Submitted by Gabriele Rodrigues (gabriele_r.valentim@hotmail.com) on 2016-09-02T14:02:34Z No. of bitstreams: 1 Dissertação - Lílian Macedo Bastos.docm: 19811 bytes, checksum: 6a98ec84945cb73880c6232ba826979c (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-09-12T18:32:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação - Lílian Macedo Bastos.docm: 19811 bytes, checksum: 6a98ec84945cb73880c6232ba826979c (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-09-12T18:40:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação - Lílian Macedo Bastos.docm: 19811 bytes, checksum: 6a98ec84945cb73880c6232ba826979c (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-12T18:40:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação - Lílian Macedo Bastos.docm: 19811 bytes, checksum: 6a98ec84945cb73880c6232ba826979c (MD5) Previous issue date: 2011-07-21 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Eugenia punicifolia is a species commonly known as pedra-ume-caá, widely used in the Amazon region, especially against glucose disorders, so it is essential the characterization for the establishment of parameters which are used for identification and determination of physico-chemical properties of raw material plant, as well as the development of an extractive solution with defined chemical and technological parameters. The objective of this study was to evaluate the technological feasibility of produce solid dosage form, containing high levels of spray dried extract product (PSA), prepared from an aqueous solution of Eugenia punicifolia. For this, the raw plant, consisting of leaves, was characterized using techniques described in the Brazilian Pharmacopoeia and official codes. The extractive solution was obtained by the method of infusion with a ratio of drug:solvent 7.5% w/V, it was characterized by dry residue. The extractive solution was dried using spray drying technique, without and with pharmaceutical adjuvants in order to improve operational efficiency and technological characteristics of the products obtained. The tablets were produced with granules of PSA (GPSA) obtained by dry granulations with three different concentrations 30%, 50% and 70% of PSA and co-processed adjuvants (GRADJ) produced by wet granulation with filler/binder and disintegrant. The formulations were composed of GPSA (71.4%), GRADJ (28.1%) and lubricant (0.5%). Tablets were produced on instrumented rotary compressing machine. The formulations showed viability of production of tablets, considering its mechanical properties adequate, uniformity of content and rapid dissolution. / A Eugenia punicifolia é uma espécie popularmente conhecida como pedra-ume-caá, amplamente utilizada na região amazônica, principalmente contra distúrbios glicêmicos, sendo imprescindível a sua caracterização visando o estabelecimento de parâmetros que sirvam para identificação e determinação das propriedades físico-químicas das matérias-primas vegetais, assim como o desenvolvimento de uma solução extrativa com parâmetros tecnológicos e químicos definidos. O objetivo deste trabalho foi avaliar a viabilidade tecnológica de obtenção de forma farmacêutica sólida, contendo altos teores de produto seco por aspersão (PSA), obtido a partir de solução extrativa aquosa de Eugenia punicifolia. Para isso, a matéria-prima vegetal, constituída por folhas, foi caracterizada utilizando técnicas descritas na Farmacopeia Brasileira e nos códigos oficiais. A solução extrativa foi obtida por meio do método de infusão com uma relação droga:solvente de 7,5 % m/V e foi caracterizada através do resíduo seco. A solução extrativa foi seca através de técnica de secagem por aspersão, com e sem adjuvantes farmacêuticos, a fim de melhorar as características tecnológicas e o rendimento operacional dos produtos obtidos. Os comprimidos foram obtidos por granulação a partir de granulados de PSA (GPSA), produzidos por via seca contendo três concentrações diferentes de PSA (30, 50 e 70 %), e adjuvantes co-processados (GRADJ), produzidos por granulação via úmida com material de carga e enchimento e desintegrantes. As formulações foram constituídas de GPSA (71,4%), GRADJ (28,1%) e lubrificante (0,5%). Os comprimidos foram produzidos em máquina de comprimir rotativa instrumentalizada. As formulações mostraram viabilidade de produção de comprimidos em face às suas propriedades mecânicas, uniformidade de conteúdo e a rápida cedência.

Made available in DSpace on 2015-04-11T13:54:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Leidyana Moraes da Costa.pdf: 2934605 bytes, checksum: 6c24eb1e2ec4c4c07820c103e8339c9c (MD5) Previous issue date: 2012-02-17 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Libidibia ferrea popularly known as jucá or pau-ferro is widely used in popular medicine for treatment of diabetes. The tannins are majority chemical constituents. Pharmacological studies, with the stem bark, showed main activities: antimicrobial, hypotensive, vasodilator and hypoglycemiant. This species are inserted in National Formulary Herbal Medicine. The goal of this work is the technological development and characterization of spray dried products from aqueous solution of the stem bark of L. ferrea. The vegetable material of L. ferrea was collected at different times and places from Manaus-AM, being characterized in order to establish parameters for quality control of this species. The dried products were produced using a 23 factorial design, where the independent variable was the type of adjuvant (colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose and arabic gum) and the dependents variables were biological and technological characteristics of the products obtained. The dried products were evaluated as yielding, residual moisture, rheological properties, morphology, particle size, porosity and behavior in controlled environment with a relative humidity of 65%. In addition, it was evaluated the ability of in vitro inhibition of angiotensin converting enzyme (ACE) and α-glucosidase of the products obtained. Additionally, it was developed and validated an analytical method in liquid chromatography (HPLC) to quantify polyphenols in L. ferrea raw material. The results of raw material characterization demonstrate that were within the limits recommended by the Brazilian Pharmacopoeia. However, there were statistically significant quantitative differences among the samples studied suggesting that climatic conditions change the physico-chemistries characteristics of this species and therefore may influence the quality, efficacy and safety of the products. The HPLC method was validate and it was efficient for the quantification of gallic acid. Considering the dried products the work showed that the adjuvants studied did not contribute to increase the efficiency of dry operation when compared to the dry extract without adjuvant or improve the rheological characteristics. Evaluation of in vitro activity demonstrates that all products from L. ferrea inhibited significantly the enzyme α-glucosidase, however they were no efficient against ACE / A espécie vegetal Libidibia ferrea conhecida popularmente como jucá ou pau-ferro é largamente utilizada pela medicina popular da Amazônia para o tratamento do diabetes. Dentre os seus principais constituintes químicos destacam-se os taninos. Estudos farmacológicos realizados com as cascas do caule demonstraram atividades