéine A-I (apoA-I) pourrait être un acteur clé dans la régulation du mRCT, exerçant des effets différents de ceux du HDL. Plus important encore, le système lymphatique a récemment été identifié comme un nouvel acteur essentiel dans l'élimination du cholestérol de la lésion athérosclérotique (Martel et al., JCI 2013). Il a été démontré que sans vaisseaux lymphatiques fonctionnels, la mobilisation du cholestérol hors de la plaque ne peut pas être réalisée correctement et aggrave la maladie. Le réseau lymphatique est parallèle au système sanguin et il est présent dans presque tous les tissus du corps. C'est un acteur essentiel dans le maintien de l'homéostase des fluides, dans le transport des cellules immunitaires de la périphérie vers les ganglions lymphatiques correspondants, ainsi que dans l’absorption des lipides alimentaires de l'intestin vers la circulation sanguine. Le système lymphatique comprend les vaisseaux lymphatiques (LVs) initiaux et collecteurs, ainsi que les ganglions lymphatiques, qui ont une anatomie spécifique et des rôles distincts. La lymphe, le liquide clair qui circule dans les LVs, se jette dans la circulation sanguine au niveau de la veine sous-clavière. Les plaquettes sont responsables de la régulation de cette séparation des vaisseaux sanguins et lymphatiques via la formation d’un thrombus formé lors de l’interaction de leur récepteur CLEC-2 avec la podoplanine présente sur les cellules endothéliales lymphatiques. Il a également été démontré que l’activité plaquettaire était nécessaire tout au long de la vie pour maintenir l’intégrité des jonctions des LVs. L'athérosclérose est également caractérisée par une activation cellulaire et une apoptose accrue. Par conséquent, ces activités cellulaires peuvent entraîner la formation de particules submicroniques appelées vésicules extracellulaires qui ont des effets variables, mais souvent néfastes, sur l'endothélium sanguin et l'évolution de la plaque. La maladie cardiovasculaire a été associée à une augmentation du nombre des vésicules extracellulaires (EVs) en circulation, et nous croyons que ces véhicules pourraient être impliqués dans le dysfonctionnement lymphatique lié à l'athérosclérose. D'après des données récentes publiées au cours de ma maîtrise, l'amélioration du transport lymphatique pourrait limiter la progression de l'athérosclérose et favoriser la régression de la plaque. Nous avons montré que le transport lymphatique est altéré chez les jeunes souris prédisposés à développer l'athérosclérose, même avant l'apparition de la plaque. Nous avons prouvé que cet effet est d’abord associé à un défaut au niveau des vaisseaux collecteurs et nous suggérons que l'amélioration de la liaison du VEGF-C/ VEGFR3 puisse supprimer ce défaut spécifique. L'objectif global de cette thèse était de poursuivre dans cette voie et de mieux définir le rôle de l’important facteur de croissance lymphatique, VEGF-C, et de la lipoprotéine apoA-I dans la maintenance de l’intégrité et la fonction des vaisseaux lymphatiques. En outre, une meilleure description des composants de la lymphe, en particulier des agents libérés par les cellules, a été jugée nécessaire. La première publication nous a permis de montrer que, lorsqu'elles étaient injectées avec un mutant du facteur de croissance VEGF-C ciblant spécifiquement le récepteur VEGFR-3 (VEGF-C 152s), avant l'administration d'une diète pro-athérogène, les souris Ldlr-/- étaient protégées contre l’accumulation excessive dans la plaque et celle-ci était plus stable à long terme. La capacité de contraction soutenue des vaisseaux lymphatiques collecteurs et l'expression accrue de VEGFR-3 et de FOXC2 observée chez ces souris traitées avec VEGF-C-152s ont contribué à la clairance des composants nocifs contenus dans les tissus périphériques tels que les macrophages et le cholestérol. La deuxième publication a montré que des souris Ldlr-/- athérosclérotiques traitées à faible dose avec de l’apoA-I, présentaient un transport lymphatique accru et une hyperperméabilité des vaisseaux lymphatiques collecteurs abrogée, possiblement par une modulation de l’activité plaquettaire. La troisième publication est la première à démontrer la présence de vésicules extracellulaires d'origines hétérogènes dans la lymphe des souris et que le nombre de différents sous-types augmente chez les souris athérosclérotiques. Collectivement, ces études confirment la présence d'un dysfonctionnement lymphatique chez la souris avant même l'apparition de la plaque, et il est intéressant de noter que ce dysfonctionnement est principalement associé à un défaut des vaisseaux