Les travaux présentés relèvent d'une branche des probabilités que l'on appelle la mécanique statistique.<br />L'idée générale est que l'on étudie des systèmes infinis de particules en essayant d'établir le lien entre les propriétés microscopiques (par exemple l'interaction entre des particules proches) et les propriétés macroscopiques (par exemple<br />les caractéristiques à grande échelle des mesures d'équilibre.)<br /><br />Ce mémoire se divise en trois parties:<br />- Mesures de Gibbs et champs gaussiens<br />- Percolation et mesures de Gibbs<br />- Percolation de premier passage et compétition<br /><br />La première partie<br />traite des mesure de Gibbs gaussiennes, classiques et quantiques.<br />On y étudie finement la structure de l'ensemble des mesures de Gibbs<br />classiques (\resp quantiques) dont le support est raisonnable ainsi que les dynamiques stochastiques de gradient canoniquement associées. Une attention particulière est accordée à l'influence de la transition de phase.<br /><br />La deuxième partie traite de problèmes associant percolation et mesure de<br />Gibbs, à savoir l'existence de transition de percolation dans des modèles issus<br />de perturbations d'interactions quadratiques et des théorèmes de limite centrale pour la répartition des phases dans les modèles d'Ising et de Potts.<br /><br />La troisième partie étudie des modèles de percolation de premier passage et<br />des problèmes de compétion associés. On montre en particulier des théorèmes<br />de forme asymptotique et de grandes déviations pour la percolation de premier<br />passage sur l'amas de percolation Bernoulli et l'on étudie des problèmes<br />de coexistence/non-coexistence entre des espèces qui se propagent de manière analogue à ce qui se passe en percolation de premier passage.

Cette thèse a pour objet l'optimisation des temps de recherche lors d'une poursuite aléatoire. Cette thèse commence par un modèle simple et idéalisé de recherche par des animaux de cible caché. Ce modèle nous a fourni une relation en lois de puissance entre les temps passés dans chaque état (recherche et déplacement) qui s'accorde bien avec les résultats expérimentaux. Puis, nous avons étudié de façon systématique des modèles intermittents avec mémoire à une dimension du même type que celui utilisé pour les animaux. Cette étude permet de mieux cerner l'intérêt des processus intermittents selon le type de recherche à effectuer. Ensuite, nous avons examiné les processus de recherche intermittents sans mémoire dans le cadre de la réactivité chimique. Nous avons ainsi envisagé deux modèles de recherche intermittente sans mémoire à une dimension. Puis, nous nous sommes intéressé à l'influence d'un confinement géométrique sur les temps de résidence et les propriétés de rencontre entre les partenaires d'une réaction chimique. Nous avons alors montré que les relations géométriques précédemment obtenues pour des marches de Pearson dans des domaines fermés, sont des cas particuliers de relations très générales entre les temps de résidence pour une large classe de processus stochastiques. Enfin, nous avons étudié un processus de recherche intermittent alternant diffusion et téléportation pour un système sphérique continu à d dimensions et un réseau régulier. Les exemples d'application sont le transport à travers des membranes biologiques et la catalyse hétérogène. Nous avons alors montré que l'intermittence pouvait permettre de réduire considérablement le temps de recherche si la nature physique du chercheur et de son environnement rend possible de réaliser une alternance entre ces deux régimes.

Cette thèse cherche à quantifier le temps de premier passage (FPT) d'un marcheur non-markovien sur une cible. La première partie est consacrée au calcul du temps moyen de premier passage (MFPT) pour différents processus non-markoviens confinés, pour lesquels les variables cachées sont connues. Notre méthode, qui adapte un formalisme existant, repose sur la détermination de la distribution des variables cachées au moment du FPT. Nous étendons ensuite ces idées à processus non-markoviens confinés généraux, sans introduire les variables cachées - en général inconnues. Nous montrons que le MFPT est entièrement déterminé par la position du marcheur dans le futur du FPT. Pour des processus gaussiens à incréments stationnaires, cette position est très proche d'une processus gaussien, hypothèse qui permet de déterminer ce processus de manière auto-cohérente, et donc de calculer le MFPT. Nous appliquons cette théorie à différents exemples en dimension variée, obtenant des résultats très précis quantitativement. Nous montrons également que notre théorie est exacte perturbativement autour d'une marche markovienne. Dans une troisième partie, nous explorons l'influence du vieillissement sur le FPT en confinement, et prédisons la dépendance en les paramètres géométriques de la distribution de ce FPT, prédictions vérifiées sur maints exemples. Nous montrons en particulier qu'une non-linéarité du MFPT avec le volume confinant est une caractéristique d'un processus vieillissant. Enfin, nous étudions les liens entre les problèmes avec et sans confinement. Notre travail permet entre autre de d'estimer l'exposant de persistance associé à des processus gaussiens non-markoviens vieillissant. / The aim of this thesis is the evaluation of the first-passage time (FPT) of a non-markovian walker over a target. The first part is devoted to the computation of the mean first-passage time (MFPT) for different non-markovien confined processes, for which hidden variables are explicitly known. Our methodology, which adapts an existing formalism, relies on the determination of the distribution of the hidden variables at the instant of FPT. Then, we extend these ideas to the case of general non-markovian confined processes, without introducing the -often unkown- hidden variables. We show that the MFPT is entirely determined by the position of the walker in the future of the FPT. For gaussian walks with stationary increments, this position can be accurately described by a gaussian process, which enable to determine it self-consistently, and thus to find the MFPT. We apply this theory on many examples, in various dimensions. We show moreover that this theory is exact perturbatively around markovian processes. In the third part, we explore the influence of aging properties on the the FPT in confinement, and we predict the dependence of its statistic on geometric parameters. We verify these predictions on many examples. We show in particular that the non-linearity of the MFPT with the confinement is a hallmark of aging. Finally, we study some links between confined and unconfined problems. Our work suggests a promising way to evaluate the persistence exponent of non-markovian gaussian aging processes.

