Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les antibiotiques représentent à l’heure actuelle le seul moyen de lutte efficace contre la tuberculose. Parmi eux, l’éthionamide (ETH) est l’un des antituberculeux les plus efficaces. Il pose cependant des problèmes d’effets indésirables non négligeables ce qui relègue son utilisation en seconde ligne de traitement. Ces inconvénients aboutissent fréquemment à une inobservance au traitement, à l’origine du développement de souches résistantes.L’ETH, à l’instar d’autres composés antimycobactériens, est une pro-drogue nécessitant son activation métabolique par une enzyme produite par la mycobactérie elle-même. Il a été montré que cette bio-activation intra-bactérienne est exercée par la mono-oxygénase EthA dont la production est réprimée par le régulateur transcriptionnel EthR. Lors de travaux précédents, des inhibiteurs de EthR ont été développés dans le but de stimuler la bioactivation de l’ETH par EthA. Ces molécules de synthèse ont permis de potentialiser l’efficacité de l’ETH d’un facteur trois sur un modèle murin d’infection tuberculeuse. Toutefois, bien qu’actifs chez l’animal, cette première série de composés possède des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) insuffisantes pour une utilisation en clinique humaine. Le premier objectif de ce travail a donc été de définir un « profil minimum acceptable » nécessaire à la réalisation d’études pré-cliniques. L’évaluation systématique des performances de plus de 500 composés a mené à l’identification de leads compatibles avec le profil défini. Notre deuxième objectif a été d’évaluer l’intérêt de la stratégie de potentialisation de l’ETH dans la problématique de la prise en charge de la tuberculose multi-résistante (MDR-TB). Ainsi, dans 80% des cas, l’usage de nos inhibiteurs d’EthR a permis d’abaisser significativement la concentration minimale inhibitrice d’ETH.Parallèlement, tirant profit de la quantité importante de composés générés lors de ce programme d’optimisation, une étude fondamentale des interactions entre inhibiteurs et EthR a été menée. De cette manière, nous avons pu identifier une région restreinte de la poche d’interaction de EthR avec ses inhibiteurs/ligands, nécessaire et suffisante à la réorganisation spatiale menant à une forme inactive du répresseur. Pour la première fois dans cette famille de répresseur de type TetR, nous avons montré que la modification d’un seul acide aminé dans cette région de la protéine provoque les mêmes phénomènes allostériques que ceux induits par la fixation des inhibiteurs/ligands. De façon inattendue, le programme d’optimisation des inhibiteurs nous a mené à l’identification d’une nouvelle famille de molécules capables de potentialiser l’ETH alors qu’elles ont perdu leur capacité d’interagir avec EthR. Des expériences de transcriptomique et de RMN ont révélé que ces composés inhibent une voie de bio-activation de l’ETH indépendante de EthA. Cette voie ouvre des perspectives extraordinaires de traitement puisque ces inhibiteurs augmentent significativement l’efficacité de la prodrogue, non seulement sur les souches cliniques MDR-TB, mais également sur les souches cliniques résistantes à l’ETH. Notre dernier objectif a été de calquer cette stratégie de potentialisation à l’antituberculeux le plus utilisé dans le monde, l’isoniazide (INH). Tout comme l’ETH, l’INH est une pro-drogue. Sa bio-activation est tributaire de la catalase-peroxydase KatG dont le niveau d’expression est sous dépendance du régulateur transcriptionnel FurA. Notre objectif a donc été d’obtenir des inhibiteurs spécifiques de FurA. En l’absence de structure cristallographique de FurA nous empêchant une approche par chimie raisonnée sur cible, nous avons basé notre stratégie sur un criblage à haut débit de vastes chimiothèques. Les premiers hits et leur partielle optimisation sont discutés dans ce travail. / Antibiotics are currently the only effective means of control against tuberculosis. Among them, ethionamide (ETH) is one of the most effective. However it is responsible for significant side effects that relegate the ETH use to a second-line. These events often lead to non-compliance with treatment promoting many cases of multidrug resistant-tuberculosis (MDR-TB). Like other antimycobacterial compounds, ETH is a prodrug that requires bioactivation by an enzyme produced by the mycobacteria. It has been shown that the intrabacterial bioactivation of the prodrug by the monooxygenase EthA is controled by the mycobacterial repressor EthR. In previous studies, our group has developped EthR inhibitors shown to stimulate the bioactivation of ETH by EthA. These synthetic compounds