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61	Understanding the shared genetic risk for psychosis and substance use disorders : a study of genetic markers of endogenous and exogenous cannabinoid-related Risk Elkrief, Laurent 02 1900 (has links) La consommation de cannabis durant l'adolescence est associée à des risques accrus de problèmes de santé mentale, y compris la toxicomanie et la psychose. Tout en considérant qu'une partie de l'étiologie de ces troubles est héréditaire, nous avons étudié le risque génétique de psychose et de troubles liés à l'usage de substances et leurs relations avec le cannabis et le système endocannabinoïde. Dans notre premier travail, nous avons étudié la relation entre les marqueurs génétiques endocannabinoïdes et les troubles d’usage d'alcool (TUA) pour deux cohortes d'adolescents. À l’aide d’approches de gènes candidats, nous avons démontré une relation significative entre ces gènes endocannabinoïdes et les TUA, mais ces résultats n'ont pas été répliqués chez une deuxième cohorte indépendante. Lors d’une seconde étude, nous avons examiné si la relation entre le score de risque polygénique pour la schizophrénie (PRS-Sz) et les expériences prépsychotiques (PLE) est médiée et/ou modérée par la consommation de cannabis, pour deux cohortes indépendantes. Des modèles de régression de médiation et de modération ont été utilisés pour examiner dans quelle mesure la relation prospective entre PRS-Sz et PLE est expliquée par la consommation de cannabis. Les résultats des analyses de médiation et de modération n'étaient pas significatifs, bien que le PRS-Sz et la consommation de cannabis aient tous deux prédit indépendamment les PLE. Ces résultats suggèrent que la consommation de cannabis reste un facteur de risque de psychose, au-delà de la vulnérabilité génétique connue pour la schizophrénie et qu’il n'y a pas de preuve que les individus génétiquement vulnérables étaient plus sensibles aux conséquences psychotiques de la consommation de cannabis. Le travail décrit démontre que les risques posés par la consommation de cannabis chez les adolescents pourraient ne pas être associés à une prédisposition génétique aux maladies psychiatriques, nonobstant l’implication du système endocannabinoïde dans la pathogenèse de ces mêmes maladies. / Cannabis consumption during adolescence, increases the likelihood of adverse mental health outcomes, including substance abuse and psychosis. Considering that part of the etiology of these disorders are heritable, we aimed to elucidate the genetic risk for psychosis and substance use disorders and their relationships to cannabis and the endocannabinoid system. In our first work, we investigated the relationship between endocannabinoid genetic markers and alcohol use disorder in two adolescent cohorts. Through candidate gene approaches we demonstrated a significant relationship between these endocannabinoid genes and AUD, but the results were not replicated in the second cohort. In a second work, we examined if the relationship between polygenic risk score for schizophrenia (PRS-Sz) and psychotic like experiences (PLE) is mediated and/or moderated by cannabis use, in two cohorts. Mediation and moderation regression models were used to examine the extent to which the prospective relationship between PRS-Sz and PLE is accounted for by cannabis use. The results of both the mediation and moderation analyses were not significant, although PRS-Sz and cannabis use both independently predicted PLE. These results suggest that cannabis use remains a risk factor for psychotic-like experiences, over and above known genetic vulnerability for schizophrenia and there was no evidence that genetically vulnerable individuals were more susceptible to the psychosis-related outcomes of adolescent onset cannabis use. The work described demonstrates that the risks posed by adolescent cannabis consumption may be unrelated to one’s genetic predisposition to psychiatric disease, notwithstanding the involvement of the endocannabinoid system in the pathogenesis of these same diseases. Endocannabinoid Cannabis Alcohol Use Disorder Psychosis candidate gene polygenic risk score Endocannabinoïde Trouble d’usage d'alcool Psychose Gène candidat Score de risque polygénique
62	Déterminants génétiques constitutionnels et acquis de la sévérité de l’anémie falciforme : études de l’impact des variants germinaux sur les traits sanguins et de l’hématopoïèse clonale Pincez, Thomas 04 1900 (has links) L’anémie falciforme (AF) est une maladie monogénique dans laquelle la polymérisation d’une hémoglobine anormale (hémoglobine S, Hb S) entraine la déformation et la destruction du globule rouge. L’AF est associée à de nombreuses complications cliniques avec une très grande hétérogénéité dans son expression. En dehors de l’impact important de l’hémoglobine fœtale (Hb F), cette variabilité est mal comprise et peu d’outils sont disponibles afin d’identifier les patients à risque de complications. Nous avons utilisé différentes approches afin d’étudier les déterminants génétiques constitutionnels et somatiques de l’expression de l’AF ainsi que leur utilité dans la prise en charge des patients. Dans un premier temps, nous avons montré que les scores polygéniques pour les traits sanguins étaient moins performants chez les individus avec AF que sans. Nous