Afin de subvenir aux besoins et au bon développement du fœtus, la femme enceinte subit de nombreux changements cardiovasculaires. Notamment, la grossesse cause une accélération significative de la fréquence cardiaque au repos, créant ainsi un environnement arythmogène. Les arythmies supraventriculaires sont les arythmies cardiaques les plus fréquentes pendant la grossesse. Les femmes peuvent développer des arythmies de novo, tandis que d’autres peuvent voir leurs arythmies préexistantes exacerbées pendant leur grossesse. Bien que les arythmies supraventriculaires puissent compromettre la santé de la mère et du fœtus, les mécanismes qui en sont responsables restent à être explorés. Puisque les arythmies supraventriculaires peuvent être d’origine sinusale et auriculaire, l’objectif principal de cette thèse était de déterminer la contribution du remodelage du nœud sinusal et des oreillettes dans la survenue de ces arythmies. Depuis près de 20 ans, le laboratoire s’est intéressé aux mécanismes sous-jacents à l’accélération de la fréquence cardiaque associée à la grossesse. Plus précisément, le rôle des courants ioniques responsables de la dépolarisation diastolique et de la dépolarisation principale du potentiel d’action spontané du nœud sinusal ont été étudiés. Toutefois, bien que les courants ioniques responsables de la phase de repolarisation sont tout aussi importants dans l’automaticité cardiaque, le remodelage des courants K+ par la grossesse n’a pas encore été étudié. Ainsi, la première étude de cette thèse avait pour but d’examiner la contribution du courant potassique activé par l’acétylcholine (IKACh) dans l’accélération de l’automaticité cardiaque pendant la grossesse. Sachant que le remodelage des oreillettes peut également contribuer au développement d’arythmies supraventriculaires, le but de la deuxième étude était d’explorer le remodelage électrique, structurel et contractile des oreillettes pendant la grossesse. Afin de répondre aux objectifs de cette thèse, une analyse détaillée a été réalisée in vivo, sur les tissus et/ou les cellules isolées du nœud sinusal et des oreillettes de souris femelles non-gestantes et gestantes. Dans la première étude, nous avons montré que la fonction de IKACh, l’expression d’une des sous-unités formant le canal ionique (Kir3.1/Kcnj3) et l’expression du récepteur muscarinique de type 2 (M2R) sont diminuées dans le nœud sinusal de souris gestantes. En accord avec ces changements, des études cellulaires et in vivo ont montré que la réponse du nœud sinusal aux agents muscariniques est réduite pendant la grossesse. Les résultats de cette étude suggèrent que la réduction de IKACh contribue à l’accélération de la fréquence cardiaque pendant la grossesse. Dans la seconde étude, nous avons démontré que les oreillettes de souris gestantes subissent une hypertrophie physiologique, en plus d’une augmentation de leur fonction contractile. Cette augmentation de contraction est expliquée par 1) un remodelage des unités contractiles cellulaires, soit les sarcomères, et 2) un prolongement de la durée du potentiel d’action auriculaire expliqué par la réduction du courant potassique transitoire sortant indépendant du Ca2+ (Ito) et de l’expression de son canal potassique KV4.3 (Kcnd3). Par ailleurs, des contractions spontanées et des relâches spontanées de Ca2+ diastoliques sont plus fréquemment observés dans les oreillettes de souris gestantes. Ce remodelage structurel, contractile et électrique des oreillettes crée un environnement favorable au développement d’arythmies supraventriculaires pendant la grossesse. Ces études permettent une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables du remodelage du nœud sinusal et des oreillettes causés par la grossesse. Les nouvelles connaissances acquises dans ces études sont d’une grande importance pour la santé des femmes et, à terme, pourraient permettre d’améliorer la gestion des arythmies induites par la grossesse. De nos jours, ce sujet de recherche est encore plus essentiel, considérant l’âge maternel avancé et la présence de comorbidités chez les femmes enceintes, des facteurs de risque supplémentaires d’arythmies cardiaques. / Pregnant women undergo several cardiovascular changes to support the needs and the healthy development of their fetus. Notably, pregnancy causes a significant acceleration in resting heart rate, creating an arrhythmogenic environment. Supraventricular arrhythmias are the most frequent type of cardiac arrhythmias during pregnancy. Some women may develop arrhythmias de novo, while others may have their pre-existing arrhythmias exacerbated during pregnancy. Although supraventricular arrhythmias can compromise the health of both the mother and fetus, their underlying mechanisms remain to be explored. Considering that supraventricular arrhythmias can be of both nodal and atrial origin, the main objective of