led to boost the ETH efficacy three-fold in a M. tuberculosis-infected mice model. However, although active in animals, these compounds possess insufficient pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK/PD) properties for envisaging human clinical evaluation. The first objective of this work was therefore to define a “minimum acceptable profile” required for initiating pre-clinical studies. Systematic evaluation of the performance of more than 500 compounds led to the identification of leads compatible with the defined profile. Our second objective was to evaluate the benefit of the ETH boosting strategy in the management of MDR-TB. In 80% of cases, the use of our EthR inhibitors drastically decreased the minimum inhibitory concentration of ETH.In parallel, we conducted a fundamental study on the interactions between inhibitors and EthR by exploiting the large amount of compounds generated during the optimization blueprint. This way, we have identified a narrow region of the binding pocket of EthR that interacts in all cases with its inhibitors/ligands. For the first time in this TetR family of repressors, we have shown that this portion of the ligand-binding site is necessary and sufficient for the structural reorganization of the repressor. As such, the modification of a single amino acid in this region of the protein caused the same allosteric phenomena as those induced by inhibitors/ligands, which led to the inactive form of EthR.Unexpectedly, the optimization blueprint of EthR inhibitors led to the identification of a new family of compounds able to boost ETH in spite of their loss of interaction with EthR. Transcriptomics and NMR experiments showed that these compounds inhibit the ETH bioactivation independently of EthA. This novel pathway opens up extraordinary opportunities for TB treatment since these compounds significantly increase the effectiveness of ETH, not only against clinical MDR-TB strains, but also against clinical isolates resistant to ETH.The last objective was to transpose this boosting strategy to isoniazid (INH), the most commonly used antituberculosis drug. As ETH, INH is a prodrug. Its bioactivation depends on the catalase-peroxidase KatG whose level of expression is controlled by the transcriptional regulator FurA. Our objective was therefore to obtain specific FurA inhibitors. Due to the absence of crystallographic structure of FurA, which preclude a target based approach, our strategy was based on high-throughput screening of large chemical libraries. The first hits and their partial optimization are discussed in this work.

Les kelps sont des espèces clés dans les écosystèmes marins tempérés, elles vivent en milieu intertidal le long des côtes où elles sont souvent exposées à des herbivores. Comme la plupart des organismes sessiles, les kelps ont développé des stratégies de défense contre l’herbivorie. Chez la laminaire Laminaria digitata, l’élicitation par les oligoguluronates induit des régulations transcriptomiques et l’activation de voies métaboliques, menant à la production et la libération de métabolites dans l’environnement, tels que des aldéhydes. De plus, cette espèce d’algue brune a montré des réponses systémiques suite à une élicitation. Des composés solubles dans l’eau de mer environnant les forêts de laminaires peuvent aussi modifier leur physiologie en réponse à l’élicitation. Une telle signalisation chimique à distance lors des réponses de défense rappelle les phénomènes de protection systémique et de potentialisation chez les plantes. Dans les forêts de laminaires, celle-ci pourrait jouer un rôle écologique majeur dans la structuration des algues marines et des communautés d’herbivores. Dans le contexte des interactions kelp/herbivores, nous avons étudié les réponses de défense et les processus de signalisation chez deux espèces emblématiques de laminaires originaires des côtes atlantiques et du Pacifique Sud, impliquées dans des interactions spécialisées avec leurs herbivores, L. digitata en interaction avec Patella pellucida (Bretagne, France) et Lessonia spicata avec Scurria scurra (Chili). Des approches combinées de métabolomique et de bio-essais ont été réalisées pour élucider la nature de potentiels signaux chimiques et leurs rôles biologiques et écologiques dans la défense des algues face aux herbivores. Les résultats ont montré que, en réponse à un broutage, les kelps présentent des modifications métaboliques telles que l’induction de voies de biosynthèse des acides gras, des oxylipines et d’acides aminés, ainsi que des modifications transcriptomiques. De plus, nous avons constaté que les laminaires co-incubées avec des algues broutées