Cette thèse concerne les stratégies de recherches de cible dites intermittentes, qui alternent des phases lentes permettant la détection de la cible, et des phases rapides sans détection. Un exemple à l'échelle macroscopique est celui d'animaux en quête de nourriture. Nous en proposons un modèle, alternatif aux célèbres stratégies de Lévy, et montrons analytiquement que le temps moyen de recherche peut être minimisé en fonction des durées moyennes de chaque phase. Un premier exemple à l'échelle microscopique est celui de la recherche par des protéines de cibles sur l'ADN. Nous calculons analytiquement la distribution de la distance parcourue le long de l'ADN lors d'une excursion 3D, l'adaptons à une expérience de molécule unique et montrons que les trajectoires observées combinent des diffusions 1D et 3D. Un autre exemple cellulaire concerne le transport actif de vésicules, qui diffusent ou se lient à des moteurs assurant un déplacement balistique. Nous optimisons la constante cinétique dans un modèle général de réaction limitée par ce type de transport. Finalement, ces stratégies intermittentes pourraient constituer un mécanisme de recherche générique. Nous étudions de manière systématique l'influence de la modélisation de la phase de détection et de la dimension de l'espace, et montrons que l'optimalité des stratégies intermittentes est un résultat robuste.

Les marches aléatoires avec recherche de cible peuvent modéliser des réactions nucléaires ou la quête de nourriture par des animaux. Dans cette thèse, nous identifions des stratégies qui minimisent le temps moyen de première rencontre d’une cible (MFPT) pour plusieurs types de marches aléatoires. Premièrement, pour des marches symétriques ou avec biais, nous déterminons la distribution des temps de première sortie par une ouverture dans une paroi en forme de secteur angulaire, d’anneau ou de rectangle. Nous concluons sur la minimisation du MFPT en termes de la géométrie du confinement. Deuxièmement, pour des marches alternant entre diffusions volumique et surfacique, nous déterminons le temps moyen de première sortie par une ouverture dans la surface de confine- ment. Nous montrons qu’il existe un taux de désorption optimal qui minimise le MFPT. Nous justifions la généralité de l’optimalité par l’étude des rôles de la géométrie, de l’adsorption sur la surface et d’un biais en phase volumique. Troisièmement, pour des marches actives composées de phases balistiques entrecoupées par des réorientations aléatoires, nous obtenons l’expression du taux de réorientation qui minimise le MFPT en géométries sphériques de dimension deux ou trois. Dans un dernier chapitre, nous modélisons le mouvement de cellules eucaryotes par des marches browniennes actives. Nous expliquons pourquoi le temps de persistance évolue expo- nentiellement avec la vitesse de la cellule. Nous obtenons un diagramme des phases des types de trajectoires. Ce modèle minimal permet de quantifier l’efficacité des processus de recherche d’antigènes par des cellules immunitaires. / Random search processes can model nuclear reactions or animal foraging. In this thesis, we identify optimal search strategies which minimize the mean first passage time (MFPT) to a target for various processes. First, for symmetric and biased Brownian particles, we compute the distribution of exit times through an opening within the boundary of angular sectors, annuli and rectangles. We conclude on the optimizability of the MFPT in terms of geometric parameters. Second, for walks that switch between volume and surface diffusions, we determine the mean exit time through an opening inside the bounding surface. Under analytical criteria, an optimal desorption rate minimizes the MFPT. We justify that this optimality is a general property through a study of the roles of the geometry, of the adsorption properties and of a bias in the bulk random walk. Third, for active walks composed of straight runs interrupted by reorientations in a random direction, we obtain the expression of the optimal reorientation rate which minimizes the MFPT to a centered spherical target within a spherical confinement, in two and three dimensions. In a last chapter, we model the motion of eukaryotic cells by active Brownian walks. We explain an experimental observation: the persistence time is exponentially coupled with the speed of the cell. We also obtain a phase diagram for each type of trajectories. This model is a first step to quantify the search efficiency of immune cells in terms of a minimal number of biological parameters.