this thesis was to determine the contribution of sinoatrial node and atrial remodeling to the occurrence of these arrhythmias. For almost 20 years, the laboratory has been investigating the mechanisms underlying the accelerated heart rate associated with pregnancy. More specifically, the role of ionic currents responsible for the diastolic depolarization and the main depolarization of the spontaneous action potential of the sinoatrial node has been studied. However, although the ionic currents responsible for the repolarization are equally important in cardiac automaticity, the remodeling of K+ currents by pregnancy has yet to be investigated. Therefore, the aim of the first study presented in this thesis was to examine the acetylcholine-activated K+ current IKACh during pregnancy and its contribution to the increased cardiac automaticity. Since atrial remodeling may also contribute to the development of supraventricular arrhythmias, the aim of the second study was to explore the electrical, structural, and contractile remodeling of the atria during pregnancy. To meet the objectives of this thesis, a detailed analysis was carried out in vivo, on tissue and/or isolated cells from the sinoatrial node and atria of non-pregnant and pregnant female mice. In the first study, we showed that the function of IKACh as well as the expression of one of its ion channel-forming isoforms (Kir3.1/Kcnj3) and the type 2 muscarinic receptor (M2R) is decreased in the sinoatrial node of pregnant mice. In line with these changes, the responsiveness to muscarinic agents of sinoatrial node is reduced during pregnancy, at cellular level and in vivo. These results strongly suggest that reduced IKACh may contributes to pregnancy-induced increased heart rate. In the second study, we demonstrated that the atria of pregnant mice undergo physiological hypertrophy, in addition to an increase in their contractile function. This increase in contraction is explained by 1) the remodeling of cellular contractile units, i.e. the sarcomeres, and 2) a prolongation of atrial action potential duration explained by a reduction in the Ca2+-independent transient outward K+ current (Ito) and expression of its underlying K+ channel KV4.3 (Kcnd3). Moreover, spontaneous contractions and spontaneous diastolic Ca2+ releases are more frequently observed in atrial myocytes of pregnant mice. Collectively, this structural, contractile, and electrical remodeling of the atria may contribute to the development of supraventricular arrhythmias during pregnancy. These studies provide a better understanding of the cellular and molecular mechanisms responsible for the pregnancy-induced remodeling of the sinoatrial node and atria. The new knowledge gained from these studies is of great importance to women's health and may ultimately help to improve the management of pregnancy-induced arrhythmias. Nowadays, this area of research is even more essential considering the advanced maternal age and the presence of comorbidities in pregnant women, additional risk factors for cardiac arrhythmias.

Les lésions nerveuses périphériques (LNP) ont des origines variées. Elles peuvent être causées par un traumatisme, une inflammation, une ischémie mais également par la compression de nerfs par une tumeur. Ces lésions traumatiques entrainent une perte sensorielle mais aussi une atteinte motrice pouvant avoir une incidence importante sur la vie des patients et leurs familles. De nombreux progrès ont été réalisés dans le traitement des LNP ces dernières années, cependant, la récupération des patients reste incomplète. Ainsi, l’amélioration du pronostic clinique demeure un défi pour les chercheurs et les cliniciens avec l’utilisation de nouvelles techniques et produits thérapeutiques. Ceci m’a conduit pour ma thèse à utiliser une nouvelle approche avec deux types de greffons combinés avec plusieurs stades de lésion du nerf donneur, mais également à tester le potentiel thérapeutique de petites molécules de types neurostéroïdes, ligands TSPO et activateurs de canaux potassiques afin d’étudier les effets sur la neurorégénération et la neuroprotection lors d’une lésion traumatique. Ainsi, ma thèse se compose de deux parties, faisant appel à deux modèles expérimentaux de rats. 1) Afin de déterminer les meilleures conditions de lésion du nerf donneur lors de la greffe, une neurorrhaphie entre le nerf donneur et la greffe a été réalisée avec deux types de greffons (frais ou pré-dégénérés). Un marquage des neurones par un traceur rétrograde, l’analyse des axones myélinisés et l’évaluation des potentiels d’actions ont été réalisés pour étudier la neuroprotection et la neurorégénération. Cette approche a permis de montrer une régénération axonale efficace à condition que la partie axonale fournie par le nerf donneur atteigne 50 % du nombre total d’axones. De plus, l’utilisation du greffon pré-dégénéré a montré un effet bénéfique en potentialisant le processus de neurorégénération. 