avons montré que cette différence était en partie liée au poids d’autres déterminants génétiques et identifié un effet épistatique entre l’AF et le variant nul Duffy qui avait un effet très réduit en présence d’AF. Nous avons ensuite montré qu’un score polygénique simple pour l’Hb F expliquait une grande partie de sa variance et permettait d’améliorer la modélisation des crises de douleurs. Pour finir, à partir d’une réanalyse de la plus grande cohorte de patients avec AF ainsi que par randomisation mendélienne, nous avons montré l’effet causal protecteur de l’Hb F sur les accidents vasculaires cérébraux. Dans un second temps, nous avons analysé un crible génétique ciblé sur la densité du globule rouge, paramètre influençant la polymérisation de l’Hb S. Nous avons identifié de nombreux variants ayant un effet causal sur la densité à des fins de validation fonctionnelle. Pour finir, nous avons montré que l’AF influençait l’apparition d’une hématopoïèse clonale. Cette dernière était en effet détectée chez des patients plus jeunes et avait une prévalence plus élevée chez les individus avec AF que sans. En résumé, ce travail apporte un éclairage nouveau sur les conséquences de l’AF en montrant son influence sur l’expression de déterminants génétiques constitutionnels et somatiques. Ces déterminants représentent des outils pouvant permettre d’améliorer la prise en charge des patients avec AF. / Sickle cell disease (SCD) is a monogenic disorder leading to the polymerization of an abnormal hemoglobin (hemoglobin S, Hb S), that deforms the red cell, eventually leading to its destruction. SCD is associated with numerous complications with a great heterogeneity in its expression. Beside the important impact of fetal hemoglobin (Hb F), this variability is poorly understood, and few tools are available in the clinic to identify patients at high risk of complications. We used several approaches to study constitutional and somatic genetic determinants of SCD expression and their utility in patients’ management. First, we showed that polygenic scores for hematological traits were less performant in individuals with SCD than without. We showed that this difference was partly due to other genetic determinants and identified an epistatic effect between SCD and the Duffy antigen/chemokine receptor (DARC) null variant, which had a markedly reduced effect in SCD. We then showed that a simple polygenic score for Hb F explained a large part of the variance and improved modeling of pain crises. Based on the largest SCD cohort reanalysis and using Mendelian randomization, we showed that Hb F had a causal protective effect against stroke. Second, we analyzed a CRISPR-Cas9 targeted screening for red cell density, which influences Hb S polymerization. We identified many variants that influenced density as candidate to functional validations. Finally, we showed that SCD influenced the occurrence of clonal hematopoiesis. Clonal hematopoiesis was detected in younger patients and had an increased prevalence in individuals with SCD than without. In sum, this work shed light on a new category of consequences of SCD by showing its influence on the expression of constitutional and somatic determinants. These determinants are tools that can be used to improve the management of patients with SCD. Anémie falciforme Drépanocytose Hémoglobine fœtale Scores polygéniques Randomisation mendélienne Crible génétique CRISPR-Cas9 Hématopoïèse clonale. Sickle cell disease Fetal hemoglobin Polygenic score Mendelian randomisation CRISPR-Cas9 screening Clonal hematopoiesis Genetics / Génétique (UMI : 0369)
63	Economic evaluation of a new genetic risk score to prevent nephropathies in type-2 diabetic patients Guinan, Kimberly 12 1900 (has links) Un score de risque polygénique (SRP) a été mis au point pour permettre une prédiction précoce du risque de néphropathie chez les patients atteints de diabète de type-2 (DT2). Le but de cette étude était d’évaluer l’impact économique de l’implantation du SRP pour la prévention de la néphropathie chez les patients atteints du DT2, par rapport aux méthodes de dépistage habituelles au Canada. Tout d’abord, une revue systématique de la littérature a été effectuée pour examiner les évaluations économiques publiées sur le DT2 et la néphropathie. Les principales techniques de modélisation observées dans cette revue ont été utilisées pour réaliser une analyse coût-utilité à l’aide d’un modèle de Markov. Les états de santé du modèle étaient la pré-insuffisance rénale (pré-IR), l’IR et le décès. Les paramètres d’efficacité du modèle ont été basés sur les résultats de l’étude ADVANCE. Les analyses ont été menées selon une perspective du système de soins et une perspective sociétale. Sur un horizon temporel de la vie entière du patient, le SRP était une stratégie dominante par rapport aux méthodes de dépistage habituelles, selon les deux perspectives choisies. En effet, le SRP était moins coûteux et plus efficace en termes d’années de vie ajustée en fonction de la qualité, par rapport aux techniques de dépistage usuelles. Les analyses de sensibilité déterministe et probabiliste ont démontré que les résultats demeurent dominants dans la majorité des simulations. Cette évaluation économique démontre que l’adoption du SRP permettrait de réduire les coûts et d’améliorer la qualité