antimicrobiana, hipotensora, vasodilatadora e hipoglicemiante. A referida espécie está inserida no Formulário Nacional de Fitoterápicos. O presente trabalho refere-se ao desenvolvimento e caracterização tecnológica de produtos secos por aspersão a partir de solução extrativa aquosa das cascas do caule de L. ferrea. O material vegetal de L. ferrea foi coletado em diferentes épocas e lugares de Manaus, sendo caracterizado a fim de auxiliar no estabelecimento de parâmetros para o controle de qualidade dessa espécie vegetal. Os produtos secos foram produzidos através de um delineamento fatorial do tipo 23, tendo como variável independente o tipo de adjuvante de secagem (dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina e goma arábica) e como variáveis dependentes as características tecnológicas e biológicas dos produtos obtidos. Dentre os parâmetros tecnológicos avaliados nos pós destacam-se o rendimento operacional, umidade residual, características reológicas, morfologia e granulometria, porosidade e comportamento frente à ambiente com umidade relativa controlada de 65%. Além disso, foi avaliada a capacidade de inibição in vitro da enzima conversora de angiotensina (ECA) e da α-glicosidase pelos produtos obtidos. Adicionalmente, foi desenvolvido e validado método analítico em cromatógrafo a líquido de alta eficiência (CLAE) para a quantificação polifenóis na matéria-prima vegetal de L. ferrea. Os resultados obtidos permitiram observar que os parâmetros estudados estão dentro dos limites preconizados pela Farmacopéia Brasileira. No entanto, todos os demais parâmetros avaliadas evidenciaram diferenças quantitativas estatisticamente significantes entre as amostras estudadas sugerindo que as condições edafoclimáticas alteram as características físico-químicas desta espécie e, portanto, podem influenciar na qualidade, eficácia e segurança de um produto final proposto. O método desenvolvido e validado em CLAE mostrou-se eficiente para a quantificação de ácido gálico, contemplando todos os critérios preconizados. Dentre os adjuvantes utilizados, a análise demonstrou que os adjuvantes adicionados à solução extrativa não contribuíram para um rendimento superior, assim como não proporcionaram melhores características reológicas. Na avaliação da atividade inibitória da α-glicosidase, no modelo experimental in vitro, todos os produtos oriundos da L. ferrea inibiram, significativamente, a enzima α-glicosidase. Em contrapartida, não foi constatada atividade inibitória para a ECA

Submitted by Izabel Monteiro (izabel_22@hotmail.com) on 2016-08-03T15:40:38Z No. of bitstreams: 1 Dissertação - Jackeline de Souza Marinho.pdf: 2225410 bytes, checksum: 7a6f9be92271f2c88a3bc632cfead114 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-08-17T15:57:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação - Jackeline de Souza Marinho.pdf: 2225410 bytes, checksum: 7a6f9be92271f2c88a3bc632cfead114 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-08-17T16:10:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação - Jackeline de Souza Marinho.pdf: 2225410 bytes, checksum: 7a6f9be92271f2c88a3bc632cfead114 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-17T16:10:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação - Jackeline de Souza Marinho.pdf: 2225410 bytes, checksum: 7a6f9be92271f2c88a3bc632cfead114 (MD5) Previous issue date: 2016-02-05 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Libidibia ferrea is an important plant species from Brazil, as pharmacology studies demonstrating potential therapeutic effects, such as anti-inflammatory and hypoglycemic associated with active substances, particularly in the stem bark and fruit. However, there are a few studies of the technological knowledge from transformation of the plant in a final dosage. Therefore, the aim of this study was to develop and assess the feasibility of obtaining solid dosage forms containing high spray dried product from fruit Libidibia ferrea. The plant material was collected, processed and characterized according to the quality control parameters. The spray dried extract (PSA) was produced from the optimization of the drying process of the extraction solution, which aimed to improve the yield and the physicochemical characteristics of the powder. The improved PSA was used to produce granulates, evaluating the efficiency of the method by wet and suitable granulating agent. The granules produced were characterized from a technological point of view and used as an intermediate for handling capsules. The influence of different flow regulators in the formulation of capsules (magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and colloidal silicon dioxide) was studied by means of tests recommended by the Brazilian Pharmacopoeia (weight average, disintegration and liodisponibility). In order to evaluate the chemical stability during the production process it was determined content of total polyphenols in all process steps. The results obtained showed that the raw material is within the required quality standards and can be used for the production of pharmaceutical forms. The polyphenols content has not changed significantly during the drying process of the extraction solution, indicating that there was no degradation of constituents. The Eudragit E® proved to be a good granulation agent at a concentration of 15%, resulting in somewhat friable granules (1.68%) and high yield (80.6%) granulating the wet method. The presence of the flow regulators in the formulations did not cause significant differences in accordance with the tests performed demonstrate that the use thereof does not imply changes which impair the quality and efficacy of the product. The dissolution profile showed that the capsules did not suffer total dissolution (up 78.676%), which may be associated with several factors related to the formulation, dissolution medium, among others. Thus, the present study demonstrated that it is feasible the production of solid dosage forms, such as granules and capsules from the PSA given plant species, however further studies are still needed, particularly for the determination of chemical markers in order to analyze the stability of analytical method. / Libidibia ferrea é uma espécie vegetal de destaque no Brasil, uma vez que estudos farmacológicos demonstram potenciais efeitos terapêuticos, tais como anti-inflamatório e hipoglicemiante, atribuídos a substâncias ativas presentes, principalmente, na casca do caule e nos frutos. No entanto, os conhecimentos tecnológicos que propiciam a transformação da planta em uma forma farmacêutica final ainda são bastante incipientes. Por conseguinte, o objetivo desse estudo foi desenvolver e avaliar a viabilidade de obtenção de formas farmacêuticas sólidas contendo alto teor de produto seco por aspersão de frutos de Libidibia ferrea. O material vegetal foi obtido, processado e caracterizado de acordo com os parâmetros de controle de qualidade. O produto seco por aspersão (PSA) foi produzido a partir da otimização do processo de secagem da solução extrativa, que teve por finalidade melhorar o rendimento e as características físico-químicas do pó. O PSA otimizado foi utilizado para a produção de granulados, avaliando-se a eficiência do método por via úmida e o agente de granulação adequado. Os granulados produzidos foram caracterizados do ponto de vista tecnológico e utilizados como produto intermediário para a