présentaient des changements de leur endo-métabolome en comparaison à des algues broutées, et semblaient moins consommées lors d’un broutage ultérieur, suggérant une perception et une intégration des composés algaux induits par l’herbivorie par les algues voisines. Des études de terrain et en laboratoire ayant précédemment mis en évidence une libération massive d’aldéhydes dans l’air et l’eau de mer après des stress biotiques et abiotiques, nous avons exploré les rôles biologiques d’une signalisation de type aldéhyde dans les interactions kelp/herbivores. Nous avons montré que les aldéhydes pouvaient modifier le métabolisme d’une algue par l’activation du métabolisme des acides gras, et que l’application de 4-HHE sur L. digitata pouvait réduire significativement une consommation algale ultérieure par les herbivores. Ainsi, ces résultats participent à une meilleure compréhension des réponses de défense suite à un broutage chez les laminaires, et confortent l’existence d’une signalisation à distance dans les interactions avec les herbivores, qui impliquerait des composés de défense émis par les algues, dont les aldéhydes. / Kelps are founding species of temperate marine ecosystems, they evolve in the intertidal coastal areas where they are often challenged by herbivores. As most of sessile organisms, kelps develop defensive strategies against herbivory. In the kelp Laminaria digitata, elicitation by oligoguluronates induced regulations of transcription and metabolic pathways, leading to production and release of metabolites, such as aldehydes, in the environment. Moreover, this kelp species feature systemic responses upon defense elicitation and waterborne compounds surrounding a kelp bed have shown to modify its defense physiology. Such distant chemical signaling during defense responses are reminiscent of systemy and priming mechanisms in plants. In marine kelp beds, it should have a major ecological role in structuring marine algal and herbivore communities. In the context of kelp/herbivore interactions, we investigated the defense responses and signaling processes in two emblematic kelp species from north Atlantic and South Pacific coasts, involved in specialized interactions with their herbivores, L. digitata in interaction with Patella pellucida (Brittany, France) and Lessonia spicata with Scurria scurra (Chile). Combined approaches of metabolomics and bio-assays were carried out to decipher the nature of the putative chemical cues, and their biological and ecological roles in algal defense against herbivores. Results showed that, in response to grazing, kelps featured metabolic modifications such as induction of fatty acids, oxylipins and amino acids biosynthetic pathways, as well as transcriptomic modifications. Moreover, we observed that kelps co-incubated with grazed algae exhibited endo-metabolome changes compared to grazed one, and seemed to be less consumed during a subsequent grazing, suggesting the perception and integration of herbivory-induced algal compounds in neighboring algae. As field and lab studies previously highlighted a strong release of aldehydes into the air and the seawater following biotic and abiotic stresses, we further explored the biological roles of aldehyde-based signaling in kelp/herbivore interactions. We found that aldehydes could modify algal metabolism, including the activation of fatty acid metabolism, and that the application of 4-HHE on L. digitata could significantly reduce later algal consumption by herbivores. Thus, these results contribute to a better understanding of defense responses following grazing in kelps, and revealed the occurrence of distance signaling during interaction with herbivores, which could involve algal emitted compounds, such as aldehydes.

Introduction: Les stratégies d’optimisation de la performance chez les athlètes sont de plus en plus exploitées par les entraîneurs et préparateurs physiques. La potentialisation de post- activation (PAP) est reconnue comme étant un phénomène pouvant mener à une augmentation des performances. L’objectif de la présente étude était de donc décrire les effets d’une pré-sollicitation à la hanche sur la coordination inter-musculaire et la performance au cours d’un exercice épuisant. Méthodes: Six athlètes de patins de vitesse de courte piste (3 de sexe masculin et 3 de sexe féminin; âge: 20.2 ± 2.8 ans; moyenne±écart-type) ont exécuté aléatoirement un exercice qui consistait en 2 séries de 9 blocs de squats sautés maximaux, entre-coupés d’un squat isométrique d’une durée de 5 secondes sans pré-sollicitation préalable (CON) et avec une tâche de pré-sollicitation unilatérale de squat isométrique (EXP) contre une barre