Les propriétés de premier passage en général, et parmi elles le temps moyen de premier passage (MFPT), sont fréquemment utilisées dans les processus limités par la diffusion. Les processus réels de diffusion ne sont pas toujours Browniens : durant les dernières années, les comportements non-Browniens ont été observés dans un nombre toujours croissant de systèmes. Les milieux biologiques sont un exemple frappant où ce genre ce comportement a été observé de façon répétée. Nous présentons dans ce manuscrit une méthode basée sur les propriétés de premier passage permettant d'obtenir des informations sur le processus réel de diffusion, ainsi que sur l'environnement où évolue le marcheur aléatoire. Cette méthode permet de distinguer trois causes possibles de sous-diffusion : les marches aléatoires en temps continu, la diffusion en milieu fractal et le mouvement brownien fractionnaire. Nous étudions également l'efficacité des processus de recherche sur des réseaux discrets. Nous montrons comment obtenir les propriétés de premier passage sur réseau afin d'optimiser ensuite le processus de recherche, et obtenons un encadrement général du temps moyen de premier passage global (GMFPT). Grâce à ces résultats, nous estimons l'impact sur l'efficacité de recherche de plusieurs paramtres, notamment la connectivité de la cible, la mobilité de la cible ou la topologie du réseau.

Tout médicament administré par la voie orale doit être absorbé sans être métabolisé par l’intestin et le foie pour atteindre la circulation systémique. Malgré son impact majeur sur l’effet de premier passage de plusieurs médicaments, le métabolisme intestinal est souvent négligé comparativement au métabolisme hépatique. L’objectif de ces travaux de maîtrise est donc d’utiliser, caractériser et développer différents outils in vitro et in vivo pour mieux comprendre et prédire l’impact du métabolisme intestinal sur l’effet de premier passage des médicaments comparé au métabolisme hépatique. Pour se faire, différents substrats d’enzymes du métabolisme ont été incubés dans des microsomes intestinaux et hépatiques et des différences entre la vitesse de métabolisme et les métabolites produits ont été démontrés. Afin de mieux comprendre l’impact de ces différences in vivo, des études mécanistiques chez des animaux canulés et traités avec des inhibiteurs enzymatiques ont été conduites avec le substrat métoprolol. Ces études ont démontré l’impact du métabolisme intestinal sur le premier passage du métoprolol. De plus, elles ont révélé l’effet sur la vidange gastrique du 1-aminobenzotriazole, un inhibiteur des cytochromes p450, évitant ainsi une mauvaise utilisation de cet outil dans le futur. Ces travaux de maîtrise ont permis d’améliorer les connaissances des différents outils in vitro et in vivo pour étudier le métabolisme intestinal tout en permettant de mieux comprendre les différences entre le rôle de l’intestin et du foie sur l’effet de premier passage. / To reach the systemic circulation, orally administered drugs have to be absorbed and not metabolized by the intestine and the liver. Even though it has a major impact on the first pass effect of many xenobiotics, the intestinal metabolism is often neglect compare to the hepatic metabolism. The objective of this work is to use, characterize and develop multiple in vitro and in vivo tools to better understand and predict the impact of intestinal metabolism on the first pass effect of xenobiotics compared to the liver. To do so, multiple substrates of metabolic enzymes were incubated in intestinal and hepatic microsomes and differences between the rate of metabolism and the production of metabolites were demonstrated. To better understand the impact of these differences in vivo, mechanistic studies were undergone in rats cannulated or treated with enzymatic inhibitors with the substrate metoprolol. These studies demonstrated the impact of intestinal metabolism on the first pass of metoprolol. Moreover, they exposed the effect on gastric emptying of 1-aminobenzotriazole, a cytochrome p450 inhibitor, avoiding its wrong utilisation in future studies. This work helped increase the knowledge about the different in vitro and in vivo tools to study intestinal metabolism and to better understand the differences between the role of the intestine and the liver on the first pass effect.