manipulação das cápsulas. Foi estudada a influência de diferentes reguladores de fluxo na formulação das cápsulas (estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e dióxido de silício coloidal) por meio de ensaios preconizados pela Farmacopeia Brasileira (peso médio, desintegração e liodisponibilidade). A fim de avaliar a estabilidade química durante o processo de produção, determinou-se o teor de polifenois totais em todas as etapas do processo. Os resultados obtidos permitiram verificar que a matéria-prima atende aos padrões de qualidade exigidos, podendo ser utilizada para a produção de formas farmacêuticas. O teor de polifenois não sofreu grandes alterações durante o processo de secagem da solução extrativa, indicativo de que não houve degradação de constituintes. O Eudragit E® demonstrou ser um bom agente de granulação na concentração de 15%, originando granulados pouco friáveis (1,68%) e de elevado rendimento (80,6%) pelo método de granulação por via úmida. A presença dos reguladores de fluxo nas formulações não ocasionou diferenças significativas de acordo com os ensaios realizados, demonstrando que a utilização destes não implica em alterações que comprometam a qualidade e eficácia do produto. O perfil de dissolução demonstrou que as cápsulas não sofreram dissolução total (máximo 78,676%), fato que pode estar associado a diversos fatores relacionados à formulação, meio de dissolução, entre outros. Dessa forma, o presente estudo demonstrou que é viável a produção de formas farmacêuticas sólidas, como granulados e cápsulas, a partir do PSA da dada espécie vegetal. No entanto, estudos mais aprofundados ainda são necessários, principalmente quanto ao doseamento de marcadores químicos, a fim de analisar a estabilidade por método analítico.

Phyllanthus niruri é largamente utilizada na medicina tradicional, principalmente, para o tratamento de cálculos renais. Estudos farmacológicos comprovam sua eficácia e segurançaa terapêutica, sugerindo os polifenóis, presentes na sua constituição química, como possíveis responsáveis por esta atividade biológica. Estes dados concedem a esta espécie qualidades favoráveis para o planejamento de um medicamento fitoterápico. Nesse sentido, foi inicialmente ideada uma forma farmacêutica sólida. Para tanto foi desenvolvido e validado um método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) visando ao controle de qualidade da matéria-prima vegetal, produtos derivados e finais.O sistema cromatográfico foi capaz de separar satisfatoriamente três substâncias, uma das quais foi identificada como ácido gálico. Para as demais, os dados espectroscópicos no UV sugerem ser uma flavona e um derivado do ácido gálico. O produto seco por aspersão (PSA) foi obtido em torre de secagem semi-industrial, dotada de aspersor rotatório. Entretanto, o produto apresentou elevada sensibilidade à umidade atmosférica, dificultando a elaboração de comprimidos contendo alto teor desse material. Ambas as técnicas de granulação estudadas, por via seca e por via úmida, originaram granulados com satisfatórias propriedades reológicas e bom rendimento operacional. A granulação por via úmida, devido à alta solubilidade do PSA, só foi possível com emprego de solventes orgânicos. Neste caso, a resina acrílica, Eudragit E, foi utilizada com a finalidade de agente aglutinante e proteção do PSA contra a umidade atmosférica. A avaliação do comportamento dos granulados frente às diferentes umidades ambientais demonstrou que os obtidos por via úmida, contendo Eudragit E na proporção igual ou superior a 5 %, foram menos sensíveis à umidade, principalmente quando comparados com o PSA e granulados obtidos por via seca. No entanto, sua compressão causou retardo na cedência do PSA. O comportamento compressional do PSA e dos granulados, avaliados através do modelo de Heckel, mostrou que ambos apresentaram comportamento essencialmente plástico, com exceção do granulado obtido por via seca que mostrou simultaneamente comportamento plástico e fragmentativo. O estudo de compressão com o PSA, como pó e granulado, foi realizado visando à obtenção de comprimidos com alto teor de PSA e características tecnológicas de alta resistência mecânica, rápido tempo de desintegração e baixa sensibilidade à umidade. A granulação por via seca pareceu reunir maiores vantagens em relação ao processamento tecnológico. Os comprimidos obtidos por essa via, continuararn apresentando elevada sensibilidade à umidade. Assim, a viabilidade de revestimento pelicular dos comprimidos, utilizando Eudragit E como filmógeno, foi analisada. O estudo evidenciou resultados promissores, uma vez que a película de revestimento permitiu uma sorção de umidade mais lenta, conduzindo a um melhor comportamento do produto quando armazenado em ambiente de elevada umidade relativa, sem alteragäo significativa da cedência dos marcadores químicos. / The Phyllanthus niruri is largely used in the folk medicine, mainly to treat kidney stones. Pharmacological studies confirm its therapeutic efficacy and safety, suggesting the phenolic compounds, present in its chemical constitution as probable responsible for this biological activity. These facts ascribe to this plant favorable proprieties to design a phytotherapic drug. Initially was planned a solid dosage form. To quality control purpose of the plant raw material, derivatives and final products was developed and validated an analytical method by High Performance Liquid Chromatography (HLPC). The chromatographic system was capable to separate three substances. One of them was identified as gallic acid, and the others, the UV spectroscopic data suggested a flavone and a gallic acid derivate. The spray dried extract (SDE) was elaborated using a semi-industrial spray dryer equipment with rotatory atomizer. The SDE showed high sensibility to atmospheric humidity, which makes difficult the elaboration of tablets containing high amount of this material. Both granulation techniques studied, by dry or wet ways, generated granulates with adequate rheological properties and valid operational result. The wet granulation, due to the high SDE solubility, only was possible using organic solvents. In this case, the acrylic resin Eudragit E was used as binder agent and protection against the atmospheric moisture. The evaluation of granulate behavior in the ambient with different relative humidity showed that those obtained by wet granulation, containing Eudragit E at equal or superior proportion to 5 % were less sensible to humidity, mainly when compared to SDE and dry granulates. However the compression of wet granulates caused delay in the SDE release. The compressional behavior of SDE and the wet granulates, evaluated by Heckel's plot, indicated a plastic behavior, while dry granulates showed, simultaneously, fragmentative and plastic one. The SDE compression study, as powder and granulate, was done aiming to obtain tablets with high amount of SDE and technological characteristics of high tensile strength, short disintegration time and low sensibility to humidity. The dry granulation seemed to fulfill more advantage to the technological process. However, all tablets demonstrated high sensibility to humidity. Therefore, film coated tablets, using Eudragit E as polymeric film former, evidenced promising results allowing a slower wet sorption and leading to a better product behavior when stored at relative high wet place.