fixe de 2x3 secondes. Le pic de puissance moyen, l’amplitude et la fréquence moyenne d’EMG, et la vitesse et l’accélération angulaires des premiers et derniers blocs étaient enregistrés. Résultats: La pré-sollicitation isométrique maximale des membres inférieurs n’a pas amélioré de manière significative la performance de sauts et la coordination des muscles stabilisateurs à la hanche. La fréquence spectrale moyenne a néanmoins témoigné de l’implication de stratégies compensatoires du membre inférieur gauche en réponse à la fatigue. Conclusion: La pré-sollicitation des stabilisateurs à la hanche n’augmenterait pas la performance de squats répétés. Par contre, la fréquence moyenne du grand fessier et du tibial antérieur gauche ont suggéré meilleure résistance à la fatigue des muscles du membre inférieur non-dominant avec une pré-sollicitation. Les résultats de la présente étude indiquent donc la pertinence de considérer la pré-sollicitation dans un objectif de performance et de réadaptation sachant que l’asymétrie est omniprésente chez les athlètes et qu’elle est impliquée dans le taux élevé de blessures enregistré chez cette population. / Introduction: Strategies in order to optimize athlete’s performances are commonly used by coaches and trainers. Post-activation potentiation (PAP), occurring after a pre-activation, is known to be a phenomenon that can lead to an increase in force and power production and thus, performance. The aim of the present study was to describe the effects of a hip stabilizers pre-activation on multi-segment coordination and performance during a fatiguing exercise. Method: Six short-track speed skating athletes (3 males and 3 females; age: 20.2 ± 2.8 years; data reported as mean ± SD) participate in the study were they had to execute 2 sets of 9 blocks of 6 maximal squat jumps with 5 s isometric squats between blocks and 5 min rest between sets without (CON) or with (EXP) a 2x3s unilateral isometric squats against a fixed bar potentiating exercise 5 min before to the first set of 9 blocks intending to target the lower body hip stabilizers, flexors and extensors. Jumping average peak power, EMG amplitude, median frequency, angular velocity and acceleration were measured. The first and last blocks of jumps were recorded for each set. Results: There were no significant difference between conditions, as results showed an overall fatigue state. However, mean frequency showed compensating strategies in left leg muscles in response to fatigue. Conclusion: Hip stabilizers isometric pre-activation did not improve overall performance and coordination on jump squats. However, gluteus maximus and anterior tibialis showed a an improved fatigue resistance in non-dominant leg with pre-activation. Results from this study suggest that pre-activation protocols, while they produce no significant impact on performance, could be relevant for reducing lower-limb movement asymmetry during athlete training and as such, contribute to injury prevention and rehabilitation.

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Le trouble bipolaire est une maladie invalidante caractérisée par une alternance d'épisodes maniaques et dépressifs. Malgré des efforts de recherche notables, la physiopathologie et les mécanismes d'action des traitements du trouble bipolaire demeurent peu connus. La protéine kinase C (PKC) est récemment apparue comme une cible moléculaire potentielle pour le traitement du trouble bipolaire. Dans ce travail de thèse, nous avons cherché à étudier le rôle de la PKC dans les phases maniaque et dépressive du trouble bipolaire. Nous avons montré que l'inhibition de la PKC a un effet antimaniaque non seulement chez le rat naïf, mais aussi dans un modèle de manie basé sur une privation de sommeil, que nous avons validé au cours de notre étude. De plus, les inhibiteurs de la PKC sont capables de rétablir les déficits de prolifération cellulaire hippocampique que présentent les rats privés de sommeil. Ces effets prolifératifs et antimaniaques seraient indépendants, puisque le blocage de la prolifération cellulaire n'abolit pas l'efficacité antimaniaque des inhibiteurs de la PKC dans le modèle de privation de sommeil. En parallèle, nous avons montré que l'activation de la PKC a un effet antidépresseur chez le rat naïf, alors que son inhibition provoque un phénotype pseudodépressif qui s'accompagne d'une diminution de la prolifération cellulaire hippocampique. L'ensemble de ces données révèle une implication de la PKC dans les deux phases du trouble bipolaire, et soutient l'hypothèse qu'une suractivation du système PKC serait à l'origine des perturbations de neuroplasticité associées à la manie.