2) Dans le but d’étudier l’effet de l’administration de petites molécules telles que la progestérone, la Nestorone, l’étifoxine et les activateurs des canaux potassiques Kv7.2/7.3 sur la neuroprotection, la régénération axonale et les fonctions de récupération, on a utilisé un modèle de lésion par compression du nerf spinal cervical. Les analyses histologiques mentionnées ci dessus, la mesure des potentiels évoqués et des tests de comportements sensori-moteurs ont été effectués pour étudier la neuroprotection, la neurorégénération et les fonctions de récupération. La progestérone et la Nestorone ont montré des effets bénéfiques sur la neuroprotection à court terme, mais également sur la neurorégénération et la récupération fonctionnelle à long terme après une lésion nerveuse. D’une manière intéressante, l’action seule de l’étifoxine améliore la récupération fonctionnelle motrice tandis que le GRT12 seul a plutôt une action bénéfique sur la récupération sensitive. Les composés de synthèse associant les propriétés de ligands TSPO d'activateurs des canaux Kv7.2/7.3 ont montré des effets sur la récupération fonctionnelle à la fois motrice et sensitive. Notre étude met en évidence qu’une neurorrhaphy réalisée avec une lésion de 50% du nerf donneur est la meilleure condition pour la neurorégénération. Elle a également permis de vérifier l’avantage de l’utilisation d'un greffon nerf pré-dégénéré pour améliorer le processus de neurorégénération. Nous avons démontré l’action thérapeutique de la progestérone et de la Nestorone sur la neuroprotection et neurorégénération, mais également celle des nouveaux composés synthétiques (ligand TSPO combiné à l’activateur Kv7.2/7.3) sur la récupération sensori-motrice. / Peripheral nerve injury (PNI) results from multiple causes, including trauma, inflammation, ischemia and tumor compression. Dysfunction of affected muscles and sensory deprivation caused by PNI result in huge obstacles for suffering patients and their families. Even though many achievements for PNI treatment have been realized during the last decades, poor clinical prognosis remains a challenge for researchers and clinicians. This prompted me to explore new approaches for nerve repair by using two different types of nerve grafts associated with several nerve injuries of donor nerve, but also investigate the therapeutic potential of several small molecules including neurosteroids, TSPO agonist ligands and potassium channel activators for promoting neuroprotection and neuroregeneration. My thesis is divided into two parts and makes use of two experimental rat models. The major aims were : 1) To determine the optimal injury condition of a donor nerve for end-to-side neurorrhaphy by using a sciatic end-to-side neurorrhaphy model with different types of autologous nerve grafts (fresh or predegenerated). Neuronal retrograde labeling, analysis of myelinated axons and the evaluation of action potentials were performed to evaluate neuroprotection and neuroregeneration. This approach showed that effective axonal regeneration into a nerve graft occurred only when axonal resources supplied by the donor nerve reached 50% of its total number of axons. In addition, the use of a predegenerated nerve graft was beneficial for neuroregeneration by improving the environment of the nerve pathway. 2) To investigate the efficacy of the administration of small molecules including progesterone, Nestorone, etifoxine and Kv7.2/7.3 channel activators for neuroprotection, axonal regeneration and functional recovery. For these studies, we developed a cervical spinal nerve crush injury model. The same histological analysis mentioned above, measures of evoked potentials and motor or sensory behavioral tests were performed to evaluate neuroprotection, neuroregeneration and functional recovery. Progesterone and Nestorone showed benefits on neuroprotection at early stages and on neuroregeneration and functional recovery at later stages after nerve injury. Interestingly, the mono-therapy of etifoxine promoted motor functional recovery while the mono-therapy of GRT12 was beneficial for sensory functional recovery. The synthetic compounds combining TSPO ligand and Kv7.2/7.3 channel activator properties promoted both motor and sensory functional recovery. In conclusion, our study revealed that 50% axotomy of a donor nerve in the end-to-side neurorrhaphy paradigm is the optimal condition for neuroregeneration. We also verified the advantage of using predegenerated instead of a fresh nerve graft to improve the regenerative environment. We also demonstrated the effectiveness of progesterone and Nestorone in neuroprotection and neuroregeneration, and that new synthetic compounds with TSPO ligand and Kv7.2/7.3 channel activator properties promoted motor and sensory recovery.