Este trabalho foi realizado com a finalidade de avaliar o comportamento compressional de granulado contendo alta concentração de produto seco por aspersão de Phyllanthus niruri em máquinas de comprimir alternativa (MCA) e rotativa (MCR). A partir do material vegetal de P. niruri foram produzidas a solução extrativa e o produto seco por aspersão (PSA). A formulação dos comprimidos foi composta de granulados do PSA (GPSA) (92 %), adjuvantes granulados (GADJ) (7,92 %) e estearato de magnésio (0,08 %). O GPSA foi produzido por granulação por via seca e o GADJ, composto de celulose microcristalina (62,9 %) e amidoglicolato de sódio (37,1 %), por via úmida. A granulometria do complexo farmacêutico (CF) compreendeu a faixa de 0,250 a 0,850 mm. Foram produzidos comprimidos em máquina universal de ensaios, em punções planos com diâmetro de 13 e 5 mm, avaliando-se a influência da altura da coluna de CF e do diâmetro da matriz sobre as características dos compactos obtidos. A previsão da resistência à tensão e expansão volumétrica radial se torna impossibilitada pela suas dependências das variáveis aplicadas. Dos compactos obtidos em matriz de 13 mm, produzidos com sete forças de compressão (de 2,26 a 16,04 kN), verificou-se a linearidade entre a força de compressão e a resistência à tensão dos compactos. Além disso, em diferentes pressões de compressão, que variaram de 13,2 a 120,9 MPa, avaliou-se, através do modelo de Heckel (método out die), o mecanismo de consolidação do complexo farmacêutico, que apresentou comportamento fragmentativo em baixas pressões e deformação plástica a partir de 30,2 MPa. O valor de pressão média por deformação (Py) foi igual a 229,01 MPa, indicativo de que as condições da granulação por via seca podem ter influenciado as características de consolidação do complexo farmacêutico. O CF não apresentou defeitos de compressão, como laminação e descabeçamento, nem variação de peso em ambos os modelos de máquinas de comprimir utilizados. Imagens das faces superior e inferior dos comprimidos obtidos na MCA e MCR, tratadas com programa de análise de imagens, esclareceram de forma quantitativa as diferenças entre elas, sugerindo a ocorrência de fenômeno de percolação. As diferentes velocidades de produção em MCR evidenciaram o comportamento visco-plástico do CF, pois em menores velocidades houve aumento significativo da resistência à tensão dos comprimidos, não afetando, no entanto, o tempo de desintegração dos mesmos. Comprimidos produzidos em MCR apresentaram menor friabilidade e porosidade, que não se refletiu em resistência à tensão àquela apresentada para os obtidos em MCA. A cedência do PSA não sofreu influência do tipo de equipamento ou das condições experimentais na quais os comprimidos foram produzidos. As diferenças na construção e funcionamento dos dois tipos de máquinas de comprimir foram influentes sobre o produto final, já que comprimidos, com resistências à tensão semelhantes, advindos de máquinas de comprimir distintas, apresentaram diferenças nos parâmetros de qualidade avaliados. / This work was carried out to evaluate the compressional behavior of granules containing high load of a Phyllanthus niruri spray-dried extract in eccentric (ETM) and rotary (RTM) tablet presses. Extractive solution and spray-dried extract (SDE) were produced from the plant aerial parts. Tablets were constituted by SDE granules (SDEG) (92 %), excipients granules (EXCG) (7.92 %) and magnesium stearate (0.08 %). SDEG was obtained by dry granulation and EXCG, composed by microcrystalline cellulose (62.9 %) and sodium starch glycolate (37.1 %), by wet granulation. Particle size distribution was fixed between 0.355 to 0.850 mm. Tablets were also produced in a universal assay machine with flat-faced punches of 10 and 5 mm diameter, in order to estimate the influence of granules bed height and tooling diameter on the compact characteristics. Tensile strength and radial elastic recovery demonstrated to be very dependent of both variables hindering further correlations. For the tablets produced in 13 mm tooling by applying seven compression forces (from 2.26 to 16.06 kN), linearity between compression force and tensile strength was observed. The consolidation mechanism of the granule mixture could be elucidated using different compression pressures, in the range from 13.2 to 120.9 MPa. Heckel’s model (out die method) pointed out the occurrence of brittle behavior under low pressures and plastic deformation beginning at 30.2 MPa. Mean yield pressure (Py) was 229.01 MPa, indicating that dry granulation conditions may have influenced the consolidation characteristics of the formulation. Tablets did not evidence any mechanical failures, such as lamination or capping, or anomalous weight variation in both tablet machine types. Upper and lower tablet surfaces images from ETM and RTM, analyzed by an image-analysis-software, showed differences between the granules distribution, suggesting the occurrence of percolation phenomenon. Different RTM speeds suggested the visco-plastic behavior of the formulation, since by slower rotation speeds tablet’s tensile strength significantly increases, but the disintegration time was not affected. Tablets produced in RTM showed lower friability and porosity, which did not reflect on higher tensile strength, than those obtained by tablets of ETM. SDE release was not influenced by the type of equipment or operational conditions to which the compacts were submitted. Construction and operation differences between both tablet presses influenced the final product, since tablets with similar tensile strength, produced by distinct tablet machines, exhibited different quality parameters.