La compréhension des mécanismes de défense mis en place lors de la résistance des plantes vis-à-vis d'agents pathogènes a pour objectif de proposer des alternatives à l'utilisation de produits phytosanitaires utilisés en agriculture. Dans une première partie, nous avons étudié les mécanismes moléculaires impliqués dans la résistance induite aux pathogènes par l'acide β-aminobutyrique (BABA) chez la vigne. En effet, cet acide aminé non protéique favorise un état physiologique particulier, appelé potentialisation, dans lequel la plante est capable de mobiliser plus rapidement et/ou plus intensément ses réactions de défense en réponse à un stress. Contrairement aux éliciteurs comme les oligogalacturonates (OG), nous avons montré que le BABA seul n'induisait pas les événements précoces de signalisation sur suspensions cellulaires de vigne, tels que les variations de la concentration en calcium cytosolique libre ([Ca2+]cyt), la production de monoxyde d'azote (NO), la production d'H2O2, la phosphorylation de MAPkinases, ni l'expression de gènes de défense. Seules la production d'H2O2 et l'expression plus intense du gène RbohD codant une NADPH oxydase sont potentialisées par le BABA dans les suspensions cellulaires élicitées par les OG. In planta, le BABA potentialise également une production d'H2O2 en réponse à l'infection par l'oomycète Plasmopara viticola. L'utilisation d'un inhibiteur de NADPH oxydase abolit complètement cette production d'H2O2 et bloque partiellement la résistance induite par le BABA. Nous montrons donc que la potentialisation de la production d'H2O2 dépendante d'une NADPH oxydase contribue à l'établissement de la résistance induite par le BABA chez la vigne. Une deuxième partie a permis d'appréhender les événements cellulaires impliqués dans la résistance des plantes en se focalisant sur le mutant pad2 (phytoalexin deficient) d'Arabidopsis thaliana. Ce mutant présente une sensibilité accrue à différents pathogènes et contient un taux de glutathion de l'ordre de 20 % par rapport à l'écotype sauvage. Nous avons tout d'abord montré que le faible taux de glutathion dépendait d'une quantité réduite de la première enzyme de sa biosynthèse, la glutamate-cystéine ligase. Le glutathion étant impliqué dans la mise en place des réactions de défense, nous avons tenté de définir le lien entre la déficience en glutathion et la sensibilité de pad2 aux pathogènes. Nous avons tout d'abord montré que pad2 possédait un état redox du glutathion plus oxydé que le sauvage. Une analyse transcriptomique à l'état basal a révélé que la plupart des gènes différentiellement exprimés étaient réprimés chez pad2. Parmi ces gènes, certains codent des protéines impliquées dans les flux d'ions qui pourraient déréguler la dépolarisation membranaire. Nous avons ainsi confirmé que la dépolarisation de la membrane plasmique est amoindrie chez pad2 en réponse aux OG. De plus, des événements en aval tels que la production d'H2O2 et la production de NO sont également plus faibles chez le mutant par rapport au sauvage. Cette absence de la production d'H2O2 a également été spécifiquement observée sur plantes pad2 infectées par l'oomycète Phytophthora brassicae. Il en résulte un développement accru du pathogène corrélé à une absence de réponse hypersensible, une mort cellulaire localisée normalement observée dans le cas du sauvage résistant. En réponse aux OG ou à l'infection par P. brassicae, les analyses transcriptomiques font ressortir un fort enrichissement de gènes relatifs à la dégradation des protéines chez pad2. De manière globale, nos résultats suggèrent que la déficience en glutathion chez pad2 pourrait profondément modifier le turn-over des protéines, perturbant ainsi la signalisation cellulaire et les réponses biologiques associées.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Le trouble bipolaire est une maladie invalidante caractérisée par une alternance d’épisodes maniaques et dépressifs. Malgré des efforts de recherche notables, la physiopathologie et les mécanismes d’action des traitements du trouble bipolaire demeurent peu connus. La protéine kinase C (PKC) est récemment apparue comme une cible moléculaire potentielle pour le traitement du trouble bipolaire. Dans ce travail de thèse, nous avons cherché à étudier le rôle de la PKC dans les phases maniaque et dépressive du trouble bipolaire. Nous avons montré que l’inhibition de la PKC a un effet antimaniaque non seulement chez le rat naïf, mais aussi dans un modèle de manie basé sur une privation de sommeil, que nous avons validé au cours de notre étude. De plus, les inhibiteurs de la PKC sont capables de rétablir les déficits de prolifération cellulaire hippocampique que présentent les rats privés de sommeil. Ces effets prolifératifs et antimaniaques seraient indépendants, puisque le blocage de la prolifération cellulaire n’abolit pas l’efficacité antimaniaque des inhibiteurs de la PKC dans le modèle de privation de sommeil. En parallèle, nous