lymphatiques collecteurs, limitant ainsi le transport de la lymphe des tissus périphériques vers le sang. Différents traitements avec des facteurs de croissance et des lipoprotéines peuvent potentiellement moduler l’apparition et la progression de la lésion en améliorant la fonction lymphatique à différents stades de la maladie athérosclérotique. Nos découvertes concernant la présence de EVs dans la lymphe représentent leur potentiel en tant que biomarqueurs, mais également une nouvelle cible pour mieux comprendre la dysfonction lymphatique. / Atherosclerosis is the principal cause of coronary artery disease (CAD), affecting large- and medium-sized arteries. It is a chronic inflammatory disease characterized by intimal plaques composed of inflammatory cells, smooth muscle cells, fibrous components and lipids. Cholesterol that accumulates within macrophages in peripheral tissues, like the arterial wall, whether from dietary or synthetic sources, promotes inflammatory responses and needs to be excreted with the help of the cholesterol acceptor high density lipoprotein (HDL). This specific process is termed macrophage reverse cholesterol transport (mRCT) and studies have demonstrated that lipid free apolipoprotein A-I (apoA-I) could be a key player in mRCT regulation, exuding different effects than HDL. More importantly, recently, the lymphatic system has been identified as a novel prerequisite player in the removal of cholesterol out of the atherosclerotic lesion (Martel et al., JCI 2013). It has been demonstrated that without functioning lymphatic vessels cholesterol mobilization from the plaque cannot be properly achieved and aggravates the disease. The lymphatic network runs in parallel to the blood vasculature and is present in almost all the tissues of the body. It is a crucial player in maintaining fluid homeostasis, trafficking immune cells from the periphery to corresponding lymph nodes, as well as transporting lipids from the intestine to the circulation. The lymphatic system comprises the initial and collecting lymphatic vessels (LVs), as well as lymph nodes, all with a specific anatomy and distinctive roles. Lymph, the clear fluid that circulates within LVs drains towards the bloodstream at the level of the subclavian vein. Platelets are responsible to regulate this blood/lymphatic vessel separation by forming a clog, upon the interaction of their C-type lectin-like receptor 2 (CLEC-2) with podoplanin, present on lymphatic endothelial cells. Platelet activity has also been shown to be required throughout life in order to maintain LV junction integrity. Atherosclerosis is also characterized by increased cellular activation and apoptosis. Consequently, these cellular activities may result in the formation of submicron particles called extracellular vesicles (EVs) that have variable effects on the blood endothelium and subsequent plaque evolution. CAD has been associated with increased circulating EVs, and we suspect that these EVs might be involved in atherosclerosis-related lymphatic dysfunction. Based on recent data collected during my master’s degree, there is evidence that enhancing lymphatic transport could limit atherosclerosis progression and favour plaque regression. We showed that lymphatic transport is impaired in young, atherosclerosis-prone mice, even before atherosclerosis onset. We believe it to be potentially associated with a defect in the lymphatic pumping capacity, and we suggest that enhancing VEGF-C/VEGFR-3 binding can abolish this specific defect. The global objective of this thesis was to pursue along this path and better delineate the role of the important lymphatic-specific growth factor, VEGF-C and the lipoprotein apoA-I, on collecting LVs function. Furthermore, a better understanding of lymph components, especially cellular releasants was deemed necessary. The first publication allowed us to show that when injected with VEGF-C 152s, before the administration of a pro-atherogenic regimen, Ldlr-/- mice were protected from excessive plaque formation and long-term, had a more stable plaque. The sustained contraction capacity of the collecting lymphatic vessels and the enhanced expression of VEGFR-3 and FOXC2 observed in these VEGF-C-152s treated mice contributed to the clearance of harmful components contained in peripheral tissues such as the macrophages and cholesterol. The second publication showed that atherosclerotic Ldlr-/- mice treated with low-dose lipid-free apoA-I had enhanced lymphatic transport and abrogated collecting LV permeability possibly through modulation of platelet activity. The third