Phyllanthus niruri é largamente utilizada na medicina tradicional, principalmente, para o tratamento de cálculos renais. Estudos farmacológicos comprovam sua eficácia e segurançaa terapêutica, sugerindo os polifenóis, presentes na sua constituição química, como possíveis responsáveis por esta atividade biológica. Estes dados concedem a esta espécie qualidades favoráveis para o planejamento de um medicamento fitoterápico. Nesse sentido, foi inicialmente ideada uma forma farmacêutica sólida. Para tanto foi desenvolvido e validado um método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) visando ao controle de qualidade da matéria-prima vegetal, produtos derivados e finais.O sistema cromatográfico foi capaz de separar satisfatoriamente três substâncias, uma das quais foi identificada como ácido gálico. Para as demais, os dados espectroscópicos no UV sugerem ser uma flavona e um derivado do ácido gálico. O produto seco por aspersão (PSA) foi obtido em torre de secagem semi-industrial, dotada de aspersor rotatório. Entretanto, o produto apresentou elevada sensibilidade à umidade atmosférica, dificultando a elaboração de comprimidos contendo alto teor desse material. Ambas as técnicas de granulação estudadas, por via seca e por via úmida, originaram granulados com satisfatórias propriedades reológicas e bom rendimento operacional. A granulação por via úmida, devido à alta solubilidade do PSA, só foi possível com emprego de solventes orgânicos. Neste caso, a resina acrílica, Eudragit E, foi utilizada com a finalidade de agente aglutinante e proteção do PSA contra a umidade atmosférica. A avaliação do comportamento dos granulados frente às diferentes umidades ambientais demonstrou que os obtidos por via úmida, contendo Eudragit E na proporção igual ou superior a 5 %, foram menos sensíveis à umidade, principalmente quando comparados com o PSA e granulados obtidos por via seca. No entanto, sua compressão causou retardo na cedência do PSA. O comportamento compressional do PSA e dos granulados, avaliados através do modelo de Heckel, mostrou que ambos apresentaram comportamento essencialmente plástico, com exceção do granulado obtido por via seca que mostrou simultaneamente comportamento plástico e fragmentativo. O estudo de compressão com o PSA, como pó e granulado, foi realizado visando à obtenção de comprimidos com alto teor de PSA e características tecnológicas de alta resistência mecânica, rápido tempo de desintegração e baixa sensibilidade à umidade. A granulação por via seca pareceu reunir maiores vantagens em relação ao processamento tecnológico. Os comprimidos obtidos por essa via, continuararn apresentando elevada sensibilidade à umidade. Assim, a viabilidade de revestimento pelicular dos comprimidos, utilizando Eudragit E como filmógeno, foi analisada. O estudo evidenciou resultados promissores, uma vez que a película de revestimento permitiu uma sorção de umidade mais lenta, conduzindo a um melhor comportamento do produto quando armazenado em ambiente de elevada umidade relativa, sem alteragäo significativa da cedência dos marcadores químicos. / The Phyllanthus niruri is largely used in the folk medicine, mainly to treat kidney stones. Pharmacological studies confirm its therapeutic efficacy and safety, suggesting the phenolic compounds, present in its chemical constitution as probable responsible for this biological activity. These facts ascribe to this plant favorable proprieties to design a phytotherapic drug. Initially was planned a solid dosage form. To quality control purpose of the plant raw material, derivatives and final products was developed and validated an analytical method by High Performance Liquid Chromatography (HLPC). The chromatographic system was capable to separate three substances. One of them was identified as gallic acid, and the others, the UV spectroscopic data suggested a flavone and a gallic acid derivate. The spray dried extract (SDE) was elaborated using a semi-industrial spray dryer equipment with rotatory atomizer. The SDE showed high sensibility to atmospheric humidity, which makes difficult the elaboration of tablets containing high amount of this material. Both granulation techniques studied, by dry or wet ways, generated granulates with adequate rheological properties and valid operational result. The wet granulation, due to the high SDE solubility, only was possible using organic solvents. In this case, the acrylic resin Eudragit E was used as binder agent and protection against the atmospheric moisture. The evaluation of granulate behavior in the ambient with different relative humidity showed that those obtained by wet granulation, containing Eudragit E at equal or superior proportion to 5 % were less sensible to humidity, mainly when compared to SDE and dry granulates. However the compression of wet granulates caused delay in the SDE release. The compressional behavior of SDE and the wet granulates, evaluated by Heckel's plot, indicated a plastic behavior, while dry granulates showed, simultaneously, fragmentative and plastic one. The SDE compression study, as powder and granulate, was done aiming to obtain tablets with high amount of SDE and technological characteristics of high tensile strength, short disintegration time and low sensibility to humidity. The dry granulation seemed to fulfill more advantage to the technological process. However, all tablets demonstrated high sensibility to humidity. Therefore, film coated tablets, using Eudragit E as polymeric film former, evidenced promising results allowing a slower wet sorption and leading to a better product behavior when stored at relative high wet place.