avons montré que l’activation de la PKC a un effet antidépresseur chez le rat naïf, alors que son inhibition provoque un phénotype pseudodépressif qui s’accompagne d’une diminution de la prolifération cellulaire hippocampique. L’ensemble de ces données révèle une implication de la PKC dans les deux phases du trouble bipolaire, et soutient l’hypothèse qu’une suractivation du système PKC serait à l’origine des perturbations de neuroplasticité associées à la manie. / Bipolar disorder is a devastating long-term disease characterized by alternate episodes of mania and depression. Despite extensive research, the molecular and cellular underpinnings of bipolar disorder remain to be fully elucidated. Protein kinase C (PKC) has emerged as a potential molecular target for the treatment of bipolar disorder. The present study investigated the role of PKC in manic- and depressive-like behaviors. Our results showed that PKC inhibition produced an antimanic-like effect not only in naive rats, but also in an animal model of mania based on sleep deprivation, that we have validated in our study. Interestingly, PKC inhibitors rescued the hippocampal cell proliferation deficits displayed by sleep-deprived animals. These proliferative and antimanic effects were independent, since blockade of cell proliferation did not abolish the antimanic efficacy of PKC inhibitors in the sleep deprivation model. At the same time, we showed that PKC activation had an antidepressant-like effect in naive rats, whereas its inhibition caused a depressive-like phenotype accompanied by a decrease in hippocampal cell proliferation. Taken together, our results demonstrate the involvement of the PKC system in regulating opposite facets of bipolar disorder, and support the hypothesis that an overactivation of the PKC signaling system may be crucial for the deficits of neuroplasticity associated with mania.

Les travaux de cette thèse ont pour but de mettre en œuvre des outils de modélisation et de simulation numériques de mécanismes sous-tendant l’activité neuronale, afin de promouvoir la découverte de médicaments pour le traitement des maladies du système nerveux. Les modèles développés s’inscrivent à différentes échelles : 1) les modèles dits « élémentaires » permettent de simuler la dynamique des récepteurs, des canaux ioniques, et les réactions biochimiques des voies de signalisation intracellulaires ; 2) les modèles de neurones permettent d’étudier l’activité électrophysiologique de ces cellules ; et 3) les modèles de microcircuits permettent de comprendre les propriétés émergentes de ces systèmes complexes, tout en conservant les mécanismes élémentaires qui sont les cibles des molécules pharmaceutiques. À partir d’une synthèse bibliographique des éléments de neurobiologie nécessaires, et d’une présentation des outils mathématiques et informatiques mis en œuvre, le manuscrit décrit les différents modèles développés ainsi que leur processus de validation, allant du récepteur de neurotransmetteur au microcircuit. D’autre part, ces développements ont été appliqués à trois études visant à comprendre : 1) la modulation pharmacologique de la potentialisation à long terme (LTP) dans les synapses glutamatergiques de l’hippocampe, 2) les mécanismes de l'hyperexcitabilité neuronale dans l'épilepsie mésio-temporale (MTLE) à partir de résultats expérimentaux in vitro et in vivo, et 3) la modulation cholinergique de l'activité hippocampique, en particulier du rythme thêta associé à la voie septo-hippocampique. / The work of this thesis aims to apply modeling and simulation techniques to mechanisms underlying neuronal activity, in order to promote drug discovery for the treatment of nervous system diseases. The models are developed and integrated at different scales: 1) the so-called "elementary models" permit to simulate dynamics of receptors, ion channels and biochemical reactions in intracellular signaling pathways; 2) models at the neuronal level allow to study the electrophysiological activity of these cells; and 3) microcircuits models help to understand the emergent properties of these complex systems, while maintaining the basic mechanisms that are the targets of pharmaceutical molecules. After a bibliographic synthesis of necessary elements of neurobiology, and an outline of the implemented mathematical and computational tools, the manuscript describes the developed models, as well as their validation process, ranging from the neurotransmitter receptor to the microcircuit. Moreover, these developments have been applied to three studies aiming to understand: 1) pharmacological modulation of the long-term potentiation (LTP) of glutamatergic synapses in the hippocampus, 2) mechanisms of neuronal hyperexcitability in the mesial temporal lobe epilepsy (MTLE), based on in vitro and in vivo experimental results, and 3) cholinergic modulation of hippocampal activity, particularly the theta rhythm associated with septo-hippocampal pathway.