publication is the first ever to demonstrate the presence of extracellular vesicles of heterogeneous origins in the lymph of mice, and that their levels differ in atherosclerosis. Collectively, these studies confirm that lymphatic dysfunction is present before the onset of atherosclerosis, and particularly of interest, that this dysfunction is primarily associated with a defect in the collecting vessels, thereby limiting the lymph transport from peripheral tissues to the blood. Different treatments with growth factors and lipoproteins have the potential to modulate the lesion onset and progression through the enhancement of lymphatic function, while our findings regarding the presence of EVs in lymph represents their potential as biomarkers, but also a new venue to better understand lymphatic dysfunction.

Chez diverses espèces animales, les informations sensorielles peuvent déclencher la locomotion. Ceci nécessite l’intégration des informations sensorielles par le système nerveux central. Chez la lamproie, les réseaux locomoteurs spinaux sont activés et contrôlés par les cellules réticulospinales (RS), système descendant le plus important. Ces cellules reçoivent des informations variées provenant notamment de la périphérie. Une fois activées par une brève stimulation cutanée d’intensité suffisante, les cellules RS produisent des dépolarisations soutenues de durées variées impliquant des propriétés intrinsèques calcium-dépendantes et associées à l’induction de la nage de fuite. Au cours de ce doctorat, nous avons voulu savoir si les afférences synaptiques ont une influence sur la durée des dépolarisations soutenues et si l’ensemble des cellules RS partagent des propriétés d’intégration similaires, impliquant possiblement les réserves de calcium internes. Dans un premier temps, nous montrons pour la première fois qu’en plus de dépendre des propriétés intrinsèques des cellules réticulospinales, les dépolarisations soutenues dépendent des afférences excitatrices glutamatergiques, incluant les afférences spinales, pour perdurer pendant de longues périodes de temps. Les afférences cutanées ne participent pas au maintien des dépolarisations soutenues et les afférences inhibitrices glycinergique et GABAergiques ne sont pas suffisantes pour les arrêter. Dans un deuxième temps, nous montrons que suite à une stimulation cutanée, l’ensemble des cellules RS localisées dans les quatre noyaux réticulés possèdent un patron d’activation similaire et elles peuvent toutes produire des dépolarisations soutenues dont le maintien ne dépend pas des réserves de calcium internes. Enfin, les résultats obtenus durant ce doctorat ont permis de mieux comprendre les mécanismes cellulaires par lesquels l’ensemble des cellules RS intègrent une brève information sensorielle et la transforment en une réponse soutenue associée à une commande motrice. / In various animal species, sensory information can initiate locomotion. This relies on the integration of sensory inputs by the central nervous system. In lampreys, the spinal locomotor networks are activated and controlled by the reticulospinal cells (RS) which constitute the main descending system. In turn, RS cells receive information coming from various synaptic inputs such as the sensory afferents. Once activated by a brief cutaneous stimulation of sufficient strength, RS cells display sustained depolarizations of various durations that rely on calcium-dependant intrinsic properties and lead to the onset of escape swimming. During the course of this Ph.D, we aimed at determining whether synaptic inputs can modulate the duration of the sustained depolarizations and if the different populations of RS cells share the same integrative properties, possibly involving the internal calcium stores. First, our results show for the first time that excitatory glutamatergic inputs, including ascending spinal feedback, contribute to prolong the sustained depolarizations for long periods of time. Cutaneous inputs do not contribute to maintain the sustained depolarizations and inhibitory glycinergic and GABAergic inputs are not sufficient to stop them. Second, we show that in response to cutaneous stimulation, the RS located in the four reticular nuclei display a similar activation pattern and can all produce sustained depolarizations which do not depend on internal calcium release to be maintained. Finally, the results obtained during this Ph.D allowed us to better understand the cellular mechanisms by which the RS cells integrate and transform a brief sensory information into a sustained response associated with a motor command.