Este trabalho foi realizado com a finalidade de avaliar o comportamento compressional de granulado contendo alta concentração de produto seco por aspersão de Phyllanthus niruri em máquinas de comprimir alternativa (MCA) e rotativa (MCR). A partir do material vegetal de P. niruri foram produzidas a solução extrativa e o produto seco por aspersão (PSA). A formulação dos comprimidos foi composta de granulados do PSA (GPSA) (92 %), adjuvantes granulados (GADJ) (7,92 %) e estearato de magnésio (0,08 %). O GPSA foi produzido por granulação por via seca e o GADJ, composto de celulose microcristalina (62,9 %) e amidoglicolato de sódio (37,1 %), por via úmida. A granulometria do complexo farmacêutico (CF) compreendeu a faixa de 0,250 a 0,850 mm. Foram produzidos comprimidos em máquina universal de ensaios, em punções planos com diâmetro de 13 e 5 mm, avaliando-se a influência da altura da coluna de CF e do diâmetro da matriz sobre as características dos compactos obtidos. A previsão da resistência à tensão e expansão volumétrica radial se torna impossibilitada pela suas dependências das variáveis aplicadas. Dos compactos obtidos em matriz de 13 mm, produzidos com sete forças de compressão (de 2,26 a 16,04 kN), verificou-se a linearidade entre a força de compressão e a resistência à tensão dos compactos. Além disso, em diferentes pressões de compressão, que variaram de 13,2 a 120,9 MPa, avaliou-se, através do modelo de Heckel (método out die), o mecanismo de consolidação do complexo farmacêutico, que apresentou comportamento fragmentativo em baixas pressões e deformação plástica a partir de 30,2 MPa. O valor de pressão média por deformação (Py) foi igual a 229,01 MPa, indicativo de que as condições da granulação por via seca podem ter influenciado as características de consolidação do complexo farmacêutico. O CF não apresentou defeitos de compressão, como laminação e descabeçamento, nem variação de peso em ambos os modelos de máquinas de comprimir utilizados. Imagens das faces superior e inferior dos comprimidos obtidos na MCA e MCR, tratadas com programa de análise de imagens, esclareceram de forma quantitativa as diferenças entre elas, sugerindo a ocorrência de fenômeno de percolação. As diferentes velocidades de produção em MCR evidenciaram o comportamento visco-plástico do CF, pois em menores velocidades houve aumento significativo da resistência à tensão dos comprimidos, não afetando, no entanto, o tempo de desintegração dos mesmos. Comprimidos produzidos em MCR apresentaram menor friabilidade e porosidade, que não se refletiu em resistência à tensão àquela apresentada para os obtidos em MCA. A cedência do PSA não sofreu influência do tipo de equipamento ou das condições experimentais na quais os comprimidos foram produzidos. As diferenças na construção e funcionamento dos dois tipos de máquinas de comprimir foram influentes sobre o produto final, já que comprimidos, com resistências à tensão semelhantes, advindos de máquinas de comprimir distintas, apresentaram diferenças nos parâmetros de qualidade avaliados. / This work was carried out to evaluate the compressional behavior of granules containing high load of a Phyllanthus niruri spray-dried extract in eccentric (ETM) and rotary (RTM) tablet presses. Extractive solution and spray-dried extract (SDE) were produced from the plant aerial parts. Tablets were constituted by SDE granules (SDEG) (92 %), excipients granules (EXCG) (7.92 %) and magnesium stearate (0.08 %). SDEG was obtained by dry granulation and EXCG, composed by microcrystalline cellulose (62.9 %) and sodium starch glycolate (37.1 %), by wet granulation. Particle size distribution was fixed between 0.355 to 0.850 mm. Tablets were also produced in a universal assay machine with flat-faced punches of 10 and 5 mm diameter, in order to estimate the influence of granules bed height and tooling diameter on the compact characteristics. Tensile strength and radial elastic recovery demonstrated to be very dependent of both variables hindering further correlations. For the tablets produced in 13 mm tooling by applying seven compression forces (from 2.26 to 16.06 kN), linearity between compression force and tensile strength was observed. The consolidation mechanism of the granule mixture could be elucidated using different compression pressures, in the range from 13.2 to 120.9 MPa. Heckel’s model (out die method) pointed out the occurrence of brittle behavior under low pressures and plastic deformation beginning at 30.2 MPa. Mean yield pressure (Py) was 229.01 MPa, indicating that dry granulation conditions may have influenced the consolidation characteristics of the formulation. Tablets did not evidence any mechanical failures, such as lamination or capping, or anomalous weight variation in both tablet machine types. Upper and lower tablet surfaces images from ETM and RTM, analyzed by an image-analysis-software, showed differences between the granules distribution, suggesting the occurrence of percolation phenomenon. Different RTM speeds suggested the visco-plastic behavior of the formulation, since by slower rotation speeds tablet’s tensile strength significantly increases, but the disintegration time was not affected. Tablets produced in RTM showed lower friability and porosity, which did not reflect on higher tensile strength, than those obtained by tablets of ETM. SDE release was not influenced by the type of equipment or operational conditions to which the compacts were submitted. Construction and operation differences between both tablet presses influenced the final product, since tablets with similar tensile strength, produced by distinct tablet machines, exhibited different quality parameters.

O presente trabalho refere-se ao desenvolvimento de grânulos a partir de produto seco de A. satureioides obtido por spray drying, em escala semi-industrial, visando a superar as principais limitações tecnológicas apresentadas tais como a higroscopia excessiva do produto, baixa densidade, pequeno tamanho de partícula e instabilidade dos constituintes flavonoídicos frente à luz. Dois métodos foram empregados para a granulação: granulação em leito fluidizado e granulação via seca por desagregação. Estes métodos apresentaram, respectivamente, 15 e 60 % de rendimento do processo, levando a escolha da granulação seca para a produção dos grânulos do produto seco. A granulação seca resultou em grânulos assimétricos, de faixa granulométrica situada entre 0,3 mm e 1,9 mm e de superfície irregular e rugosa. O revestimento destes grânulos foi realizado em leito fluidizado, utilizando três tipos de polímeros, Eudragit® L 30D, Opadry® II e Opadry® AMB.O rendimento médio com o Opadry® II foi de 72 %. O revestimento com Opadry® AMB foi realizado utilizando-se um baixo e alto fluxo do líquido de revestimento, obtendo-se rendimentos de 75 e 85 %, respectivamente. A higroscopia dos grânulos foi avaliada em ambientes com umidade relativa controlada de 65 ou 99 %, comparando-se o comportamento dos grânulos revestidos com o dos grânulos sem a presença de revestimento. Ambos os filmes com Opadry® não protegeram os grânulos frente à umidade. As fotomicrografias por MEV, destes grânulos, revelaram que, ambos os tipos de revestimento, apresentaram superfícies rugosas e com presença de poros explicando, parcialmente, a falta de proteção contra a umidade. O estudo da fotoproteção indica, em um primeiro momento, que o filme de revestimento promove a proteção dos flavonóides frente a ação da luz. A avaliação preliminar da liberação dos flavonóides, a partir dos grânulos, foi realizada em células de fluxo Desaga® com os grânulos sem revestimento e revestidos com Opadry® AMB. A água não demonstrou ser o meio mais favorável