En présence de diffusions multiples, les algorithmes de Monte-Carlo sont trop coûteux pour être employés dans les algorithmes de reconstruction d'images de géométries tridimensionnelles réalistes. Pour des trajectoires de premiers retours, l'approximation de diffusion est communément employée afin de représenter la statistique des chemins aux nombres de Knudsen tendant vers zéro. En formulant des problèmes équivalents sur des trajectoires de premiers passages, l'usage de l'approximation est étendue en un développement théorique. Cette nouvelle formulation assure un bon niveau de précision, sur une large plage de valeurs du nombre de Knudsen en ce qui concerne l'évaluation des moments de la distribution des longueurs des chemins de premier retour. La résolution numérique du modèle formulé est confrontée aux simulations numériques type Monte- Carlo sur des géométries mono-dimensionnelles et un cas tridimensionel ouvrant des perspectives vers une généralisation aux applications réelles. / For multiple scattering, Monte-Carlo algorithms are computationally too demanding for use in image reconstruction of 3D realistic geometries. In the study of first return path, the diffusion approximation is commonly used to represent their statistical behaviour when the Knudsen number tends to zero. With the formulation of equivalent problems for first passage path, the use of the approximation is extended in a theoretical development. The new model provides a good level of accuracy, for a wide distribution of Knudsen numbers when evaluating the moments distribution of the first return paths length. Numerical application of the model is confronted to Monte-Carlo simulations on one dimension geometries and a simple three-dimension case opening perspectives for the generalization to practical applications.

Dans cette thèse, nous étudions les propriétés d’un mouvement de diffusion intermittent dans un milieu confiné.Dans ce but, nous considérons un modèle minimal de catalyse hétérogène, mettant en jeu une particule soumise à un mouvement de diffusion “surface-mediated”, alternant des phases de diffusion volumique à l’intérieur d’un disque, et des phases de diffusion surfacique sur le pourtour du disque. Pour un tel mouvement, nous obtenons des résultats pour plusieurs observables de premier passage (i) le temps moyen de premier passage d'atteindre une cible, (ii) la probabilité de splitting d’atteindre une cible spécifique, (iii) le territoire exploré avant de sortir du disque (iv) la probabilité de réaction avec des sites catalytiques. Selon la position relative de départ de de ces quantités vis-à-vis du temps d'adsorption moyen sur la surface. Nous avons montré que des excursions volumiques peuvent minimiser le temps de recherche d’une cible, même si celle-ci est située sur la surface. Nous présentons également un modèle simple de milieu poreux ordonné, constitué d’un réseau hypercubique de cavités identiques. Nous présentons deux modèles : (i) pour un mouvement brownien simple, (ii) pour un mouvement intermittent, en introduisant un paramètre de persistance. Nous montrons que ces deux modèles, dans la limite de non-persistance, converge vers le même résultat. Nous avons aussi etudié le comportement et l’optimisation du coefficient de diffusion vis-à-vis du temps moyen d’adsorption. Pour évaluer nos résultats théoriques, nous utilisons des simulations de Monte-Carlo et des résolutions numériques par le méthode des éléments finis. / In this thesis, we study first-passage properties for an intermittent Brownian motion inside a confining domain. We consider a minimal model of heterogenous catalysis in which a molecule performs surface-mediated diffusion inside a confining domain whose boundary contains catalytic sites. We obtain results for several observables : (i) the mean first-passage time to reach a target, (ii) the splitting probabilities that the molecule reach a specific target, (iii) the covered territory on the confining surface before the molecule exits the domain, (iv) the probability of reacting with catalytic sites. These results are exact for point like-targets, and are shown to be accurate also for extended targets, located on the surface or inside the bulk. Depending of the relative positions of the entrance and exit points, very different behaviors with respect to the mean adsorption time of the molecule on the surface are found. Although non-intuitive for bulk targets, it is found that boundary excursions, can minimize the search time. We also present a simple model of an ordered porous media. We present two models : (i) for a simple Brownian motion, (ii) for a surface-mediated diffusion with a parameter of persistence b. This model leads to a less simple result for the efficient diffusion coefficient. Our main result shows that in the limit of non persistence (b=0), both results are the same. We also provide an analysis of the behaviors of the efficient diffusion coefficient with respect to the mean adsorption time, showing optimisation possibilities. Numericals Monte-Carlo simulations and finite element solver have been used to evaluate our theoretical results.

Au cours de cette thèse, nous montrons que l'obésité est un facteur de variabilité pharmacodynamique et pharmacocinétique de la morphine. En particulier, l'absorption et l'exposition à la morphine orale augmentent de façon significative après chirurgie de type bypass gastrique. Nous démontrons le rôle du contenu entérocytaire en transporteur d'efflux P-gp, dans la détermination de l'absorption et de l'exposition à la morphine.