Chez diverses espèces animales, les informations sensorielles peuvent déclencher la locomotion. Ceci nécessite l’intégration des informations sensorielles par le système nerveux central. Chez la lamproie, les réseaux locomoteurs spinaux sont activés et contrôlés par les cellules réticulospinales (RS), système descendant le plus important. Ces cellules reçoivent des informations variées provenant notamment de la périphérie. Une fois activées par une brève stimulation cutanée d’intensité suffisante, les cellules RS produisent des dépolarisations soutenues de durées variées impliquant des propriétés intrinsèques calcium-dépendantes et associées à l’induction de la nage de fuite. Au cours de ce doctorat, nous avons voulu savoir si les afférences synaptiques ont une influence sur la durée des dépolarisations soutenues et si l’ensemble des cellules RS partagent des propriétés d’intégration similaires, impliquant possiblement les réserves de calcium internes. Dans un premier temps, nous montrons pour la première fois qu’en plus de dépendre des propriétés intrinsèques des cellules réticulospinales, les dépolarisations soutenues dépendent des afférences excitatrices glutamatergiques, incluant les afférences spinales, pour perdurer pendant de longues périodes de temps. Les afférences cutanées ne participent pas au maintien des dépolarisations soutenues et les afférences inhibitrices glycinergique et GABAergiques ne sont pas suffisantes pour les arrêter. Dans un deuxième temps, nous montrons que suite à une stimulation cutanée, l’ensemble des cellules RS localisées dans les quatre noyaux réticulés possèdent un patron d’activation similaire et elles peuvent toutes produire des dépolarisations soutenues dont le maintien ne dépend pas des réserves de calcium internes. Enfin, les résultats obtenus durant ce doctorat ont permis de mieux comprendre les mécanismes cellulaires par lesquels l’ensemble des cellules RS intègrent une brève information sensorielle et la transforment en une réponse soutenue associée à une commande motrice. / In various animal species, sensory information can initiate locomotion. This relies on the integration of sensory inputs by the central nervous system. In lampreys, the spinal locomotor networks are activated and controlled by the reticulospinal cells (RS) which constitute the main descending system. In turn, RS cells receive information coming from various synaptic inputs such as the sensory afferents. Once activated by a brief cutaneous stimulation of sufficient strength, RS cells display sustained depolarizations of various durations that rely on calcium-dependant intrinsic properties and lead to the onset of escape swimming. During the course of this Ph.D, we aimed at determining whether synaptic inputs can modulate the duration of the sustained depolarizations and if the different populations of RS cells share the same integrative properties, possibly involving the internal calcium stores. First, our results show for the first time that excitatory glutamatergic inputs, including ascending spinal feedback, contribute to prolong the sustained depolarizations for long periods of time. Cutaneous inputs do not contribute to maintain the sustained depolarizations and inhibitory glycinergic and GABAergic inputs are not sufficient to stop them. Second, we show that in response to cutaneous stimulation, the RS located in the four reticular nuclei display a similar activation pattern and can all produce sustained depolarizations which do not depend on internal calcium release to be maintained. Finally, the results obtained during this Ph.D allowed us to better understand the cellular mechanisms by which the RS cells integrate and transform a brief sensory information into a sustained response associated with a motor command.