para este ensaio. Em meio com pH 1,2 contendo 1 % de laurilsulfato de sódio, os flavonóides quercetina, luteolina e 3-Ometilquercetina foram liberados, respectivamente, após 90 minutos, em 70, 83 e 70 % a partir dos grânulos não revestidos, e 52, 54 e 45 % a partir dos grânulos revestidos com Opadry® AMB, denotando a influência do filme de revestimento sobre o perfil de liberação dos flavonóides. Em seu conjunto, os resultados obtidos nesta primeira abordagem deste tema abrem diversas perspectivas para oaprofundamento do estudo e desenvolvimento de granulados de A. satureioides, a partir de produto seco por spray drying. / The present work was designed to develop granules from Achyrocline satureioides spray dried powders in order to overcome the main technological limitations presented by this herbal raw material: high hygroscopy, low density, small particle diameter and flavonoid sensibility against light. Two methods were employed for granulation, fluidized bed and dry granulation. These methods presented, respectively, 15 and 60 % of process yield, leading to the selection of dry granulation for preparing the granules. By this method, the granules showed 0,3 to 1,9 mm particle mean diameter, rough surface and irregular morphology. For coating the granules, three types of polymers were employed, Eudragit® L30D, Opadry® II and Opadry® AMB, in fluidized bed. The first one resulted in atomizer obstruction becoming non viable its employment. The mean yield coating obtained with Opadry® II was 72 %. The Opadry® AMB was sprayed in low and high rates yielding, respectively, 75 % and 85 %. The hygroscopicity of the granules was evaluated in controlled conditions of 65 % or 99 % RH, comparing the behavior of the coated granules which that presented by non-coated particles. Both Opadry® coatings did not protect the granules against the humidity. The SEM photomicrographis of these granules revealed that both types of coating presented rough and porous surface explaining partially, at least, the lack of protection against the humidity. The preliminary photostability assay indicated, in a first view, that the coating promotes the flavonoid protection. The flavonoid release from the granules was performed in Desaga® flow cell from the non-coated granules and from Opadry® AMB coated granules. Water demonstrated not to be an appropriate media for both tested granules. In pH 1.2 media containing 1 % of sodium lauryl sulfate, the flavonoids quercetin, luteolin and 3-O-methylquercetin were, respectively, released, after 90 minutes, in 70 %, 83 % and 70 % from non coated granules and in 52 %, 54 % and 45 % from Opadry® AMB coated granules, denoting the influence of the coating on the flavonoid release profile. Taken together, the results of this first approach openmay perspectives for more detailed studies on Achyrocline satureioides granules from the corresponding spray dried powders.

Avaliação tecnológica e atividade antioxidante de produtos secos por spray-drying de Ilex paraguariensis A. St. Hil. – Aquifoliaceae (erva-mate) Ilex paraguariensis A. St. Hil. é uma espécie popularmente conhecida como erva-mate. O presente trabalho refere-se ao desenvolvimento e caracterização tecnológica de produtos secos por spray-drying, a partir de solução extrativa aquosa de I. paraguariensis, bem como de frações polifenólicas. Adicionalmente foi desenvolvido e validado um método de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para a quantificação de polifenóis presentes tanto na matéria-prima vegetal como nos produtos secos. O método mostrou-se adequado para a quantificação de polifenóis em todas as preparações de I. paraguariensis. Quatro produtos secos por spray-drying foram preparados a partir do decocto. Entre os quatro produtos, o produto contendo 30 % de Aerosil® (PSI-A) apresentou as melhores características tecnológicas e de estabilidade frente à fotodegradação. Na avaliação da atividade antioxidante, no modelo experimental in vitro, tanto os produtos secos como as frações polifenólicas demonstraram atividade antioxidante, de maneira dose-dependente, caracterizada pela redução da quimiluminescência no ensaio de TRAP, baixos níveis de TBARS e aumento da atividade scavenger de radicais hidroxila. Fatias de fígado de ratos foram utilizadas como modelo ex vivo. Entre os produtos por spray-drying testados PSI-A e PSI-D e a fração FAB foram eficazes na redução da produção de TBARS quando comparados ao controle pré-incubado com ter-butilhidroperóxido (t- BHT), corroborando os ensaios in vitro. Para o ensaio in vivo empregou-se o modelo de dano hepático induzido por tetracloreto de carbono (CCl4), sendo o produto seco PSI-A selecionado para avaliação com base nos resultados obtidos na caracterização tecnológica. A administração de PSI-A, por via oral, durante 30 dias, na dose de 386 mg/kg, resultou em dano hepático menor, evidenciado por níveis menores de lipoperoxidação e maior atividade das enzimas superóxido desmutase e catalase, quando comparados ao controle. O conjunto de resultados sugere que o desenvolvimento tecnológico dos produtos secos, bem como de frações purificadas apresentou atividade antioxidante significante medida em ensaios in vitro e ex-vivo. Adicionalmente, os resultados também evidenciam efeito hepatoprotetor frente ao estresse oxidativo e dano hepático provocado pelo tetracloreto de carbono, medidos em ensaios in vivo. Estudos adicionais visando a investigar o papel destes produtos em patologias em que o estresse oxidativo parece estar envolvido são necessários. / Ilex paraguariensis A. St. Hil. is a plant specie traditionally known as maté. The present work was designed in view to develop, in semi-industrial scale, spray-dried extracts of Ilex paraguariensis from aqueous extracts as well as polyphenol fractions. Four spray-dried extracts were prepared from the aqueous extract using different excipients. In order to quantify the polyphenols present in raw plant material, spray-dried extracts and polyphenol fractions, a liquid chromatography (LC) method was validated. The spray-dried extract containing 30% of Aerosil® (SPD-A) presented the best technological characteristics and photostability. In vitro antioxidant activity evaluation of both spray-dried extracts and polyphenolic fractions showed a dose-dependent antioxidant activity. Quimiluminescence reduction in TRAP assay, low TBARS content and hydroxyl free radicals scavenger activity were observed. Rats liver slices were used for antioxidant test in ex vivo model.SPD-A and SPD-D (containing 15% of Aerosil® and 15% of Avicel®) spray-dried extracts and polyphenol fraction FAB were able to reduce TBARS production when compared to the control group preincubated with ter-butylhydroperoxide (t- BHT). Based on the technological characteristics and photostability, PSI-A spray-dried extract was selected for in vivo antioxidant activity evaluation using carbon tetrachloride (CCl4) induced hepatic damage as a model. Oral administration of 386 mg/kg of SPD-A during 30 days resulted in decreased liver damage as a consequence of lower lipoperoxidation levels and higher activity of superoxide dismutase and catalase enzymes when compared to a control group. In synthesis, the results suggest that both spray-dried extracts and purified fractions presented significant in vitro and ex vivo antioxidant activity. Additionally, in vivo antioxidant activity evaluation demonstrated a hepatic protection effect against oxidative stress and carbon tetrachlorideinduced damage. Further experiments aiming to investigate both spray-dried extracts and polyphenol fractions function in diseases involving oxidative stress represent a very interesting perspective.