de vie des patients. / The current screening method for diabetic nephropathy (DN) is based upon the detection of urinary albumin and the decline of estimated glomerular filtration rate, which occurs relatively late in the course of the disease. A polygenic risk score (PRS) was developed for early prediction of the risk for type 2 diabetes (T2D) patients who experience DN. The aim of this study was to assess the economic impact of the implementation of the PRS for the prevention of DN in T2D patients, compared to usual screening methods in Canada. First, a systematic literature review was conducted to examine all published economic evaluations in T2D and DN. The main trends in modelling technics obtained from this review were used to conduct a cost-utility analysis using a Markov model. Health states include pre-end-stage renal disease (Pre-ESRD), ESRD and death. Model efficacy parameters were based on prediction of outcome data by polygenic-risk testing of the ADVANCE trial. Analyses were conducted from Canadian healthcare and societal perspectives. Over a lifetime horizon, the PRS was a dominant strategy compared to usual screening methods, from both a healthcare system and societal perspective. In other words, the PRS was less expensive and more effective in terms of quality-adjusted life years compared to usual screening technics. Deterministic and probabilistic sensitivity analyses showed that results remained dominant in the majority of simulations. This economic evaluation demonstrates that the adoption of the PRS would not only be cost saving but would also help prevent ESRD and improve patients’ quality of life. Néphropathie diabétique Insuffisance rénale Diabète de type 2 Score de risque polygénique Analyse coût-utilité Modèle de Markov Diabetic nephropathy End-stage renal disease Type 2 diabetes mellitus Polygenic risk score Cost-utility analysis Markov model
64	Role genetické variance ve speciaci / Role of genetic variance in speciation Payne, Pavel January 2011 (has links) Sympatric speciation has received much attention both empirically and theoretically. However, the contribution of sympatric speciation to biodiversity remains unclear. One piece missing from the speciation puzzle is the plausibility of sympatric ecological divergence of species through adaptation in polygenic traits. I consider an environment consisting of two niches, where one value of the trait is advantageous in only one niche, and vice versa. The selection regime is described by a trade-off in viabilities between the niches. These polygenic traits can, and often do, involve epistatic interactions among and between loci, so that the contribution of the alleles to viability deviates from additivity. Epistasis then also affects the curvature of the trade-offs: predominant less-than-additive epistasis turns the curve towards concavity and predominant more-than-additive towards convexity. The curvature of the trade-off plays a crucial role in the evolution of populations. With a convex trade- off, extreme values of the trait are favored and the population tends to diverge, but relatively stringent symmetry in strength of selection within the niches and the niche proportions is necessary to maintain polymorphism. In this study I use two and three- locus haploid versions of Levene's model to...
65	Analysis of genetic variation in microrna-mediated regulation and the susceptibility to anxiety disorders Muiños Gimeno, Margarita 18 December 2009 (has links) We have investigated genetic variation in microRNA-mediated regulation as a susceptibility factor for anxiety disorders following two different approaches. We first studied two isoforms of the candidate gene NTRK3 by re-sequencing its different 3'UTRs in patients with Panic (PD) and Obsessive Compulsive disorders (OCD) as well as controls. Two rare variants that altered microRNA-mediated regulation were identified in PD. Conversely, association of a common SNP with OCD hoarding subtype was found. Moreover, we have also studied a possible involvement of microRNAs in anxiety disorders. Consequently, we have analysed the genomic organisation and genetic variation of miRNA-containing regions to construct a panel of SNPs for association analysis. Case-control studies revealed several associations. However, it is worth remarking the associations of miR-22 and miR-488 with PD; two microRNAs for which functional assays and transcriptome analysis after microRNA overexpression showed significant repression of a subset of genes involved in physiological pathways linked to PD development. / Hem investigat la variació genètica a la regulació mediada per microRNAs com a factors de susceptibilitat pels trastorns d'ansietat seguint dues aproximacions diferents. Primer vam estudiar dues isoformes del gen candidat NTRK3 mitjançant la reseqüenciació dels seus diferents 3'UTRs a pacients de pànic (TP), a pacients amb trastorn obsessiu compulsiu (TOC) i a controls. Dues variants rares que alteren la regulació mediada per microRNAs foren identificades per TP. D'altra banda, es trobà associació d'un SNP comú amb el subtipus acumulador de TOC. A més, també hem estudiat la possible implicació dels microRNAs als trastorns d'ansietat. Conseqüentment, hem analitzat l'organització genòmica i la variació genètica a regions que contenen microRNAs per construir