Phyllanthus niruri é largamente utilizada na medicina tradicional, principalmente, para o tratamento de cálculos renais. Estudos farmacológicos comprovam sua eficácia e segurançaa terapêutica, sugerindo os polifenóis, presentes na sua constituição química, como possíveis responsáveis por esta atividade biológica. Estes dados concedem a esta espécie qualidades favoráveis para o planejamento de um medicamento fitoterápico. Nesse sentido, foi inicialmente ideada uma forma farmacêutica sólida. Para tanto foi desenvolvido e validado um método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) visando ao controle de qualidade da matéria-prima vegetal, produtos derivados e finais.O sistema cromatográfico foi capaz de separar satisfatoriamente três substâncias, uma das quais foi identificada como ácido gálico. Para as demais, os dados espectroscópicos no UV sugerem ser uma flavona e um derivado do ácido gálico. O produto seco por aspersão (PSA) foi obtido em torre de secagem semi-industrial, dotada de aspersor rotatório. Entretanto, o produto apresentou elevada sensibilidade à umidade atmosférica, dificultando a elaboração de comprimidos contendo alto teor desse material. Ambas as técnicas de granulação estudadas, por via seca e por via úmida, originaram granulados com satisfatórias propriedades reológicas e bom rendimento operacional. A granulação por via úmida, devido à alta solubilidade do PSA, só foi possível com emprego de solventes orgânicos. Neste caso, a resina acrílica, Eudragit E, foi utilizada com a finalidade de agente aglutinante e proteção do PSA contra a umidade atmosférica. A avaliação do comportamento dos granulados frente às diferentes umidades ambientais demonstrou que os obtidos por via úmida, contendo Eudragit E na proporção igual ou superior a 5 %, foram menos sensíveis à umidade, principalmente quando comparados com o PSA e granulados obtidos por via seca. No entanto, sua compressão causou retardo na cedência do PSA. O comportamento compressional do PSA e dos granulados, avaliados através do modelo de Heckel, mostrou que ambos apresentaram comportamento essencialmente plástico, com exceção do granulado obtido por via seca que mostrou simultaneamente comportamento plástico e fragmentativo. O estudo de compressão com o PSA, como pó e granulado, foi realizado visando à obtenção de comprimidos com alto teor de PSA e características tecnológicas de alta resistência mecânica, rápido tempo de desintegração e baixa sensibilidade à umidade. A granulação por via seca pareceu reunir maiores vantagens em relação ao processamento tecnológico. Os comprimidos obtidos por essa via, continuararn apresentando elevada sensibilidade à umidade. Assim, a viabilidade de revestimento pelicular dos comprimidos, utilizando Eudragit E como filmógeno, foi analisada. O estudo evidenciou resultados promissores, uma vez que a película de revestimento permitiu uma sorção de umidade mais lenta, conduzindo a um melhor comportamento do produto quando armazenado em ambiente de elevada umidade relativa, sem alteragäo significativa da cedência dos marcadores químicos. / The Phyllanthus niruri is largely used in the folk medicine, mainly to treat kidney stones. Pharmacological studies confirm its therapeutic efficacy and safety, suggesting the phenolic compounds, present in its chemical constitution as probable responsible for this biological activity. These facts ascribe to this plant favorable proprieties to design a phytotherapic drug. Initially was planned a solid dosage form. To quality control purpose of the plant raw material, derivatives and final products was developed and validated an analytical method by High Performance Liquid Chromatography (HLPC). The chromatographic system was capable to separate three substances. One of them was identified as gallic acid, and the others, the UV spectroscopic data suggested a flavone and a gallic acid derivate. The spray dried extract (SDE) was elaborated using a semi-industrial spray dryer equipment with rotatory atomizer. The SDE showed high sensibility to atmospheric humidity, which makes difficult the elaboration of tablets containing high amount of this material. Both granulation techniques studied, by dry or wet ways, generated granulates with adequate rheological properties and valid operational result. The wet granulation, due to the high SDE solubility, only was possible using organic solvents. In this case, the acrylic resin Eudragit E was used as binder agent and protection against the atmospheric moisture. The evaluation of granulate behavior in the ambient with different relative humidity showed that those obtained by wet granulation, containing Eudragit E at equal or superior proportion to 5 % were less sensible to humidity, mainly when compared to SDE and dry granulates. However the compression of wet granulates caused delay in the SDE release. The compressional behavior of SDE and the wet granulates, evaluated by Heckel's plot, indicated a plastic behavior, while dry granulates showed, simultaneously, fragmentative and plastic one. The SDE compression study, as powder and granulate, was done aiming to obtain tablets with high amount of SDE and technological characteristics of high tensile strength, short disintegration time and low sensibility to humidity. The dry granulation seemed to fulfill more advantage to the technological process. However, all tablets demonstrated high sensibility to humidity. Therefore, film coated tablets, using Eudragit E as polymeric film former, evidenced promising results allowing a slower wet sorption and leading to a better product behavior when stored at relative high wet place.