un panell d'SNPs per fer anàlisis d'associació. Els estudis cas-control van revelar algunes associacions. Tanmateix, val la pena destacar les associacions del miR-22 i el miR-488 amb TP; dos microRNAs pels quals assajos funcionals i anàlisis de transcriptoma després de la seva sobreexpressió han mostrat una repressió significativa d'un grup de gens implicats en vies fisiològiques lligades al desenvolupament del TP. isoforma anàlisi de transcriptoma PCR assaig de luciferasa variant comuna variant rara reseqüenciar estudis d'associació poly-miRTS trastorn obsessiu-compulsiu trastorn de pànic trastorn d'ansietat variació genètica intraespecífica SNP NTRK3 gen candidat element regulador microRNA variació genòmica desordres poligènics trets complexes isoform transcriptome analysis PCR luciferase assay common variant rare variant re-sequencing association studies poly-miRTS obsessive-compulsive disorder panic disorder anxiety disorder genetic variation within species SNP NTRK3 candidate gene regulatory element microRNA genome variation polygenic disorders complex traits 57
66	Jesus Christ’s humanity in the contexts of the pre-fall and post-fall natures of humanity: a comparative and critical evaluative study of the views of Jack Sequeira, Millard J. Erickson and Norman R. Gulley Mwale, Emanuel 12 1900 (has links) Bibliography: leaves 653-669 / Before God created human beings, He devised a plan to save them in case they sinned. In this plan, the second Person of the Godhead would become human. Thus, the incarnation of the second Person of the Godhead was solely for the purpose of saving fallen, sinful human beings. There would have been no incarnation if human beings had not sinned. Thus, the nature of the mission that necessitated the incarnation determined what kind of human nature Jesus was to assume. It was sin that necessitated the incarnation – sin as a tendency and sin as an act of disobedience. In His incarnational life and later through His death on Calvary’s cross, Jesus needed to deal with this dual problem of sin. In order for Him to achieve this, He needed to identify Himself with the fallen humanity in such a way that He would qualify to be the substitute for the fallen humanity. In His role as fallen humanity’s substitute, He would die vicariously and at the same time have sin as a tendency rendered impotent. Jesus needed to assume a human nature that would qualify Him to be an understanding and sympathetic High Priest. He needed to assume a nature that would qualify Him to be an example in overcoming temptation and suffering. Thus, in this study, after comparing and critically evaluating the Christological views of Jack Sequeira, Millard J. Erickson and Norman R. Gulley, I propose that Jesus assumed a unique post-fall (postlapsarian) human nature. He assumed the very nature that all human beings since humankind’s fall have, with its tendency or leaning towards sin. However, unlike other human beings, who are sinners by nature and need a saviour, Jesus was not a sinner. I contend that Jesus was unique because, first and foremost, He was conceived in Mary’s womb by the power of the Holy Spirit and was filled with the Holy Spirit throughout His earthly life. Second; He was the God-Man; and third, He lived a sinless life. This study contributes to literature on Christology, and uniquely to Christological dialogue between Evangelical and Seventh-day Adventist theologians. / Philosophy, Practical and Systematic Theology / D. Phil. (Systematic Theology) Adoptionism Alleles Anhypostatic Christology Anthropotokos Alternative Christology Apollinarianism Apthartodocetism Arianism Augustinian model Autosomal chromosomes Autosomal inheritance Born-again Christology Chalcedonian creed Christology from above Christotokos Chromosomes Chromosomal abnormalities Cloning Co-dominance Communicatio idiomatum Complementary base pairing Cri-du-chat syndrome Deoxyribonucleic acid (DNA) Diploid cell Docetism Dominant gene Down syndrome Dynamic incarnation Dynamic monarchianism Eastern Orthodox Christology Ebionitism Embryogenesis Eutychianism Evangelical Christology Existential Christology Functional Christology Genes Gene mutation Gene expression Genome Genotype Gnosticism Hamartiology Haploid cell Heterozygous History of Jesus’ Christology Homoiousios Theology Homozygous Human cloning Immaculate conception Incarnation Incarnational life Inheritance Karyotype Kenoticism Klinefelter syndrome Logos-flesh Christology Meiosis Mitosis Modalistic monarchianism Monarchianism Monophysitism Mutation Nestorianism Nicene Creed One-nature Christology Ontological Christology Organogenesis Patripassianism Phenotype Polygenic inheritance Post lapsarian view/model Prelapsarian view/model Recessive gene Roman Catholic Christology Sabellianism Seventh-day Adventist Christology Sex chromosomes Sex-linked inheritance Speculative Christology Theotokos Turner syndrome Two-natures Christology Unique post-fall Christology Socinianism Soteriology Theotokos Turner syndrome Two-natures Christology Unique post-fall Christology Virginal conception 231.4 Seventh-Day Adventists -- Doctrines Salvation -- Seventh-Day Adventists Fall of man -- History of doctrines Jesus Christ -- History of doctrines Sequerra, Jack Erickson, Millard J. Gulley, Norman R.

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